Summary
Questo articolo descrive una metodologia dettagliata dell'utilizzo di una gomma di silicone radiopaco base di piombo per irrorare il vasculature murino per la quantificazione di diametro aortico in un modello murino di aneurisma e dissezione.
Abstract
Dissezione e aneurisma aortico è associate a significativa morbidità e mortalità nella popolazione e può essere altamente letale. Mentre esistono modelli animali di malattia aortica, in vivo imaging del sistema vascolare è stato limitato. Negli ultimi anni, micro-automatizzato la tomografia (micro-CT) è emerso come una modalità preferita per l'imaging di piccoli e grandi vasi sia in vivo ed ex vivo. In concomitanza con un metodo di fusione vascolare, abbiamo con successo usato micro-CT per caratterizzare la frequenza e la distribuzione di patologia aortica in topi C57/Bl6 β-aminopropionitrile-trattati. Limiti tecnici di questo metodo includono variazioni nella qualità della perfusione introdotta dalla scarsa preparazione degli animali, l'applicazione di metodologie adeguate per la quantificazione di dimensione del vaso e la non-sopravvivenza di questa procedura. Questo articolo descrive in dettaglio una metodologia per la perfusione intravascolare di una gomma di silicone radiopaco a base di piombo per la caratterizzazione quantitativa del aortopathy in un modello murino di aneurisma e dissezione. Oltre alla visualizzazione di patologia aortica, questo metodo può essere utilizzato per l'esame di altri letti vascolari in vivo o letti vascolari rimossi post mortem.
Introduction
L'incidenza della dissezione aortica è di 3 casi per 100.000 all'anno1. Dissezione aortica e malattie aneurismatiche rappresentano oltre 10.000 morti negli Stati Uniti ogni anno, pari a 1-2% di tutte le morti in paesi occidentali2. Dissezione aortica viene avviata da una lacrima nello strato intimal della nave con la propagazione del sangue attraverso gli strati della parete aortica sotto pressioni fisiologiche. Pressioni elevate paziente polso sono associate con un'incidenza aumentata della dissezione e complicazioni. Sollecitazione di taglio della parete aumentato è associato con l'espansione di parete aortica che conduce ad un aneurisma formazione3,4. Conseguenze della dissezione aortica includono l'occlusione del flusso di sangue agli organi distanti, compreso il cervello, reni, intestino e membra, la formazione di aneurismi cronici, rottura o morte5,6,7.
Allo stato attuale, i processi biochimici e cellulari coinvolti nell'iniziazione e progressione dei aneurysms aortici e dissezioni sono ancora poco conosciuti. Modelli animali riproducibile di aneurisma e dissezione sono chiave per comprendere la loro patofisiologia. Β-aminopropionitrile (BAPN) è un inibitore della lisil ossidasi, che impedisce la reticolazione di collagene ed elastina ed è stato indicato per alterare significativamente la struttura della tabella extracellulare della parete di vaso e l' integrità biomeccanica6, 8. Roditori trattati con BAPN sono stati utilizzati come un comune modello animale di aneurisma e dissezione9,10.
Modalità di imaging vascolare sono strumentali nell'identificare la patologia vascolare, confermando la pervietà del vaso e perfusione d'organo di valutazione. Recentemente, micro-tomografia (micro-CT) è stata utilizzata per studiare il sistema vascolare dei topi e, allo stesso modo, animali di taglia. A differenza dell'osso, la formazione immagine assiale dei vasi sanguigni tramite tomografia computata è limitata, come sangue intraluminal è intrinsecamente relativamente radiotrasparente. Quando combinato con agenti di contrasto intravascolare, micro-CT consente tuttavia dettagliate ricostruzioni tridimensionali di animali vasculatures per lo studio della patologia vascolare macro-anatomica11.
L'agente di contrasto selezionato (vedere la Tabella materiali) è una gomma di silicone radiopaco che contiene solfato di piombo e di cromato di piombo. Al momento di aspersione in presenza di un catalizzatore, indurisce rapidamente per formare un cast del vasculature con minime modifiche nell'architettura macro-anatomiche dei vasi, rendendo il sistema vascolare altamente radiopaco in contrasto con i tessuti di fondo quando esame radiografico. Questo agente di contrasto è vantaggioso perché è facile da maneggiare ed evita la degradazione del tessuto e perdita del vaso a causa di rottura spesso associato alla corrosione cast vascolare. Come cura con minima contrazione12, vasi deselezionate di sangue rimangono brevetti e consentono una valutazione accurata del vasculature macro degli animali in esperimenti non-sopravvivenza. Lavoro precedente è utilizzato con successo in silicone radiopaco gomma-contrasto in una varietà di studi sugli animali. In particolare, è stato dimostrato applicabilità nel visualizzare le coronarie, glomerulare, placentare e cerebrale circolazioni11,12,13,14,15 . In questa carta, abbiamo dettaglio la metodologia della puntura ventricolare sinistra aperta per perfusione intravascolare della gomma di silicone radiopaco a base di piombo per caratterizzare quantitativamente patologia aortica BAPN-indotta in un modello murino di micro-CT.
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Protocol
I protocolli per la gestione degli animali erano approvati dal comitato di uso dell'Università del Maryland, Baltimora (numero di protocollo animale 0116024) e istituzionali Animal Care e condotto secondo gli standard internazionali di AAALAC.
1. preparazione dei reagenti
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Eparina
- Diluire 250 µ l di 1000 U/mL eparina solfato in 50 mL di fosfato tampone salino per rendere una concentrazione finale di 5 U/mL.
- Caldo al eparinizzata (5 U/mL) tampone fosfato salino, che sostituirà il sangue nel sistema vascolare in un bagnetto ad acqua settato a 37 ° C.
- Preparare la pompa di pressione controllata collegando i tubi necessari e 2 vuoti siringhe da 10 mL, 1 per il buffer di salina eparinizzata e 1 per l'agente di contrasto.
- Riempire il tubo con la soluzione salina tamponata al fosfato eparinizzata caldo e rimuovere le bolle d'aria dal tubo della pompa pressione.
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Agente di contrasto
Nota: Consultare la Tabella dei materiali per i componenti di kit agente di contrasto.- Mescolare un composto pigmentato con un diluente per ottenere una tintura 1:6 al rapporto di diluente.
- Immediatamente prima dell'uso (passo 2.3.12), aggiungere 200 µ l di un agente indurente ad ogni aliquota di 5 mL del composto pigmentato diluito e mescolare bene (4% in volume).
Nota: Il produttore segnalato che l'orario di lavoro è di 40 min. Come l'agente di contrasto di gomma di silicone inizia a polimerizzare 20 min dopo l'aggiunta dell'agente indurente, è importante preparare la soluzione immediatamente prima della sua infusione.
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Acqua potabile BAPN
- Sciogliere β-aminopropionitrile (BAPN) in acqua potabile per creare una concentrazione finale di 3 g/L (adattato da protocolli precedentemente descritti nella letteratura)9,16,17.
- Amministrare l'acqua potabile contenenti BAPN ad un gruppo di topi, una volta che sono 4 settimane di età fino al momento di aspersione per micro-CT.
2. intervento chirurgico
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Preparazione degli animali
- Svezzare i topi a 3 settimane dell'età, mantenerli in un ciclo di 12 h luce/12 h scuro e dar loro da mangiare cibo del roditore standard. Per il gruppo trattato con BAPN, amministrare l'acqua potabile BAPN preparata per 16-26 settimane ad libitum. Fornire che agli animali di controllo con standard bere acqua ad libitum.
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Tecnica anestetica
Nota: 24 h prima dell'analisi di CT, la procedura riportata di seguito viene eseguita. Le procedure chirurgiche sono emanate per preparare il campione per una post mortem perfusione intracardiaca.- Indurre un'anestesia tramite un serbatoio di induzione con 100% O2 e 3% isoflurane consegnato tramite un vaporizzatore di precisione. Dopo l'induzione di anestesia, interrompere l'isoflurano e lavare la camera con O2. Mantenere l'anestesia con 2-2.5% isoflurane e 1 L/min di O2 tramite un cono di naso.
- Fissare la camera di induzione e la maschera facciale per spazzino del carbone di legna per adsorbimento di gas di scarico per proteggere il personale. Garantire un adeguato piano anestetico dimostrando che non c'è nessuna risposta agli stimoli nocivi (pizzico di punta).
- Preparare un campo operatorio composto da un vassoio chirurgico e degli strumenti chirurgici necessari.
- Trasferire l'animale nel campo chirurgico e la posizione in decubito dorsale.
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Tecnica attiva
- Utilizzando le forbici, fare un'incisione del midline attraverso la pelle e dei tessuti molli da midway tra la sinfisi pubica fino alla tacca sternal, che si estende attraverso la pelle e i tessuti molli sovrastanti lo sterno.
- Utilizzando le forbici, creare un buco nel diaframma al processo xifoideo di entrare nella cavità toracica.
- Usare le forbici per sezionare il diaframma della parete ventrale toracica, bilateralmente.
- Tagliare le cartilagini costiere per separare le costole dallo sterno al bordo di destra dello sterno.
- Applicare una pinza emostatica bene fino alla punta dello sterno (vicino il processo xifoideo) e spostare la pinza emostatica cranialmente in modo che è posizionato sopra la testa del mouse. Questo si ritrae il timo e sterno dal cuore, esponendo il cuore e dei vasi grandi per ulteriori manipolazioni.
- Acutamente sezionare gli eventuali allegati tra il cuore e la parete toracica.
- Connettere l'ago catetere di calibro 27 IV una siringa pre-caricata con 10 mL di soluzione fisiologica tamponata con fosfato eparinizzata (5 U/mL) e riempire tutte le tubazioni con il buffer per rimuovere le bolle d'aria dai tubi della pompa pressione.
- Prestare attenzione durante la preparazione del fluido come bolle nella linea fluida può ostacolare il riempimento dei vasi più piccoli. Limitare il numero di navi che sono stati danneggiati durante la preparazione degli animali, come questo farà sì che l'agente di contrasto a fuoriuscire i vasi mozzati, cambiando il volume richiesto per un riempimento e introdurre artefatti per l'imaging finale.
- Il ventricolo sinistro la puntura con un ago calibro 27 che è stabilizzato con un morsetto ad angolo retto. Immediatamente incise il ventricolo destro o la vena cava inferiore per drenare la soluzione di eparina e sangue.
Nota: L'eparina è usata come anticoagulante per impedire che il sangue coaguli nei vasi dopo la morte dell'animale. - Irrorare l'animale ad un tasso costante di 2 mL/minuto utilizzando una pompa a siringa singola. Si noti l'imbiancamento visibile degli organi. Continuare la perfusione finché il perfusato drenante dalla circolazione venosa è libero di sangue (circa 5-6 mL). Fermare la pompa.
- Scollegare il tubo del catetere IV dalla siringa 10 mL, facendo attenzione a non per disturbare la posizione dell'ago nel ventricolo sinistro.
- Immediatamente dopo il completo dissanguamento, separare la soluzione di agente di contrasto in aliquote di 5 mL e aggiungere l'agente indurente in questo momento (Vedi punto 1.2). Mescolare bene. Aspirare 5 mL del mix di agente di contrasto in una siringa da 10 mL e irrorare l'animale con esso.
- Per un riempimento dei vasi (arterie e vene), continuare l'infusione oltre il punto quando si vede uscire la soluzione venosa. Cercare segni di un'aspersione di successo tra cui la visualizzazione di un agente di casting nelle arterie coronarie, arterie polmonari, intestino e sistema vascolare del fegato.
- L'agente di contrasto curerà dopo circa 20 min a temperatura ambiente. Al momento di polimerizzazione, raccogliere i singoli organi, secondo le necessità e correggerli in formalina neutra tamponata 10%. Difficoltà carcasse intere se i campioni non sono utilizzati per il giorno seguente l'esame di micro-CT. Se le carcasse saranno utilizzate il giorno successivo, posizionarli su un vassoio di metallo e metterli in frigorifero a 4 ° C per curare tutta la notte.
3. esame di micro-CT e parametri
Nota: I parametri di acquisizione immagine specifica dipenderà la macchina in uso.
- Acquisire immagini di tomografia computata raggi x di ogni mouse il giorno successivo la perfusione utilizzando un micro-CT scanner utilizzando una tensione di tubo di raggi x del kVp 55, una corrente di 150 μA, un fattore di ingrandimento di sistema di 2.19 e un fattore di binning pixel fotocamera CCD di 2. Questo produce una dimensione di pixel effettivi di 29 µm.
- Gettare la carcassa del mouse supina sul tavolo di micro-CT scanner e ottenere uno scout esplorazione dei raggi x.
- Concentrare il rilevatore di campo di 57,4 mm (assiale) x 37,1 mm (transaxial) sul torso all'immagine l'intera lunghezza dell'aorta.
- Acquisire 180 proiezioni di immagine con un incremento della rotazione di 2 gradi e un tempo per proiezione di 2800 ms.
- Ricostruire le immagini utilizzando un algoritmo Feldkamp modificato; la dimensione del voxel ricostruito è 29 x 29 x 29 µm3 (spessore della fetta = 29 µm) utilizzando la visualizzazione 3D multimodali plug-in per il software utilizzato qui.
4. post-elaborazione e il Rendering
- Convertire i dati di CT in un formato DICOM utilizzando il software appropriato.
- Analizzare le immagini per identificare se un aneurisma era presente. Misurare il diametro dell'asse minore nel punto più largo dell'arco aortico, aorta toracica, discendente e dell'aorta addominale come precedentemente descritto18 (Figura 1).
Nota: Nel nostro studio, le immagini sono state analizzate da due osservatori indipendenti (uno cieco) che utilizza un visualizzatore DICOM per identificare se un aneurisma era presente. Il diametro dell'asse minore è stato misurato nel punto più largo dell'arco aortico, discendente dell'aorta toracica e aorta addominale come descritto in precedenza19 (Figura 1). Significa non-aneurismatica segmenti arteriosi dei topi non trattati BAPN stabilito diametri normale del vaso che serve come i valori di controllo di pari età. - I aneurysms sono definiti come una dilatazione localizzata o diffusa dei segmenti aortici per diametri superiori al 50% del diametro del riferimento. Individuare questi sulla base delle misurazioni di cui sopra.
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Representative Results
Al fine di valutare questo protocollo, 20 topo maschio adulto, del fondo misto come descritto in precedenza19 e del 20-30 settimane di età, con o senza trattamento BAPN, sono stati irrorati con una gomma di silicone radiopaco a base di piombo (Vedi il tabella materiali ) utilizzando il protocollo di cui sopraelencato. Hanno subito l'esame di micro-CT il giorno seguente (Figura 1 e Figura 2). Non c'erano differenze significative nell'età compresa tra i topi tra uno qualsiasi dei gruppi rispetto.
Diametri di asse minore quindi sono stati quantificati in questi topi. Il diametro medio dell'aorta ascendente nei topi trattati con BAPN era significativamente superiore a quella dei controlli non trattati di pari età (1.43 ± 0,56 mm vs 0,93 ± 0,11 mm; p = 0,023, spaiati studenti t-test). L'inibizione della lisil-ossidasi con BAPN non ha avuto un effetto significativo sulla media decrescente diametri aortici toracici o addominali, rispetto ai controlli di pari età (p > 0,082, spaiati studenti t-prova, Figura 3).
Un aneurisma è stato definito come essendo 1,5 x il diametro medio del gruppo non trattato. C'era un aumento significativo del numero dei topi con i aneurysms in BAPN-trattati rispetto ai comandi non trattati BAPN (50% dei topi trattati con BAPN vs 0% dei topi non trattati; P = 0,042) di test esatto di Fisher. I aneurysms nei topi trattati con BAPN sono stati identificati esclusivamente nell'aorta, con la maggior parte identificata nell'aorta toracica (8 su 10 aneurysms identificati). 4 topi ha sviluppato più di 1 aneurysm con il BAPN-trattamento (tabella 1).
Figura 1: immagini rappresentative di micro-CT a sezione trasversale. A. si tratta di una formazione immagine a sezione trasversale dei topi non trattati BAPN. B. si tratta di una formazione immagine a sezione trasversale dei topi trattati BAPN. Le misure di diametro asse minore sono fatti a livello dell'arco aortico.
Figura 2: ricostruzione tridimensionale del mouse aneurisma e dissezione identificato da micro-CT. A. si tratta di una ricostruzione 3D rappresentativa di un mouse BAPN-trattati con un aneurysm aortico addominale saccular e un aneurysm dell'arco aortico. B. questo pannello mostra un rappresentante decrescente dissezione aortica toracica in un mouse BAPN-trattati. Il lume di true e falso sono separati da falda intimal. Il vero lume (TL) è il normale passaggio del sangue e il lumen falso (FL) è il passaggio appena creato.
Figura 3: effetto del trattamento di BAPN sui diametri aortici. Questi pannelli mostrano l'asse minore medio diametri vaso misurati dal micro-CT in di topo maschio BAPN-non trattati e trattati con BAPN. Quei topi determinati ad avere un aneurisma sono evidenziati in rosso. La media del gruppo non trattato è rappresentata come una linea tratteggiata in ogni pannello. un. questo è l'aorta ascendente/arco (AAo/arco); 0.93 ± 0,11 vs 1.43 ± 0,56 mm; p = 0,023. b. questo è l'aorta toracica discendente (DTA); 0.82 ± 0.04 vs 1.11 ± 0,43 mm; p = 0.0817. c. si tratta di aorta addominale; 0,66 ± 0,11 vs 0.89 ± 0,58 mm; p = 0.296. Tutti i dati sono presentati come media ± deviazione standard. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
| Nessun BAPN (n = 8) |
BAPN (n = 12) |
|
| Totali animali con aneurisma | 0 | 6 * |
| Numero totale dei Aneurysms | 0 | 10 |
| AAO/ARCH | 0 | 5 |
| DTA | 0 | 3 |
| AORTA DI ABD | 0 | 2 |
Tabella 1. Distribuzione anatomica dei aneurysms identificati nei topi maschi con e senza trattamento BAPN. Questa tabella mostra l'incidenza di aneurismi, come identificato dalla micro-CT (n = 20). AAO = aorta ascendente; DTA = discendente dell'aorta toracica; AORTA di ABD = aorta addominale. p < 0.05.
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Discussion
Micro-CT imaging consente di fornire ricostruzioni altamente dettagliate e tridimensionale di patologia vascolare in modelli animali. Attraverso l'uso di media di contrapporre-aumentata intravascolare, tessuti molli, non potenziate, come il lume di un vaso sanguigno, possono essere differenziati da quelli che intende potenziare. Mentre laser Doppler, microangiography, angiografia a risonanza magnetica, l'istologia con microscopia confocale, o due-fotone può essere utilizzato per valutare letti vascolari, essi in genere concentrarsi su una zona limitata di studio e/o sono limitati alle valutazioni bidimensionale. Micro-CT fornisce un mezzo conveniente per ottenere immagini dettagliate di strutture vascolari, che può aiutare nella comprensione della biologia vascolare e angiogenesi sottostante. Ulteriori metodi di imaging di piccoli animali includono in vivo micro-CT e angiografia digitale di sottrazione. Simile alla tecnica qui descritta, in vivo micro-CT si basa su un agente esogeno contrasto per aumentare la risoluzione. 2 tali agenti di contrasto della Pozza di sangue che sono disponibili per micro-CT. Fenestra VC è stato usato ed è segnalato per avere un massimo di aumento medio dell'unità di Hounsfield ~ 620 nell'aorta 20 min dopo iniezione20Fenestra VC e Isovue-370. Altri agenti di contrasto a base di nanoparticelle hanno mostrato potenziali di MRI e di CT. Cateterizzazione ventricolare sinistra senza aprire il torace è un altro metodo di aspersione del mouse intero per microimaging che è stato descritto21. Formazione immagine di ultrasuono per le misure longitudinali del diametro del vaso è un metodo finale che può essere utilizzato negli studi di sopravvivenza.
Durante questa procedura, aspersione sufficiente richiede un alto grado di attenzione al dettaglio. È importante per il sistema vascolare essere completamente dissanguata prima la perfusione con un agente di contrasto. Se il fegato non scottare e rimane il suo colore rosso scuro, può essere necessario ulteriori vampate di calore con una soluzione fisiologica eparinizzata prima la perfusione con un contrasto. Dissanguamento incompleto del sistema vascolare può influenzare la qualità dell'immagine finale, che appaiono come difetti nel sistema vascolare di riempimento o come artifactual occlusioni vascolari distale. Inoltre, l'inserimento dell'ago nel ventricolo sinistro è una procedura delicata che può strappare la parete ventricolare o tagliare nel ventricolo destro. Se l'ago è inserito nel ventricolo destro, i polmoni saranno essere irrorati rapidamente e presto durante la perfusione, che conduce a un'incompleta perfusione vascolare che diventerà gialli. Una rottura del vaso è una complicazione finale che conduce ad un'aspersione incompleta. La possibilità di una rottura del vaso può essere minimizzata, garantendo un adeguato drenaggio dalla circolazione venosa prima di iniziare la perfusione attraverso l'albero arterioso. Iniezione retrograda è un metodo alternativo per che irrora un letto vascolare, che precedentemente è stata descritto all'immagine le vene coronarie11. Abbiamo scelto un metodo antegrade di aspersione quanto più accuratamente rappresenta flusso sanguigno fisiologico nell'aorta toracica e addominale. La qualità dell'immagine ottenuta con micro-CT limitare la capacità di valutare l'aorta per trombo intra-muros o ematoma. Tuttavia, i tessuti molli possono essere visualizzati abbastanza bene a seconda di come è formulato il protocollo di CT. Per i nostri studi, abbiamo notato che segmenti dell'aorta con riempimento difetti presumibilmente dovuto stenosi da Trombo intraluminale. La tecnica come descritto è migliore per valutare lo spazio intravascolare.
In sintesi, questo protocollo fornisce una tecnica sicura per l'esame ad alta risoluzione del sistema vascolare di un modello murino di aneurisma e dissezione. Analisi quantitative possono essere facilmente ottenibile utilizzando immagini di micro-CT, che sono in grado di fornire un preciso cast del vasculature. Ai fini degli esperimenti illustrati nella presente pubblicazione, abbiamo scelto di misurare il diametro aortico più grande per imitare la misurazione dei aneurysms aortici nella pratica clinica. Una combinazione di limiti anatomici e fetta località Distanze possa essere utilizzata per misurare specifici segmenti dell'aorta se appropriato. Inoltre è indicato che il vasculature animale irrorato può essere imaged e digitalmente separato dallo sfondo scheletrico fino alla quantità desiderata per creare una rappresentazione tridimensionale dei principali vasi sanguigni ed i relativi più piccoli rami distali. Questo protocollo consente di mantenere i tessuti vascolari di interesse, che possono essere inclusi in paraffina e utilizzati per il sezionamento istologico per ulteriore esame.
Micro-CT è una modalità di imaging promettente per lo studio della biologia vascolare. Con la sua alta risoluzione spaziale, offre l'opportunità di valutare la struttura, l'organizzazione e patologia dei vasi sanguigni. La procedura descritta in questo manoscritto richiede più abilità e tecniche tra cui animale manipolazione e preparazione, acquisizione di immagini e quantificazione dei risultati. Questo articolo ha dimostrato con successo un'applicazione della perfusione vascolare per identificare aortopathies in topi. Ulteriori studi sono necessari per valutare la sua applicabilità in altri modelli animali e processi di malattia.
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Disclosures
Gli autori non hanno nulla a rivelare.
Acknowledgments
Vorremmo ringraziare Mark Smith per la sua assistenza con formazione immagine radiografica. Questo lavoro è sostenuto dalla sovvenzione di T32 NIH per la ricerca interdisciplinare nella malattia cardiovascolare (BOA), l'associazione americana di cuore (SMC) e il NIH R35 Grant (DKS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Microfil | Flow Tech, Inc | MV-122 | We use yellow, a different color can be ordered as desired. Kit includes MV-Compound, MV-Diluent, and MV-Curing Agent. |
| Heparin (1000 U/mL) | Sagent Pharmaceuticals | 25021-400-10 | |
| Phosphate buffered saline | Corning | 21-031-CV | |
| Isoflurane | Vet One, MWI | 502017 | |
| 3-Aminopropionitrile fumarate salt | Sigma-Aldrich | A3134 | |
| Single syringe pump | Fisher Scientific | 14-831-200 | |
| 27-gauge scalp vein set needle | Exel Int | 26709 | 27G x 3/4", 12" tube |
| Inveon Micro-CT scanner | Siemens Medical Solutions | ||
| Osirix MD | Pimxmeo SARL | Version 8.0.2 | |
| Inveon Research Workplace | Siemens Medical Solutions | Version 4.2 | |
| Rodent Chow | Harlan Teklad | 2018sx |
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