Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Utarbeidelse av 6-aminocyclohepta-2, 4-Dien-1-en derivater via tricarbonyl (tropone) Iron

Published: August 12, 2019 doi: 10.3791/60050
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemistry, Lafayette College

Summary

Representative eksperimentelle prosedyrer for tilsetning av Amin nucleophiles til tricarbonyl (tropone) jern og påfølgende demetallation av den resulterende komplekser er presentert i detalj.

Abstract

AZA-Michael addukter av tricarbonyl (tropone) jern er syntetisert av to forskjellige metoder. Primær alifatiske aminer og syklisk sekundær aminer delta i en direkte AZA-Michael reaksjon med tricarbonyl (tropone) jern under løsemiddelfrie forhold. Mindre nukleofil anilin derivater og mer hindret sekundær aminer legge effektivt til kationiske tropone kompleks dannet av protonation av tricarbonyl (tropone) jern. Mens protokollen utnytte kationiske komplekset er mindre effektiv samlet for tilgang til AZA-Michael addukter enn den direkte, løsemiddelfrie tillegg til nøytral kompleks, tillater det bruk av et bredere spekter av Amin nucleophiles. Etter beskyttelse av Amin av AZA-Michael epoxyaddukt som en tert-butyl carbamate, Dien er decomplexed fra jern tricarbonyl fragment ved behandling med Cerium (IV) ammonium nitrat å gi derivater av 6- aminocyclohepta-2, 4-Dien-1-en. Disse produktene kan tjene som forløpere til ulike forbindelser som inneholder en syv-leddet karbosykliske ring. Fordi demetallation krever beskyttelse av amin som en carbamate, den AZA-Michael addukter av sekundære aminer kan ikke decomplexed ved hjelp av protokollen beskrevet her.

Introduction

Strukturelt kompleks aminer som inneholder en syv-leddet karbosykliske ring er felles for en rekke biologisk aktive molekyler. Bemerkelsesverdige eksempler inkluderer tropane alkaloider1 og flere medlemmer av lycopodium2, artene3, og monoterpenoid indol alkaloid4 familier. Men slike forbindelser er ofte vanskeligere å syntetisere i forhold til forbindelser av lignende kompleksitet som inneholder bare fem-eller seks-leddet ringer. Derfor forsøkte vi å utvikle en ny vei mot slike forbindelser ved å feste mangfoldig Amin nucleophiles til tropone5. Den resulterende epoxyaddukt inneholder flere funksjonelle håndtak for påfølgende syntetisk utarbeidelse til ulike komplekse syv-leddet ring-inneholdende stillaser som ellers ville være vanskelig å få tilgang til.

Mens tidligere arbeidmed tropone antyder at det ikke ville være egnet for en slik transformasjon, har de relaterte organometalliske komplekse tricarbonyl (tropone) Iron8 (1, figur 1) vist seg å være en allsidig syntetisk byggekloss som har blitt benyttet i syntesen av en rekke naturlige produkter og komplekse molekyler9,10,11,12,13. Videre har uncomplexed dobbelt bånd av tricarbonyl (tropone) jern blitt vist å oppføre seg lik en α, β-umettede keton i reaksjoner med, for eksempel, pekere14,15, tetrazines16, nitril oksider 17, diazoalkanes8,10og organocopper reagenser11. Derfor så vi at en AZA-Michael reaksjon av tricarbonyl (tropone) jern ville gi en effektiv oppføring til syntetisk verdifulle aminated tropone derivater.

Eisenstadt hadde tidligere rapportert at etter protonation av tricarbonyl (tropone) jern, den resulterende kationiske kompleks 2 (figur 1) kunne gjennomgå nukleofil angrep av anilin eller tert-butylamine å produsere aminated derivater av det tropone jern komplekset. 18 det syntetiske potensialet til denne metoden er imidlertid fortsatt urealisert. Faktisk, ingen tilføyelser av andre aminer hadde blitt rapportert, og demetallation av disse produktene ble ikke utforsket i Eisenstadt rapport. Vi har tilpasset denne protokollen for å demonstrere tillegg av et bredt utvalg av Amin nucleophiles.

Vi beskriver også en metode for direkte AZA-Michael tillegg til tricarbonyl (tropone) jern (figur 2), som ikke krever syntese av kationiske komplekse og generelt provenyet i høyere avkastning i forhold til den tidligere rapporterte metoden. Vi rapporterer også her en protokoll for demetallation av den resulterende addukter. Samlet gir denne protokollen formelle AZA-Michael addukter av tropone i fire trinn fra tropone (og tre skritt fra den kjente jern kompleks).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. syntese av tricarbonyl (tropone) jern (1)19

  1. I en Argon-atmosfære glovebox veie ut 4,1 g diiron nonacarbonyl inn i en ovn-tørket 20 mL hetteglass. Hetteglasset og fjern det fra glovebox.
    FORSIKTIG: langvarig lagring av diiron nonacarbonyl fører til noen forringelse for å gi triiron dodecacarbonyl og fint delt metallisk jern20. Dette forverring er dokumentert av tilstedeværelsen av en svart solid innenfor skinnende oransje diiron nonacarbonyl. Jern urenhet er karbonavleiringer og kan antennes ved eksponering for luft. Lagring av diiron nonacarbonyl under Argon ved 2-8 ° c i en flaske forseglet med elektrisk tape ser ut til å minimere denne forverring. De karbonavleiringer jern urenheter kan ødelegges via tilsetning av fortynnet saltsyre.
  2. Tilsett en ovn-tørket PTFE rør bar, 0,5 mL tropone, og 10 mL av tørre benzen til en ovn-tørket 50 mL runde bunnen kolbe.
    Merk: en rund bunn kolbe med en 24/40 bakken glass felles foretrekkes slik at den solide diiron nonacarbonyl kan tilsettes raskt med minimalt søl (se trinn 1,5).
  3. Degas innholdet av den runde bunnen kolbe via tre fryse-pumpe-tine sykluser som følger.
    1. Senk flasken i en tørr is-aceton bad til innholdet stivne helt. Deretter, med kolbe fortsatt neddykket i kaldt bad, evakuere flasken under vakuum for 2-3 min.
    2. La innholdet tine under statisk vakuum.
    3. Gjenta trinn 1.3.1 og 1.3.2 to ganger.
    4. Etter den siste tine, tilbakefylling flasken med Argon og dekk flasken med en gummi septum. Hold flasken under et positivt trykk på Argon.
  4. Dekk flasken med aluminiumsfolie og starte energisk magnetisk omrøring.
  5. Fjern kort gummi septum og tilsett den tidligere veide diiron nonacarbonyl i en enkelt del og erstatt septum.
  6. Dypp flasken i et oljebad ved 55-60 ° c og rør i 30 minutter.
  7. Etter 30 min, Fjern flasken fra olje badet og la avkjøles til romtemperatur.
  8. Isoler tropone-komplekset via kromatografi i aluminium, som følger.
    1. Pakk en kromatografi spalte (~ 30 mm diameter) med 12 cm aluminium (aktivitet II/III) og hexaner.
    2. Pipetter den råolje reaksjonsblandingen direkte på aluminium. Skyll flasken med en liten mengde (1-3 mL) hexaner og Legg til øverst i kolonnen.
    3. Tøm kolonnen til løsningsmidlet er nivå med toppen av aluminium og tilsett ~ 2 cm sand.
    4. Eluere med hexaner til den blå-grønne band (triiron dodecacarbonyl) kommer av kolonnen.
    5. Eluere med 1:1 hexaner: metylen klorid til den rød-oransje tropone jern kompleks elutes helt.
    6. Fjern løsemiddel fra den rød-oransje løsningen via roterende fordampning for å få tropone-komplekset som en mørk rød olje som stivner på stående.
      Merk: tropone komplekset isolert på denne måten er tidvis forurenset med spinn, jern-baserte urenheter, som dokumentert av sterkt utvidet toppene i 1H NMR Spectrum. Disse urenheter kan fjernes ved redissolving komplekset i metylen klorid og passerer gjennom en kort plugg av aluminium, tent med 1:1 hexaner: metylen klorid.

2. syntese av tricarbonyl (5-ketocycloheptadienyl) jern tetrafluoroborat (2)21

  1. Tilsett en PTFE magnetisk rør bar, 432 mg tricarbonyl (tropone) jern, og 10 mL metylen klorid til en 50 mL rund bunn kolbe.
  2. Avkjøl flasken i et is bad og starte kraftig magnetisk omrøring.
  3. Tilsett 3,2 mL konsentrert svovelsyre dråpevis.
  4. Rør blandingen kraftig ved 0 ° c i 30 min.
  5. Til en separat 100 mL rund bunn kolbe, tilsett en stang i PTFE, 2,0 g vannfritt natrium, og 10 mL metanol.
  6. Avkjøl flasken som inneholder natrium, blandingen i et is bad og rør den kraftig magnetisk.
  7. Ved ferdigstillelse av 30-min periode (trinn 2,4), opphøre magnetisk omrøring. To lag skal danne.
  8. Bruk en pipette med Pasteur til å overføre det tyktflytende, brune, lavere laget til den raskt gripende fjæringen med natrium.
  9. Rør for ~ 5 min, og deretter forsiktig og langsomt legge 50 mL deionisert vann.
    FORSIKTIG: energisk boblende er involvert i dette trinnet.
  10. Hell blandingen i en 250 mL separatory trakt og pakk med metylen klorid (2x 50 mL).
  11. I rekkefølge vaskes de kombinerte organiske lagene med vann (50 mL) og saltlake (50 mL).
  12. Tørk organiske lag over vannfri magnesium sulfat.
  13. Fjern magnesium sulfat via tyngdekraften eller vakuum filtrering og konsentrere Filtrer via roterende fordampning å få en rød-brun olje.
    Merk: protokollen kan være midlertidig stanset på dette tidspunktet.
  14. Tilsett 3 mL eddiksyre til en 25 mL Erlenmeyer kolbe og avkjøle den i et is bad.
  15. Tilsett 1 mL 48% vandig tetrafluoroboric syre til den kalde eddiksyre dråpevis.
    FORSIKTIG: tillegg er svært eksoterm. Imidlertid er exotherm lett inneholdt ved å kontrollere temperaturen og hastigheten på tillegg.
  16. I en 100 mL rund bunn kolbe nedsenket i et is bad, tilsett blandingen Hentet fra trinn 2,15 til oljen innhentet i trinn 2,13.
  17. Agitere blandingen med en rustfritt stål spatel i 5 min.
    Merk: blandingen tar vanligvis på en gummy konsistens ved omrøring og fargen blir lysere.
  18. Tilsett 50 mL dietyl Eter til blandingen. Samle den resulterende blek gul solid via vakuum filtrering ved hjelp av en Buchner trakt for å oppnå kationiske kompleks som sin tetrafluoroborat salt.

3. syntese av AZA-Michael epoxyaddukt 4: tricarbonyl [(2 -5-h)-6-((2-fenyletylalkohol) amino) cyclohepta-2, 4-Dien-1-ett] jern

  1. Tilsett en PTFE magnetisk rør bar, 150 mg tricarbonyl (tropone) jern (1), og 0,154 ml phenethylamine til et 1-DRAM hetteglass. Hetten hetteglasset under en luft atmosfære og starte magnetisk omrøring.
    Merk: phenethylamine vil bli oksidert av luft ved langvarig lagring som resulterer i en gul-brun farge. Phenethylamine bør være destillert før bruk hvis det ikke er fargeløs.
  2. Overvåk reaksjonen periodisk ved å fjerne en liten (~ 1 dråpe) alikvot fra reaksjonsblandingen, oppløsning i CDCl3, og anskaffe en 1H NMR Spectrum.
    Merk: selv om denne spesielle reaksjonen vanligvis er fullført innen 1 time, kan reaksjonen bli etterlatt for å røre over natten.
  3. Ved forsvinningen av signalene for tricarbonyl (tropone) jern i 1H NMR Spectrum (se representative resultater og Figur 3 og Figur 4), rense råolje reaksjonsblandingen via kromatografi på grunnleggende aluminium ( Aktivitet II/III) som følger.
    1. Pakk en 30 mm diameter kromatografi kolonne med aluminium (10-15 cm) og hexaner og påfør råolje reaksjonsblandingen til toppen av kolonnen.
    2. Eluere kolonnen med 1:1 hexaner: dietyl enten for å fjerne overflødig phenethylamine fra kolonnen. Overvåk eluering via tynt lag kromatografi (TLC).
      Merk: kolonnen ble overvåket ved hjelp av TLC-plater med aluminium og en 1:1 dietyl Eter: metylen klorid blanding som den mobile fasen. Hvis TLC-platene i aluminium ikke er tilgjengelige, kan silica gel-plater brukes (bruk 5% metanol i metylen klorid som mobil fase).
    3. Etter at det overskytende Amin er ferdig tent, endre tent løsemiddel til 1:1 dietyl Eter: metylen klorid til eluere produktet.
      Merk: tittelen sammensatte elutes som et gult bånd.
    4. Kombiner produkt-inneholdende fraksjoner (som bedømmes av tynne lag kromatografi) og fjerne løsemiddel på en roterende fordamper for å få renset produktet som en mørk gul olje.

4. syntese av tricarbonyl [(2 -5-h)-6-(2-methylanilino) cyclohepta-2, 4-Dien-1-One] Iron (3)

  1. Legg til en bar med PTFE-rør, 0,021 mL o-toluidine og 1,0 ml dietyl Eter til et hetteglass med 1 DRAM. Begynn kraftig magnetisk omrøring.
  2. Legg forsiktig til 33 mg av kationiske kompleks til blandingen. La suspensjonen røres i 12 timer.
  3. Hell reaksjonen blandingen i 5 mL deionisert vann i en separatory trakt og pakk ut den vandige layter med 5 mL av etanol acetate tre ganger.
  4. Vask de kombinerte organiske lagene med 10 mL saltlake før du tørker over vannfritt natriumsulfat.
  5. Fjerne natriumsulfat ved tyngdekraften filtrering og konsentrere Filtrer via roterende fordampning å få råolje produktet.
  6. Rens råoljen via kolonne-kromatografi på grunnleggende aluminiumoksid ved hjelp av en gradering på 30-50% dietyl Eter i hexaner for å få det rene produktet som en gul solid.

5. beskyttelse av Amin 4 som en tert-butyl carbamate

  1. Løs opp 76 mg Amin 4 i 2 ml Absolute etanol i en 25 ml rund bunn kolbe under luft atmosfære.
  2. Tilsett 104 mg di-tert-butyl dicarbonate etterfulgt av 40 mg av fast natrium bikarbonat til reaksjonsblandingen.
  3. Cap flasken med en gummi septum og sonikere blandingen for 1 t.
    Merk: denne reaksjonen kan få lov til å kjøre over natten.
  4. Filtrer råolje reaksjonen blandingen gjennom en seng av kiselgur jord ved hjelp av en Buchner trakt. Vask kiselgur jord med etanol til ikke mer brun-farget løsning kommer ut i bunnen av trakten.
  5. Overfør Filtrer til en rund bunn kolbe og konsentrere seg om en roterende fordamper. Løs opp den resulterende oljen i ~ 2,5 mL metylen klorid.
  6. Tilsett ~ 1,3 g silica gel til løsningen og fjern metylen klorid på den roterende fordamperen til en fin, fri flyt solid oppnås.
  7. Pakk silica gel i en 10 g silica patron for automatisert blits kromatografi.
    Merk: et automatisert rensesystem ble brukt i denne protokollen. Imidlertid kan konvensjonelle Flash kromatografi med silica gel også være ansatt.
  8. Kjør kolonnen ved hjelp av en gradient som starter fra 90:10 hexaner: ethylacetate og slutter på 20:80 hexaner: etanol over en periode på 20 min. samle fraksjoner som inneholder produktet (som indikert av de store topp funnet ved 254 NM absorbansen) i en rund bunn Kolbe. Fordampe hexaner og etanol acetate på en roterende fordamper for å få renset produktet som en gul olje.

6. syntese av tert-butyl (6-oxocyclohepta-2, 4-Dien-1-YL) (2-fenyletylalkohol) carbamate (6)

  1. I en 10 mL rund bunn kolbe, oppløse 27 mg jern kompleks 5 i 1 ml av metanol under luft atmosfære og dyppe flasken i et is bad.
  2. Begynn magnetisk omrøring og tilsett 33 mg Cerium (IV) ammonium nitrat.
  3. Etter 30 min, tilsett en andre 33 mg del av Cerium (IV) ammonium nitrat, etterfulgt av en tredje 33 mg del etter ytterligere 30 min av omrøring.
  4. Etter å legge den tredje delen av Cerium (IV) ammonium nitrat, fortynne reaksjonsblandingen med etanol acetate (5 mL).
  5. Hell blandingen i en 30 mL separatory trakt inneholder 5 mL mettet vandig natrium bikarbonat. Skill lagene.
  6. Re-ekstrakt av vandig lag med etanol (2x 5 mL). Tørk de kombinerte organiske lagene over vannfri natriumsulfat.
  7. Fjern natriumsulfat via tyngdekraften eller vakuum filtrering og konsentrere Filtrer på en roterende fordamper.
  8. Løs opp råoljen i ~ 2,5 mL metylen klorid, tilsett ~ 1,3 g silica gel, og fjern løsemiddel på en roterende fordamper.
  9. Pakk silica gel med adsorberes råolje produkt i en 10 g silica gel kolonne for automatiserte Flash kromatografi.
    Merk: et automatisert rensesystem ble brukt i denne protokollen. Imidlertid kan konvensjonelle Flash kromatografi med silica gel også være ansatt.
  10. Kjør kolonnen ved hjelp av en gradient som starter fra 90:10 hexaner: ethylacetate og slutter på 20:80 hexaner: etanol over en periode på 20 min. samle fraksjoner som inneholder produktet (som indikert av de store topp funnet ved 254 NM absorbansen) i en rund bunn Kolbe. Fordampe hexaner og etanol acetate på en roterende fordamper for å få renset produktet som en blek brun olje.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Alle romanen forbindelser i denne studien var preget av 1t og 13C NMR spektroskopi og høy oppløsning masse massespektrometri. Tidligere rapporterte forbindelser var preget av 1H NMR spektroskopi. NMR-data for representative forbindelser er beskrevet i dette avsnittet.

1H NMR spektrum av tricarbonyl (tropone) jern er vist i Figur 3. Protoner av η4-Dien ligand gir opphav til signalene ved 6,39 ppm (2 H), 3,19 ppm, og 2,75 ppm. Protoner fra uncomplexed doble bånd vises på 6,58 og 5,05 ppm.

Fremdriften av AZA-Michael tillegg overvåkes via 1H NMR ved å observere forsvinningen av signalene fra uncomplexed dobbelt bånd og en karakteristisk endring i den kjemiske forskyvning av de to lengst downfield η4-Dien protoner fra rundt 6,4 ppm til to godt separerte signaler som vanligvis vises mellom 5,3 og 6,0 ppm (se Figur 3 og Figur 4). Videre har AZA-Michael epoxyaddukt signaler tilsvarende de to diastereotopic metylen protoner (ved siden av keton innenfor de syv-leddet ring), som vanligvis vises mellom 1,5 og 2,5 ppm.

Direct AZA-Michael tillegg til tricarbonyl (tropone) jern generelt fortsatte i 60-95% yield, avhengig av Amin underlaget (se diskusjon). Sekundær syklisk aminer tendens til å gi noe høyere avkastning enn primære alifatiske aminer, muligens på grunn av en større motstand mot nedbryting under rensing.

1 den andre H NMR data for kationiske komplekset (i CD3cn) er vist i figur 5 og har syv distinkte multiplets. Det bør bemerkes at den komplekse dekomponerer over tid i CD3cn. Imidlertid, det tørket robust tetrafluoroborat innviklet kan lagret på ubestemt tid under omgivende vilkårene. Figur 6 viser 1H og 13C NMR data for o-toluidine epoxyaddukt 3, klargjort via kationiske Complex 2 (figur 1), som inneholder de samme funksjonene beskrevet ovenfor for phenethylamine epoxyaddukt firetil.

Figur 7 viser 1H og 13C NMR Spectra av tert-butyl carbamate 5. 1H NMR Spectrum er preget av sine brede topper, forårsaket av langsom rotasjon av carbamate C-N obligasjon i forhold til NMR tidsskala. I tillegg er tilstedeværelsen av tert-butyl carbamate tydelig fra den store singlet på 1,5 ppm fra tert-butyl protoner, samt signal på 154,3 ppm i 13C NMR Spectrum tilsvarende karbonyl karbon av carbamate gruppe.

Ved decomplexation av Dien fra jern, det mest bemerkelsesverdige aspektet av 1H NMR Spectrum (Figur 8) er tilstedeværelsen av fire signaler mellom 5,75 og 6,75 ppm, tilsvarende protoner fra uncomplexed Dien.

Figure 1
Figur 1 . Syntese av 3 fra tricarbonyl (tropone) jern via kationiske kompleks 2. Tricarbonyl (tropone) Iron omdannes til kationiske kompleks 2 i to trinn, som ble etterfulgt av nukleofil tillegg av ortho-toluidine til komplekset. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 2
Figur 2 . Syntese av formelle tropone AZA-Michael epoxyaddukt 6. Direkte AZA-Michael reaksjon av tricarbonyl (tropone) jern og phenethylamine ble etterfulgt av Amin beskyttelse og oksidativt demetallation. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 3
Figur 3 . 1 den andre H NMR spektrum (løsemiddel: CDCl3) av tricarbonyl (tropone) jern 1. Toppene på 6,59 ppm og 5,05 ppm tilsvare uncomplexed alken bygget mens de 6,39 ppm (2h), 3,19 ppm, og 2,75 ppm oppstår fra jern-complexed Dien. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 4
Figur 4 . Spectral data for jern kompleks 4. (a) 1H NMR spektrum; (b) 13C NMR spektrum (løsemiddel: CDCl3). Kjente topper i 1H NMR Spectrum inkluderer de fra jern-complexed dien (5,75, 5,48, 3,30, og 3,20 ppm) og diastereotopic α-metylen protoner (2,30 og 1,70 ppm). Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 5
Figur 5 . 1 den andre H NMR spektrum (løsemiddel: CD3cn) av kationiske jern kompleks 2. Den mest bemerkelsesverdige forskjellen fra 1H NMR Spectrum av 1 (forløperen til 2) er signalene som følger av diastereotopic α-metylen protoner (2,85 og 2,23 ppm). Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 6
Figur 6 . Spectral data for jern kompleks 3. (a) 1H NMR spektrum; (b) 13C NMR spektrum (løsemiddel: CDCl3). I likhet med 1h NMR Spectrum av 4, den 1h NMR spektrum av 3 er preget av signaler som følge av jern-complexed Dien (5,89, 5,51, 3,53, og 3,30 ppm) og diastereotopic α-metylen protoner (2,50 og 2,02 ppm ). Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 7
Figur 7 . Spectral data for tert-butyl carbamate 5. (a) 1H NMR spektrum; (b) 13C NMR spektrum (løsemiddel: CDCl3). Signalet som tilsvarer protoner av tert-butyl gruppen av carbamate vises på 1,52 ppm. Mange signaler viser også karakteristiske utvidelse. Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Figure 8
Figur 8 . Spectral data for demetallated Dien 6. (a) 1H NMR spektrum; (b) 13C NMR spektrum (løsemiddel: CDCl3). Det mest bemerkelsesverdige aspektet av 1H NMR spektrum i forhold til de av jern komplekser i Figur 4a, figur 6a, og figur 7a er at alle signalene som tilsvarer Dien protoner vises nå over 5,75 ppm (6,57, 6,34, 6,10 og 5,99 ppm). Vennligst klikk her for å se en større versjon av dette tallet.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Hvorvidt den løsnings frie protokollen som involverer direkte tillegg til tricarbonyl (tropone) jern (figur 2) eller den indirekte metoden som bruker det tilsvarende kationiske komplekset som Elektrofilen (figur 1) skal anvendes avhenger av Amin substrat som brukes. Generelt, direkte tillegg metoden er å foretrekke siden det krever færre trinn for å generere AZA-Michael addukter fra tropone og den samlede avkastningen er generelt høyere. Imidlertid, denne flere direkte metoden er vanligvis begrenset å på en fornuftig måte uhindret primære alifatiske aminer og syklisk sekundær aminer (e.g., piperidin). Mindre nukleofil underlag som arylamines eller mer sterically hindret aminer som asykliske sekundær aminer eller tert-butylamine ikke direkte legge til tricarbonyl (tropone) jern. På den annen side, disse underlag effektivt legge til tilsvarende kationiske kompleks (2, figur 1). Dermed utfyller de to protokollene hverandre ved at direkte reaksjonen generelt er mer effektiv og gir høyere avkastning, mens tillegg til det kationiske komplekset har et bredere substrat omfang.

For direkte tillegg til tricarbonyl (tropone) jern, reaksjonstid tendens til å være substrat-avhengige. Noen tilføyelser er fullført i løpet av minutter som bedømmes av 1H NMR analyse (f. eks uhindret primære aminer) mens noen må være igjen over natten (f. eks morpholine). Ved ferdigstillelse, fjernes overflødig Amin via kromatografi over aktivitet II/III aluminium. Men for tilstrekkelig flyktige Amin underlag, kan det overskytende Amin fjernes via roterende fordampning og råolje materialet kan deretter utsettes for beskyttelse som tilsvarende carbamate (hvis aktuelt).

Addukter av primære alifatiske aminer bør renses uten forsinkelse og bør beskyttes som karbamater så snart det er praktisk mulig, som vi har generelt opplevd at slike addukter vil forringe over tid. Degradering er vanligvis ledsaget av en fargeendring fra lys gul til oransje-brun. NMR analyse av slike delvis degradert prøver viste tilstedeværelsen av tricarbonyl (tropone) jern, noe som indikerer at eliminering av Amin hadde skjedd.

Vi har vist en rekke kjente protokoller for fjerning av jern tricarbonyl gruppen fra Dien av AZA-Michael addukter22,23,24,25,26, 27. den eneste vellykkede protokollen i våre hender involverte oksidativt demetallation via behandling av carbamate-beskyttet addukter med Cerium (IV) ammonium nitrat28. Et representativt resultat er beskrevet for demetallation av en tert-butyl carbamate-beskyttet epoxyaddukt. Benzylalkohol karbamater kan imidlertid også demetallated ved hjelp av denne protokollen (ingen andre karbamater ble undersøkt). Siden tertiær aminer ikke kan beskyttes som karbamater, har vi hittil ikke vært i stand til å lykkes med å demetallate de underlag til tross for omfattende eksperimentering, inkludert forsøk på å midlertidig beskytte nitrogen fra oksidasjon av kvantitativt protonating den med trifluoroacetic syre.

Denne protokollen representerer en utvidelse av en metode rapportert av Eisenstadt18 for tillegg av aminer til kationiske kompleks 2. Men tillegg av bare to aminer til komplekset ble rapportert, og demetallation av komplekset ble ikke beskrevet. Arbeidet beskrevet heri Utforsker mer fullt ut omfanget av tillegg til kationiske komplekset. Videre, protokollen for direkte tilsetning av visse aminer til tricarbonyl (tropone) jern utgjør en mer effektiv metode for syntetisere slike Amin addukter. I tillegg, vellykket demetallation av komplekser åpner veien for ulike påfølgende reaksjoner for å få tilgang til mer komplekse molekylære arkitekturer som inneholder en syv-leddet karbosykliske ring. Spesielt kan tillegg av ulike Amin nucleophiles med forskjellige funksjonalisert side kjeder potensielt muliggjøre et enda mer mangfoldig sett av nedstrøms reaksjoner. Utforskning av slike nylig åpnede syntetiske ruter til komplekse alkaloid arkitekturer er for tiden under etterforskning i laboratoriet vårt.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne har ingenting å avsløre.

Acknowledgments

Anerkjennelse er gjort til givere av American Chemical Society Petroleum Research Fund for å støtte denne forskningen. Vi anerkjenner Lafayette College kjemi Department og Lafayette College EXCEL Scholars program for økonomisk støtte.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
10 g SNAP Ultra silica gel columns Biotage for automated column chromatography
Acetic anhydride Fisher Scientific A10-500
Acetone Fisher Scientific A-16S-20 for cooling baths
Acetonitrile-D3 Sigma Aldrich 366544
Benzene, anhydrous, 99.8% Sigma Aldrich 401765
Biotage Isolera Prime Biotage ISO-PSF for automated chromatography
Celite; 545 Filter Aid Fisher Scientific C212-500 diatomaceous earth
Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% Alfa Aesar 33254
Chloroform-D Acros 209561000
Di-tert-butyl dicarbonate, 99% Acros 194670250
Ethyl acetate Fisher Scientific E145-4
Ethyl alcohol, absolute - 200 proof Greenfield Global 111000200PL05
Ethyl ether anhydrous Fisher Scientific E138-1
Hexanes Fisher Scientific H302-4
iron nonacarbonyl 99% Strem 26-2640 air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl
Magnesium sulfate Fisher Scientific M65-500
Methanol EMD Millipore MX0475-1
Methylene chloride Fisher Scientific D37-4
MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann MP Biomedicals 4691 for column chromatography
o-toluidine 98% Sigma Aldrich 466190
Phenethylamine 99% Sigma Aldrich 128945 distill prior to use if not colorless
Sodium bicarbonate Fisher Scientific S233-500
Sodium carbonate anhydrous Fisher Scientific S263-500
Sodium chloride Fisher Scientific S271-500 dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution
Sodium sulfate anhydrous Fisher Scientific S415-500
Sonicator Branson model 2510
Sulfuric acid Fisher Scientific A300C-212
Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% Sigma Aldrich 207934 aqueous solution
TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral EMD Millipore 1.05581.0001 for thin layer chromatography
Tropone 97% Alfa Aesar L004730-06 Light sensitive

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
  2. Ma, X., Gang, D. R. The Lycopodium alkaloids. Natural Product Reports. 21 (6), 752 (2004).
  3. Kobayashi, J., Kubota, T. The Daphniphyllum alkaloids. Natural Product Reports. 26 (7), 936-962 (2009).
  4. Leonard, J. Recent progress in the chemistry of monoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin. Natural Product Reports. 16, 319-338 (1999).
  5. Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Griffith, D. R. Formal aza-Michael additions to tropone: Addition of diverse aryl- and alkylamines to tricarbonyl(tropone)iron and [(C7H7O)Fe(CO)3]BF4. Tetrahedron Letters. 59 (37), 3432-3434 (2018).
  6. Pauson, P. L. Tropones and Tropolones. Chemical Reviews. 55 (1), 9-136 (1955).
  7. Pietra, F. Seven-Membered Conjugated Carbo-and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated Analogs and Metal Complexes. Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity. Chemical Reviews. 73 (4), 293-364 (1973).
  8. Johnson, B. F. G., Lewis, J., Wege, D. Transition metal carbonyl complexes derived from cycloocta-2,4,6-trienone and cyclohepta-2,4,6-trienone. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. 1976, 1874-1880 (1976).
  9. Franck-Neumann, M., Brion, F., Martina, D. Friedel-Crafts acylation of tropone-irontricarbonyl. Synthesis of β-thujaplicin and β-dolabrin. Tetrahedron Letters. 19 (50), 5033-5036 (1978).
  10. Saha, M., Bagby, B., Nicholas, K. M. Cobalt-mediated propargylation/annelation: Total synthesis of (±)-cyclocolorenone. Tetrahedron Letters. 27 (8), 915-918 (1986).
  11. Yeh, M. -C. P., Hwu, C. -C., Ueng, C. -H., Lue, H. -L. Michael Addition Reactions of the Highly Functionalized Zinc-Copper Reagents RCu(CN)ZnI to (Tropone)iron Tricarbonyl Promoted by Boron Trifluoride Etherate. Organometallics. 13 (5), 1788-1794 (1994).
  12. Pearson, A. J., Srinivasan, K. Approaches to the synthesis of heptitol derivatives via iron-mediated stereocontrolled functionalization of cycloheptatrienone. The Journal of Organic Chemistry. 57 (14), 3965-3973 (1992).
  13. Soulié, J., Betzer, J. -F., Muller, B., Lallemand, J. -Y. General access to polyhydroxylated nortropane derivatives through hetero diels -alder cycloaddition. Tetrahedron Letters. 36 (52), 9485-9488 (1995).
  14. Rigby, J. H., Ogbu, C. O. Tricarbonyl(tropone)iron as a useful functionalized enone equivalent. Tetrahedron Letters. 31 (24), 3385-3388 (1990).
  15. Franck-Neumann, M., Martina, D. Cycloadditions de la tropone avec le cyclopentadiene synthese d’un intermediaire potentiel par utilisation de complexe metallique. Tetrahedron Letters. 18 (26), 2293-2296 (1977).
  16. Ban, T., Nagai, K., Miyamoto, Y., Harano, K., Yasuda, M., Kanematsu, K. Periselective cycloaddition of tricarbonyliron complexes of seven-membered unsaturated compounds with 1,2,4,5-tetrazine. Masking and activating effects of tricarbonyliron complexes. The Journal of Organic Chemistry. 47 (1), 110-116 (1982).
  17. Bonadeo, M., Gandolfi, R., De Micheli, C. Reactions of nitrile oxides and of 2,5-dimethyl-3,4-diphenylcyclopentadienone with tricarbonyltroponeiron and oxidation of the adducts with cerium(IV). Gazzetta Chimica Italiana. 107, 577-578 (1977).
  18. Eisenstadt, A. The reactivity of cycloheptadienyl-1-one iron tricarbonyl cation towards nucleophilic attack. Journal of Organometallic Chemistry. 113 (2), 147-156 (1976).
  19. Rosenblum, M., Watkins, J. C. Cyclopentannulation reactions with organoiron reagents. Facile construction of functionalized hydroazulenes. Journal of the American Chemical Society. 112 (17), 6316-6322 (1990).
  20. Pearson, A. J. Iron Compounds in Organic Synthesis. , Academic Press. San Diego. (1994).
  21. Eisenstadt, A. Fluxional behaviour of protonated substituted troponeiron tricarbonyls. Journal of Organometallic Chemistry. 97 (3), 443-451 (1975).
  22. Shvo, Y., Hazum, E. A Simple Method for the Disengagement of Organic Ligands from Iron Complexes. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. , 336-337 (1974).
  23. Thompson, D. J. Reaction of tricarbonylcyclohexadieneiron complexes with cupric chloride. Journal of Organometallic Chemistry. 108 (3), 381-383 (1976).
  24. Franck-Neumann, M., Heitz, M. P., Martina, D. Une methode simple de liberation des ligands organiques de leurs complexes de fer carbonyle. Tetrahedron Letters. 24 (15), 1615-1616 (1983).
  25. Birch, A. J., Kelly, L. F., Liepa, A. J. Lateral control of skeletal rearrangement by complexation of thebaine with Fe(CO)3. Tetrahedron Letters. 26 (4), 501-504 (1985).
  26. Ripoche, I., Gelas, J., Grée, D., Grée, R., Troin, Y. A new stereoselective synthesis of chiral optically pure 4-piperidones. Tetrahedron Letters. 36 (37), 6675-6678 (1995).
  27. Williams, I., Kariuki, B. M., Reeves, K., Cox, L. R. Stereoselective Synthesis of 2-Dienyl-Substituted Pyrrolidines Using an η4-Dienetricarbonyliron Complex as the Stereodirecting Element: Elaboration to the Pyrrolizidine Skeleton. Organic Letters. 8, 4389-4392 (2006).
  28. Coquerel, Y., Depres, J. -P., Greene, A. E., Cividino, P., Court, J. Synthesis of Substituted Cycloheptadienes by Catalytic Hydrogenation of Cycloheptatrieneiron Complexes. Synthetic Communications. 31, 1291-1300 (2001).

Tags

Kjemi jern Dien kompleks tropone AZA-Michael reaksjon løsemiddelfri kationiske jern kompleks demetallation
Utarbeidelse av 6-aminocyclohepta-2, 4-Dien-1-en derivater via tricarbonyl (tropone) Iron
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R.… More

Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Guan, Z., He, Y., Weiss, P. S., Griffith, D. R. Preparation of 6-aminocyclohepta-2,4-dien-1-one Derivatives via Tricarbonyl(tropone)iron. J. Vis. Exp. (150), e60050, doi:10.3791/60050 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter