Summary
Burada sunulan bir standart mekanik test teçhizatı kullanarak bir şırınga iğne sistemi ile bir malzemenin enjekte edilebilirliğini nicel olarak değerlendirmek için bir protokoldür.
Abstract
Enjekte edilebilir biyomalzemeler ilaç ve hücrelerin minimal invaziv teslimat için giderek daha popüler hale gelmektedir. Bu malzemeler genellikle geleneksel sulu enjeksiyonlara göre daha viskoztur ve yarı katı olabilir, bu nedenle, enjekte edilebilirlik varsayılamaz. Bu protokol, standart bir mekanik test leyici kullanarak bu malzemelerin enjekte edilebilirliğini objektif olarak değerlendirmek için bir yöntem tanımlamaktadır. Şırınga pistonu crosshead tarafından belirli bir hızda sıkıştırılır ve kuvvet ölçülür. Daha sonra maksimum veya plato kuvvet değeri, numuneler arasında karşılaştırma yapmak veya mutlak kuvvet sınırına kadar kullanılabilir. Bu protokol herhangi bir malzeme ve herhangi bir şırınga ve iğne boyutu veya geometri ile kullanılabilir. Elde edilen sonuçlar, çeviri sürecinin başlarında formülasyonlar, şırınga ve iğne boyutları hakkında karar vermek için kullanılabilir. Ayrıca, formülasyonları değiştiren lerin enjektabllık üzerindeki etkileri ölçülebilir ve zamansal olarak değişen maddeleri enjekte etmek için en uygun süre belirlenebilir. Bu yöntem aynı zamanda bir malzeme üzerinde enjeksiyon etkilerini incelemek için tekrarlanabilir bir yol olarak uygundur, kendi kendine iyileşme ve filtre basarak gibi olayları incelemek veya hücreler üzerinde enjeksiyon etkilerini çalışma. Bu protokol, rotasyonel reolojiden daha hızlı ve daha doğrudan enjekte edilebilirlik için geçerlidir ve doğrudan karşılaştırmalar için anahtar değerleri elde etmek için minimum post processing gerektirir.
Introduction
Biyomalzemeler genellikle çalışılır ve hücre bazlı doku rejenerasyonu için iskele ler ve terapötik 1 sürekli teslimat için hedefli, sürekli teslimat için depolar olarakkullanılır. Bu alanda, enjektabl biyomalzemeler minimal invaziv olarak popülaritesi artmaktadır, hangi implantasyon ile ilişkili enfeksiyon riskini azaltır, ağrı ve yara izi2. Ayrıca, genellikle sıvı olarak uygulandığı için, onlar doku kusurları mükemmel uyum ve ilaç ve hücreler uygulama dan hemen önce içine karıştırılabilir3,4,5. Bu nedenle, enjekte edilebilir biyomalzemeler önceden yüklenmiş şırınga olarak imal edilebilir iken, genellikle uygulamadan hemen önce klinisyenler tarafından hazırlanır. Örneğin, toz ve sıvı fazlar karıştırıldıktan sonra çimentolar ayarlanır ve bu nedenle6kullanmadan önce uzun süre saklanamaz. Bu malzemelerin karakterizasyonu böylece zamana bağlıdır ve ayrılmaz bir şekilde onların hazırlanmasına bağlıdır.
Yaygın enjekte edilebilir biyomalzemeler kalsiyum çimentolar, polimetil metakrilat, biyogözlük ve çeşitli polimerik hidrojelleriçerir 3,7. Su ile aynı reolojik özelliklere sahip geleneksel ilaç enjeksiyonlarının aksine, bu enjekte edilebilir biyomalzemeler tipik olarak daha viskoz, Newton olmayan, bazı elastik karaktere sahip olabilir ve zaman içinde de değişebilir. Bu nedenle, bu malzemelerin enjekte edilebilirliği varsayılamaz, ancak deneysel olarak değerlendirilmelidir. Enjeksiyon için gerekli kuvvetin ölçülmesi ve enjeksiyon kolaylığı ile ilişkilendirilerek, hangi biyomalzeme formülasyonlarının, şırınganın ve ileriye götürülecek iğne boyutlarının gelişim sürecinin erken saatlerinde alınabileceği ne kadar erken karar verilebilir8. Bu tür deneyler de enjektabllık 9 formülasyonları değişen etkilerini ölçmek olabilir.
Enjekte edilebilir malzemelerin özelliklerini değerlendirmek için çeşitli yöntemler vardır. Rotasyonel romatoloji genellikle viskozite değerlendirmek için kullanılır, Non-Newton davranış, post-kesme kurtarma, ayar süresi, ve bu malzemelerin diğer özellikleri10,11,12. Bu tür bir test, malzemelerin temel özelliklerini belirlemek için yararlı olsa da, bu özellikler enjekte edilebilirlik ile doğrudan ilişkili değildir. Bir Newton sıvısı ve silindirik şırınga ve iğne için enjeksiyon kuvveti Hagen-Poiseuille denklemi13'ünbir formundan tahmin edilebilir:
F enjeksiyon için gerekli kuvvet (N), Rs iç şırınga yarıçapı (m), Rn iç iğne yarıçapı (m), L iğne uzunluğu (m), Q sıvı akış hızı (m3 s-1),η dinamik viskozite (Pa.s) ve Ff piston ve varil duvarı (N) arasındaki sürtünme kuvvetidir. Böylece, viskozite rotasyonel reoloji ile ölçülürse, şırınga ve iğnenin boyutları bilinerek akış hızı tahmin edilir, enjeksiyon kuvveti tahmin edilebilir. Ancak, bu denklem şırınganın konik ucunu veya merkez dışı çıkışlar gibi diğer geometrileri hesaba katmaz ve Ff'ninmekanik testler ile tahmin edilmesi veya deneysel olarak bulunması gerekir. Ayrıca, biyomalzemeler genellikle Newton değildir, ancak karmaşık reolojik özellikleri sergilerler. Basit bir kesme inceltme sıvısı için, denklem14olur:
Nerede n güç indeksi (-) ve K tutarlılık indeksi (Pa.sn)Ostwald de Waele ifade: 
, nerede 
yama oranı(s -1). Romatizmal özellikleri iki değerle karakterize edilemeyen malzemeler ve özellikle çimento ayarlama gibi zamana bağlı malzemeler için karmaşıklık büyük ölçüde artar. Ayrıca, malzeme özellikleri kesme bağımlı ise, o zaman malzeme çok bir dönme reometre15aralığını aşabilir iğne, beklenen kesme hızında test edilmelidir.
Enjektabllığı ölçmek için kullanılan bir diğer kantitatif yöntem, enjeksiyon yaparken bir şırıngaya basınç ve yer değiştirme sensörleri takmak, elle veya şırınga pompası kullanmaktır. Bu donanım nispeten ucuz, ancak, kullanıcıların komut dosyaları ve kalibrasyon eğrileri kuvvet veri16dönüştürmek için oluşturmak için gerektirir. Ayrıca, bir şırınga pompası viskoz veya yarı katı malzeme ekstrüzyon için yüksek kuvvetler gerekli ise, kesin bir oranda piston sıkıştırmak için yeterli tork sahip olmayabilir. Alternatif olarak, bu sensörleri elle enjekte ederken kullanmak, klinik işlemler sırasında gerçek bir klinik senaryoda kullanılabildikleri için yararlı olabilir17. Ancak, bu çok daha uzun sürer ve kullanıcı önyargı tanıtmak olabilir, ve bu nedenle, güvenilir sonuçlar elde etmek için farklı kullanıcılarla tekrarları daha fazla sayıda gerekir. Bu, bu nedenle, çeviri boru hattı nın daha aşağısında olan malzemeler veya klinik kullanımda olan ürünler için daha uygun olabilir.
Bu protokolde, pistonu belirli bir hızda sıkıştırmak ve bunu yapmak için gereken kuvveti ölçmek için mekanik bir test örme kullanılır. Mekanik test bu tür malzeme laboratuvarlarında yaygın ve çeşitli biyomalzemeler için enjektabledilebilirlik ölçmek için kullanılmıştır18,19,20,21,22,23,24. Bu test herhangi bir malzeme içeren şırınga ve iğne herhangi bir boyut ve geometri ile kullanılabilir. Ayrıca, kullanımdan hemen önce yapılan biyomalzemeler söz konusu olduğunda, klinikte veya cerrahide kullanılacak tam formülasyon prosedürü testten önce takip edilebilir. Bu yordamın bir diğer avantajı nispeten hızlı olmasıdır; mekanik test örülünde, ekstrüzyon hızına ve şırınga hacmine bağlı olarak bir saat içinde onlarca numune incelenebilir. Bu, genellikle test başına en az 5 -10 dakika süren rotasyonel romatolojinin yanı sıra yükleme, denge ve temizleme süresinin aksinedir. Mekanik bir test edici kullanmak, özellikle viskoz formülasyonlar veya zamana bağlı özelliklere sahip olanlar için avantajlı olan piston üzerinde güvenilir bir ekstrüzyon hızı üretir. Testten sonra, objektif karşılaştırmalar için önemli değerleri çıkarmak için verilerin en az işlenmesi nden sonra gereklidir.
Protocol
1. Örnek Hazırlama
- Numuneyi hazırlayın ve şırıngaya yükleyin.
- Önceden yüklenmiş bir şırıngasimüle etmek için, numuneyi önceden hazırlayın, şırıngaya yükleyin ve iğneyi takın. Test edinene kadar gerektiği gibi saklayın. Bu hidrojeller ve zamanla değişmez malzemeler için uygun olabilir.
NOT: Örneğin, %2 aljinat çözeltisi hazırlamak için, 2 g alginik asit sodyum tuzu 100 mL deiyonize suda oda sıcaklığında karıştırarak çözünür. Çözeltiyi 5 mL şırıngaya aspire edin ve oda sıcaklığında 24 saat saklayın. - Alternatif olarak, uygulamadan hemen önce formüle edilmiş bir enjeksiyonu simüle etmek için, numuneyi klinikte yapılacağı şekilde hazırlayın ve herhangi bir ayar süresine izin verin. Şırıngaya yükleyin ve iğneyi takın. Bu çimentolar ve özellikleri zamanla değişen malzemeler için uygun olabilir.
NOT: Örneğin, kalsiyum sülfat çimentosu hazırlamak için, 4 g kalsiyum sülfat hemihidratını 5 mL deiyonize suya 1 dk spatula ile elle karıştırın. Şırıngadan pistonu çıkarın ve spatula ile çimentoşır ın varil içine yükleyin. 4 dk sonra mekanik teste başlayın.
DİkKAT: İğneler bir güvenlik riski teşkil, mümkünse künt iğneler kullanın. Malzeme hücreleri veya diğer biyolojik malzemeler içeriyorsa, keskin yaralanmaları önlemek için ekstra dikkat alınmalıdır.
- Önceden yüklenmiş bir şırıngasimüle etmek için, numuneyi önceden hazırlayın, şırıngaya yükleyin ve iğneyi takın. Test edinene kadar gerektiği gibi saklayın. Bu hidrojeller ve zamanla değişmez malzemeler için uygun olabilir.
2. Mekanik test örüntiyi ayarlayın
- Mekanik test aracına düz plakalar (sıkıştırma testi için) takın.
- Mekanik test edeni maksimum 200 N yüke sahip bir yük hücresi ile manuel olarak donatın.
NOT: 1 - 200 N aralığında yeterli hassasiyete sahip olması koşuluyla daha büyük bir yük hücresi kullanılabilir. Daha viskoz olan ve elle enjekte edilmesi amaçlanmayan numuneler daha büyük bir yük hücresi gerektirebilir. - İğne, şırınga ve piston için yeterli alan sağlamak için manuel kontrol düğmelerini kullanarak plakaları ayırın (yaklaşık 30 cm yeterli olacaktır).
- Bir test protokolü oluşturun.
- Test sihirbazını açın ve test türünü tek eksenli sıkıştırmaya ayarlayın.
- Ön yüklemeyiayarlayın. Bu, testin başlayacağı ölçülen kuvvet değeridir. 0.5 N yeterlidir.
- Hızı ön yüklemeye ayarla, 5 mm/dak.'ya ayarlayın. Bu, çapraz başlığın ön yükle karşılaşana kadar aşağı hareket edeceği hızdır.
- Yüklemeyi yer değiştirme denetimine ayarlayın ve uygun bir test hızı seçin. 1 mm/s standart 5 mL şırınga için uygun bir hızdır.
- Testi durdurmak için bir üst kuvvet sınırı ayarlayın, örneğin, 200 N. Bu öncelikle güvenlik nedenlerinden dolayıdır. Test, şırınganın uzunluğu gibi belirli bir yerde otomatik olarak durdurulabilir.
3. Bağlama sistemini kurmak
- Seçilen şırıngayı güvenli bir şekilde büyüleyecek kadar büyük kulpları olan iki standa iki kelepçe seti takın.
- Şırınga ve iğne için kavramaların altında yeterli boşluk olan kavşitleri çapraz baş ve taban plakası arasına yerleştirin.
- İki kulplu merkezleri sırala ve bunları kafa nın ortasına hizala.
NOT: Kelepçe kulplarının birbiriyle hizalanması ve çapraz başlığın merkezinin sağlanması biraz zaman alabilir ve yinelemenin elde edilmesi önemlidir, ancak yüksek kaliteli veri elde etmek önemlidir. - Bir aşağı kuvvet uygulandığında kelepçelerde hareket olmaması için kelepçelerin sıkıca sabitlendiğinden emin olun.
- Ekstrüde malzeme toplamak için alt plaka üzerine bir tabak yerleştirin.
4. Enjektörlük protokolünü çalıştırın
- Şırıngayı kelepçe kavramalarına takın ve kapatın. Kavramalar şırıngayı yerinde tutmalı, ancak direnç olmadan yukarı ve aşağı hareket etmesine izin vermelidir.
- Şırınga ve pistonun kafa ayrımına dik olduğundan emin olun. Bu, malzemenin yalnızca tek eksenli sıkıştırmasının ölçülmesini sağlar.
NOT: 4.1 ve 4.2 adımlarını kontrol etmek için boş bir şırınga kullanılmalıdır. - Manuel hareket düğmelerini kullanarak üst plakayı pistonun hemen üstündeki bir konuma indirin.
NOT: Mekanik test protokolünde , pistonun üzerindeki orijinal konuma otomatik olarak ulaşılabilen ve test boyunca tutarlı bir 'Başlangıç pozisyonu' seçmek mümkün olabilir. - ' Sıfır Kuvvet ' i tıklayarak ölçülen kuvvetisıfırla.
- ' Çalıştır ' tuşuna basarak test protokolünüçalıştırın.
DİkKAT: Deneyci her denemeyi gözlemlemek için her zaman hazır olmalı ve bir aksilik durumunda acil durum durağını etkinleştirmeye hazır olmalıdır. - El ile hareket düğmelerini kullanarak plakaları yeterli yüksekliğe yükseltin, şırınga nın çıkarılabildiği gibi.
- Her örnek için adım 4'ün tekrarlayın.
NOT: Bu noktada, şırınga ve ekstrüzyon numunesi başka bir analiz gerekmese de, filtre presleme, kendi kendine iyileşme, hücreler üzerindeki etkileri vb. incelemek için saklanabilir.
5. Veri toplama
- Her denemeden gelen verileri, kuvvet ve yer değiştirme değerleri tablosunun oluşturulabileceği bir biçimde kaydedin (.txt, .xls, .xlsx).
- X ekseninde yer değiştirme ve y ekseninde kuvvet içeren her denemenin sonuçlarını çizin.
- Grafiklerden maksimum kuvveti (varsa) ve plato kuvvetini okuyun.
Representative Results
Mekanik test ve bağlama sisteminin kurulumu Şekil 1A'dagösterilmiştir. Bu protokol, test edilen her örnek için bir kuvvet tablosu ve kuvvet karşı deplasman grafiği oluşturur. Tipik bir kuvvet yer değiştirme eğrisi üç bölümden oluşur(Şekil 1B):bir başlangıç degradesi, piston varil sürtünme üstesinden olarak ve malzeme hızlandırılır, bir kuvvet maksimum, ve bir plato, malzeme sabit bir durumda ekstrüzyon olarak.
Ancak, belirgin bir maksimum sadece plato kuvveti piston hızlandırmak için gerekli kuvvet daha düşük olduğu yerde var. Bu nedenle, zirveler sadece geniş iğneler geçen inviscid örnekler için görülür. Daha dar bir delikten geçen viskoz numuneler için, numuneyi sabit hızda enjekte etmek için gereken kuvvet, fıçıdaki sürtünmeyi aşmak ve malzemeyi hızlandırmak için gereken kuvvetten daha büyüktür ve belirgin bir tepe görülmez(Şekil 1C). Son derece viskoz numuneler veya çok dar iğneler için, malzemeyi çıkarmak için gereken kuvvet o kadar büyük olabilir ki şırınga tokalaşır ve başarısız olur, genellikle malzemenin çok az ekstrüzyonu ile(Şekil 1D). Enjekte edilen malzeme parçacıklar içeriyorsa veya çimento, filtre presleme (sıvı fazın tercihli şekilde dışarı atılması) veya toplu ayar gibi ayardan geçiyorsa, bu da eksik enjeksiyona yol açabilir(Şekil 1E).
Şekil 1: Bu protokol tarafından oluşturulan örnek eğrileri. (A) Bu protokol için mekanik test örüntünün ayarlay.) (B) Tipik kuvvet ekstrüzyon eğrisi. (C) Belirgin bir maksimum tepe noktası olmayan kuvvet ekstrüzyon eğrisi. (D) Şırınga yetmezliği için kuvvet ekstrüzyon eğrisi. (E) Ayar çimentosu için kuvvet ekstrüzyon eğrisi. Bu rakam Robinson ve ark.8'denuyarlanmıştır. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Discussion
Mekanik testler belki de enjekte edilebilirliği ölçmenin en basit ve en güvenilir yoludur. Bu protokolün önemli bir avantajı, malzeme laboratuvarlarında yaygın olan mekanik test cihazı dışında özel bir ekipmana ihtiyaç olmamasıdır. Bu protokol çok yönlüdür; şırınganın kelepçeler tarafından barındırılması koşuluyla, herhangi bir malzeme, iğne ölçer ve şırınga boyutu kullanılabilir. Bu, 10 mL'ye kadar şırıngalar için bu protokolde doğrulanmıştır. Ayrıca, malzeme tam olarak gerçek dünya uygulaması25için olduğu gibi hazırlanabilir. Son olarak, bu yordam çok hızlıdır ve numune başına sadece birkaç dakika kadar sürede işlem işlenir.
Tipik eğriler veren örnekler için iki değer ayıklanabilir: maksimum kuvvet ve plato kuvvet eğrileri. Maksimum kuvvet tartışmasız daha objektiftir ve her örnek için veri tablosundan hesaplamalı olarak ayıklanabilir. Tersine, plato kuvveti daha fazla temsili olabilir, çünkü bu en fazla zaman için deneyimli kuvvet olacaktır ve ortalama olarak, büyük dalgalanmalara sahip eğrilerden daha az etkilenir. Bu dalgalanmalar, maddedeki hava kabarcıkları veya parçacıkların ekstrüzyon da aralıklı değişikliklere neden olması veya küçük kuvvet ölçümleri için düşük alet hassasiyetinden kaynaklanabilir. Ancak, birçok örnek için maksimum kuvvet tepe noktası olmadığı ve bu nedenle maksimum ve plato değerinin aynı olduğu dikkat çekicidir. Enjeksiyon kuvvetleri arasında tutarlı bir değer kullanıldığı sürece objektif karşılaştırmalar yapılabilir.
Elde edilen veriler çeşitli şekillerde kullanılabilir. Enjektör gücü değerleri enjeksiyon kolaylığı ile karşılaştırılabilir, hangi formülasyonlar, şırınga ve iğne boyutları çeviri için uygun olduğunu belirlemek için8. Alternatif olarak, numuneler arasında karşılaştırma enjekte edilebilirlik formülasyonları değişikliklerin niceliksel sağlar. Örneğin, çimentolarda, sıvı fazın viskozitesini değiştirmek, parçacık boyutu dağılımı ve kolloidal özelliklerini değiştirmek için sitrat gibi katkı maddeleri eklemek, enjektörlükte büyük değişiklikler olabilir9. Bu testler aynı zamanda çimentolar için formülasyon protokolünü bilgilendirebilir, örneğin karıştırma süresi, yükleme süresi ve uygulama süresi, optimum enjeksiyon ve enjeksiyon sonrası performans için. Buna ek olarak, bu yöntem 3D baskı için yeni bioinks ilk fizibilite test etmek için kullanılabilir.
Bu protokol çeşitli şekillerde değiştirilebilir. Kelepçe sistemi şırınga tutmak için ısmarlama 3D baskılı yapı ile değiştirilebilir, hangi daha kolay şırınga ve piston crosshead dik olduğundan emin olunabilir, ve şırınga güvenli bir şekilde düzenlenen. İğne bir kanül veya bir piston sıkıştırma malzeme ekstrüzyon herhangi bir cihaz ile değiştirilebilir ve herhangi bir boyut ve geometri olabilir. Sonuçların doğrulığını artırmak için, iğne ucu daha doğru klinik enjeksiyon simüle etmek için, bir doku veya hidrojel içine yerleştirilebilir. Ancak doku/jel bileşimi ve iğne derinliği sabit tutulmalıdır gibi bu protokole daha fazla karmaşıklık ekler. Ayrıca, bu protokol, belirtilen hızda enjekte etmek için gereken kuvveti ölçmek için yer değiştirme kontrollü ekstrüzyon kullanır. Alternatif olarak, enjeksiyon kuvveti belirtilebilir ve ekstrüzyon miktarı zamana göre ölçülebilir. Bu, çimento gibi zamana bağlı özelliklere sahip malzemeler için yararlı olabilir. Örneğin, enjeksiyon kuvveti ve bir kuvvet seçmek için enjektabledilebilirlik kolaylığı arasında bir korelasyon kullanarak8, Bu protokol çimento tüm hacmi ayardan önce bu hız ile enjekte edilebilir olup olmadığını belirlemek için kullanılabilir. Son olarak, bu protokol kolayca diğer deneyler ile kombine edilebilir, amacıyla malzeme özellikleri üzerinde enjeksiyon etkisini test etmek ve filtre presleme ve kendi kendine iyileşme gibi olayları incelemek, ya da hücreler üzerinde enjeksiyon etkisi.
Bu protokolün temel sınırlamaevrensel bir mekanik test gerekli olmasıdır. Bunlar malzeme test laboratuarlarında yaygın olmakla birlikte, kullanıcı bir tanesine erişemiyorsa satın almak pahalıdır. Ayrıca, mekanik test edici ya bir dizi kuvvet veya deplasman hızında tek eksenli sıkıştırma sağlar, uygulanan kuvvet ve enjeksiyon hızı elle enjeksiyon seyri üzerinde değişebilir ise. Bu protokol aynı zamanda bazı gerçek dünya enjeksiyonları çoğaltılamaz, tiyatro karmaşık dokulara enjeksiyonları gibi, ya da farklı açılardan enjekte. Klinikte enjeksiyon kuvvetini ölçmek için kuvvet ve yer değiştirme transdüserleri daha iyi bir yöntem olabilir.
Disclosures
Yazarların açıklayacak bir şeyi yok.
Acknowledgments
Bu çalışma, Birmingham Üniversitesi Kimya Mühendisliği Fakültesi'nde Formülasyon Mühendisliği için EPSRC CDT, İngiltere'de Grant referans EP/L015153/1 ve Kraliyet Savunma Hekimliği Merkezi tarafından finanse edilmiştir.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Alginic Acid Sodium Salt | Sigma | A2033-100G | |
| Blunt Needles | Needlez | NB19G1.5 | Any size may be used, depending on application |
| Calcium Sulphate Hemihydrate | Acros Organics | 22441.296 | |
| Clamp stand | Eisco | MTST5 | Two required |
| Clamps | R&L Enterprises | 41 | Two required, should have flat tops |
| Syringes | BD | 307731 | Any size can be used, depending on application |
| Universal Mechanical Tester | Zwick Roell | Z030 |
References
- Webber, M. J., Appel, E. A., Meijer, E. W., Langer, R.
- Mathew, A. P., Uthaman, S., Cho, K. -H., Cho, C. -S., Park, I. -K. Injectable hydrogels for delivering biotherapeutic molecules. International Journal of Biological Macromolecules. 110, 17-29 (2018).
- Zhou, H., et al. Injectable biomaterials for translational medicine. Materials Today. 28, 81-97 (2019).
- Alves, H. L. R., dos Santos, L. A., Bergmann, C. P. Injectability evaluation of tricalcium phosphate bone cement. Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 19, 2241-2246 (2008).
- Yu, L., Ding, J. Injectable hydrogels as unique biomedical materials. Chemical Society Reviews. 37, 1473 (2008).
- Pawelec, K. M., Planell, J. A. Bone Repair Biomaterials: Regeneration and Clinical Applications. , Elseiver, Woodhead Publishing. (2019).
- Fernandez de Grado, G., et al. Bone substitutes: a review of their characteristics, clinical use, and perspectives for large bone defects management. Journal of Tissue Engineering. 9, 204173141877681 (2018).
- Robinson, T. E., et al. Filling the Gap: A Correlation between Objective and Subjective Measures of Injectability. Advanced Healthcare Materials. , 1901521 (2020).
- O'Neill, R., et al. Critical review: Injectability of calcium phosphate pastes and cements. Acta Biomaterialia. 50, 1-19 (2017).
- Gantar, A., et al. Injectable and self-healing dynamic hydrogel containing bioactive glass nanoparticles as a potential biomaterial for bone regeneration. RSC Advances. 6, 69156-69166 (2016).
- Ramin, M. A., Latxague, L., Sindhu, K. R., Chassande, O., Barthélémy, P. Low molecular weight hydrogels derived from urea based-bolaamphiphiles as new injectable biomaterials. Biomaterials. 145, 72-80 (2017).
- Ren, K., He, C., Xiao, C., Li, G., Chen, X. Injectable glycopolypeptide hydrogels as biomimetic scaffolds for tissue engineering. Biomaterials. 51, 238-249 (2015).
- Burckbuchler, V., et al. Rheological and syringeability properties of highly concentrated human polyclonal immunoglobulin solutions. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 76, 351-356 (2010).
- Allmendinger, A., et al. Rheological characterization and injection forces of concentrated protein formulations: An alternative predictive model for non-Newtonian solutions. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 87, 318-328 (2014).
- Davison, P. F. The Effect of Hydrodynamic Shear on the Deoxyribonucleic Acid from T2 and T4 Bacteriophages. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 45, 1560-1568 (1959).
- Chen, M. H., et al. Methods to Assess Shear-Thinning Hydrogels for Application As Injectable Biomaterials. ACS Biomaterials Science and Engineering. 3, 3146-3160 (2017).
- Krebs, J., et al. Clinical measurements of cement injection pressure during vertebroplasty. Spine. 30, (2005).
- Bohner, M., Baroud, G.
- Gbureck, U., Barralet, J. E., Spatz, K., Grover, L. M., Thull, R. Ionic Modification of Calcium Phosphate Cement Viscosity. Part I: Hypodermic Injection and Strength Improvement of Apatite Cement. Biomaterials. 25, 2187-2195 (2004).
- Habib, M., Baroud, G., Galea, L., Bohner, M. Evaluation of the ultrasonication process for injectability of hydraulic calcium phosphate pastes. Acta Biomaterialia. 8, 1164-1168 (2012).
- Martin, B. C., Minner, E. J., Wiseman, S. L., Klank, R. L., Gilbert, R. J. Agarose and methylcellulose hydrogel blends for nerve regeneration applications. Journal of Neural Engineering. 5, 221-231 (2008).
- Borzacchiello, A., Russo, L., Malle, B. M., Schwach-Abdellaoui, K., Ambrosio, L. Hyaluronic Acid Based Hydrogels for Regenerative Medicine Applications. BioMed Research International. 2015, 871218 (2015).
- Zhao, L., Weir, M. D., Xu, H. H. K. An injectable calcium phosphate-alginate hydrogel-umbilical cord mesenchymal stem cell paste for bone tissue engineering. Biomaterials. 31, 6502-6510 (2010).
- Ji, D. -Y., Kuo, T. -F., Wu, H. -D., Yang, J. -C., Lee, S. -Y. A novel injectable chitosan/polyglutamate polyelectrolyte complex hydrogel with hydroxyapatite for soft-tissue augmentation. Carbohydrate Polymers. 89, 1123-1130 (2012).
- Vaishya, R., Chauhan, M., Vaish, A.
