Summary
הפרוטוקול הנוכחי מתאר קודים ב-R להערכת יכולות ההבחנה והכיול של מודל סיכון מתחרה, וכן קודים לאימות פנימי וחיצוני שלו.
Abstract
מודל הסיכון הפרופורציונלי של קוקס מיושם באופן נרחב עבור ניתוחי הישרדות בסביבות קליניות, אך הוא אינו מסוגל להתמודד עם תוצאות הישרדות מרובות. בשונה ממודל הסיכון הפרופורציונלי המסורתי של קוקס, מודלי סיכון מתחרים שוקלים את נוכחותם של אירועים מתחרים ואת שילובם עם נומוגרפיה, מכשיר חישוב גרפי, המהווה כלי שימושי לרופאים לביצוע חיזוי פרוגנוסטי מדויק. במחקר זה אנו מדווחים על שיטה לביסוס נומוגרפיית הסיכון המתחרה, כלומר הערכת יכולות ההבחנה שלה (כלומר, מדד הקונקורדנציה והשטח מתחת לעקומה) והכיול (כלומר, עקומות הכיול), וכן התועלת נטו (כלומר, ניתוח עקומת החלטה). בנוסף, אימות פנימי באמצעות דגימות מחדש של bootstrap של מערך הנתונים המקורי ותיקוף חיצוני באמצעות מערך נתונים חיצוני של נומוגרפיית הסיכון המתחרה הוקמה בוצעו גם כדי להדגים את יכולת האקסטרפולציה שלה. נומוגרפיית הסיכון המתחרה צריכה לשמש כלי שימושי לרופאים לחזות פרוגנוזה תוך התחשבות בסיכונים מתחרים.
Introduction
בשנים האחרונות זוהו גורמים פרוגנוסטיים מתפתחים עם התפתחות הרפואה המדויקת, ומודלים פרוגנוסטיים המשלבים גורמים מולקולריים וקלינופתולוגיים מושכים תשומת לב גוברת במסגרות קליניות. עם זאת, מודלים לא גרפיים, כגון מודל הסיכון הפרופורציונלי של קוקס, עם תוצאות של ערכי מקדם, קשים לקלינאים להבין1. לשם השוואה, נומוגרפיה היא כלי ויזואליזציה של מודלי רגרסיה (כולל מודל רגרסיה קוקס, מודל סיכון מתחרה וכו '), דיאגרמה דו-ממדית המיועדת לחישוב גרפי משוער של פונקציה מתמטית2. הוא מאפשר הערכה של רמות שונות של משתנים במודל קליני וחישוב ציוני סיכון (RS) כדי לחזות פרוגנוזה.
הערכת מודל חיונית בבניית מודלים, ושני מאפיינים מקובלים בדרך כלל להערכה: אפליה וכיול. במודלים קליניים, אפליה מתייחסת ליכולתו של מודל להפריד בין אנשים המפתחים אירועים לבין אלה שלא, כגון חולים שמתו לעומת אלה שנותרו בחיים, ומדד הקונקורדנציה (C-index) או האזור שמתחת לעקומת ההפעלה של המקלט (AUC) משמשים בדרך כלל כדי לאפיין אותו 3,4. כיול הוא תהליך של השוואת ההסתברויות החזויות של מודל עם ההסתברויות בפועל, ועקומות כיול היו בשימוש נרחב כדי לייצג אותו. בנוסף, תיקוף מודל (תיקוף פנימי וחיצוני) הוא שלב חשוב בבניית מודל, ורק מודלים מתוקפים ניתנים לאקסטרפולציה נוספת5.
מודל הסיכון הפרופורציונלי של קוקס הוא מודל רגרסיה המשמש במחקר רפואי לחקר הקשר בין גורמים פרוגנוסטיים למצב הישרדות. עם זאת, מודל הסיכון הפרופורציונלי של קוקס מתייחס רק לשני סטטוסים של תוצאה [Y (0, 1)], בעוד שנבדקי המחקר מתמודדים לעתים קרובות עם יותר משני סטטוסים, וסיכונים מתחרים מתעוררים [Y (0, 1, 2)]1. הישרדות כוללת (OS), המוגדרת כזמן מתאריך המוצא (למשל, טיפול) ועד לתאריך המוות מכל סיבה שהיא, היא נקודת הקצה החשובה ביותר בניתוח הישרדות. עם זאת, מערכת ההפעלה אינה מצליחה להבדיל בין מוות ספציפי לסרטן לבין מוות שאינו ספציפי לסרטן (למשל, אירועים קרדיווסקולריים וסיבות אחרות שאינן קשורות), ובכך מתעלמת מסיכונים מתחרים6. במצבים אלה, מודל הסיכון המתחרה מועדף לחיזוי מצב הישרדות תוך התחשבות בסיכונים מתחרים7. המתודולוגיה של בנייה ותיקוף של מודלי סיכון פרופורציונליים של קוקס מבוססת היטב, בעוד שהיו מעט דיווחים לגבי תיקוף של מודלי סיכון מתחרים.
במחקר הקודם שלנו נקבעה נומוגרפיית סיכון מתחרה ספציפית, שילוב של נומוגרפיה ומודל סיכון מתחרה, ואומדן דירוג סיכון המבוסס על מודל סיכון מתחרה8. מחקר זה נועד להציג שיטות שונות של הערכה ותיקוף של נומוגרפיית הסיכון המתחרה שנקבעה, אשר אמורה לשמש כלי שימושי עבור קלינאים לחזות פרוגנוזה תוך התחשבות בסיכונים מתחרים.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
מסד הנתונים מעקב, אפידמיולוגיה ותוצאות קצה (SEER) הוא מסד נתונים פתוח לסרטן המכיל רק נתוני מטופלים שזהותם אינה מזוהה (מזהה SEER: 12296-נובמבר 2018). לכן, מחקר זה היה פטור מאישור ועדת הבדיקה של בית החולים המסונף ג'ינהואה, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ג'יאנג.
1. הכנת נתונים והכנת חבילות R
- הכן וייבא את הנתונים.
> Dataset <- read.csv(".../Breast cancer Data.xlsx") #Import נתונים.
הערה: הנתונים מועלים בקובץ משלים 1. - התקן וטען את חבילות R.
חבילות > <- c("rms","cmprsk","mstate","הישרדות","סיכוןרגרסיה",
פרודים")
> req.pcg <- function(pcg){
חדש <- PCG[!( pcg %in% מותקן.packages()[, "חבילה"])]
if (length(new)) install.packages(new, dependencies = T)
sapply(pcg, require, ch = T)
}
> req.pcg (חבילות)
הערה: בצע את ההליכים הבאים בהתבסס על תוכנת R (גירסה 3.6.2) באמצעות החבילות rms, cmprsk, mstate, survival, riskRegression ו - prodlim (http://www.r-projectrg/).
2. לקבוע נומוגרפיות סיכון מתחרות בשתי שיטות נפרדות
- קבע את נומוגרפיית הסיכון המתחרה בשיטה ישירה.
> mod_cph <- cph(Surv(הישרדותחודשים, מצב) ~ פקטור1+ פקטור2+...,
x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
> nom <- nomogram(mod_cph, fun=list(function(x) 1-surv_cph(36, x)...),
funlabel=c("אירוע בן 3 שנים1 Prob." ...), lp=F) #Take החודש ה-36 כדוגמה.
> mod_crr <- crr(Survivalmonths, fstatus, failcode=1, cov1=cov)
ציון > <- log(log(((1-real.3y),(1-cif.min36)))/(maxbeta/100)
> חלקה (נום) - קבע את נומוגרפיית הסיכון המתחרה בשיטה משוקללת.
> df.w <- crprep("Survivalmonths", fstatus",
data=dataset, trans=c(1,2), cens=0,
שמור=c("פקטור1", פקטור2"...))
> mod.w <- cph(Surv(Tstart, Tstop, status==1) ~ factor1+factor2+...,
data=df.w, weight=weight.cens, subset=failcode==1, surv=T)
> nom.w <- nomogram(mod.w...)
3. יכולת האפליה של נומוגרפיית הסיכון המתחרה
- C-index לאפליה
- הכנס את cov המטריצה למודל הסיכון המתחרה mod_crr. וקבל רכב שטח מטריצה חזוי.
> SUV <- predict.crr(mod_crr, cov) - קבל את המקרים המצטברים בחודש מסוים מ- SUV וחשב את מדד C עם הפונקציה rcorr.cens.
> CIF36 <- SUV[אשר(SUV[,1]==36),][-1]
> rcorr <- rcorr.cens(1-cif36,Surv(Dataset$Survivalmonths,Dataset$tumordeath))
> cindex <- rcorr[1]
- הכנס את cov המטריצה למודל הסיכון המתחרה mod_crr. וקבל רכב שטח מטריצה חזוי.
- AUC בגין אפליה
- סקור את ביצועי החיזוי של מודל הסיכון המתחרה באמצעות הפונקציה Score (חבילת riskRegression).
> fgr.w <- FGR(Hist(Survivalmonths, fstatus) ~ factor1+ factor2+..., data=Dataset, סיבה=1)
ציון > <- Score(list("Fine-Gray" = fgr.w), - חלץ את AUC מן "ציון".
> score$AUC
- סקור את ביצועי החיזוי של מודל הסיכון המתחרה באמצעות הפונקציה Score (חבילת riskRegression).
4. יכולת כיול של מודלי סיכון מתחרים
- עקומות כיול עם רווח בר-סמך של 95% של מודל הסיכון המתחרה
- קבל מסגרת נתונים עם המקרים המצטברים של כל אדם בזמן כשל מסוים.
> cif36 <- data.frame(cif36) #Take החודש ה-36 כדוגמה.
> colnames(cif36.36_o)<-c("36m") - חלק את הקבוצה על פי המקרים המצטברים המשוערים לחמש תת-קבוצות וחשב את ממוצע המקרים המצטברים החזויים של כל תת-קבוצה.
> group36 <- cut(cif36$'36m',
Quantile(CIF36$'36m', SEQ(0, 1, 0.2)),
include.lowest = TRUE, תוויות = 1:5)
> mean36 <- as.vector(by(cif36 $'36m', group36, mean)) - חשב את המקרים המצטברים הנצפים, כלומר, המקרים המצטברים בפועל, באמצעות הפונקציה cuminc, ולאחר מכן קבל את המקרים המצטברים שנצפו עם רווח בר-סמך של 95% בזמן כשל מסוים.
> cum36 <- cuminc(Dataset$Survivalmonths,Dataset$fstatus,group36)
> obs36 <- נקודות זמן(cum36,Dataset$Survivalmonths)$est[c(1:5),36]
> obs36var <- timepoints(cum36,Dataset$Survivalmonths)$var[c(1:5),36]
> df <- data.frame(mean36, obs36, obs36var) - התווה את עקומת הכיול עם ההיארעות המצטברת החזויה כציר x והמקרים המצטברים הנצפים כציר y באמצעות הפונקציה ggplot.
> ggplot(df)+ geom_point(aes(x=mean36,y=obs36),col="red")+
geom_point(aes(x=mean36,y=obs36),col="red",pch=4)+
geom_line(col="red",aes(x=mean36,y=obs36))+
geom_errorbar(col="red",aes(x=mean36,y=obs36+1.96
*sqrt(obs36var)),
ymin = obs36-1.96*sqrt(obs36var), ymax = obs36+1.96
*sqrt(obs36var))
geom_abline(lty=3,lwd=2,col=c(rgb(0,118,192,
maxColorValue=255)))
- קבל מסגרת נתונים עם המקרים המצטברים של כל אדם בזמן כשל מסוים.
- עקומת כיול עם ציוני סיכון של מודל הסיכון המתחרה
- להעריך כל רמה של כל המשתנים ולקבל את RS הכולל.
> Dataset$factor1[Dataset$factor1==1] <- factor1.scale["Factor1_level1"]
> ... דוגמה #For, Dataset$histology[Dataset$histology==1]<-histology.scale["Histology1"]
> Dataset$rs <- Dataset$factor1+Dataset$factor2+Dataset$factor3+...
הערה: קבל את סך RS עבור כל מטופל על ידי סיכום הנקודות של כל משתנה. - לספור את התדרים ולחשב את ההיארעות המצטברת הנצפית של ציוני הסיכון הכוללים השונים.
> rs.freq <- as.data.frame(table(Dataset$rs))
> obs.36 <- וקטור(mode="numeric", length=nrow(rs.freq))
> עבור (i ב-1: nrow(rs.freq)) {
ערכת נתונים <- subset(Dataset,Dataset$rs== rs.freq [i,1])
cif.dataset <- cuminc(dataset$Survivalmonths,dataset$death3)
cif36.dataset <- timepoints(cif.dataset,36)
obs.36[i] <- cif36.dataset$est[1]} - הגדר את טווח ציר ה- x וחשב את המקרים המצטברים החזויים של ציוני הסיכון הכוללים.
> RS <- טווח(nom$total.points)
> x.36 <- seq(min(RS),max(RS),0.01)
> pre.36 <- 1-(1-cif.min36)^exp(x.36*maxbeta/100) - התווה את עקומת הכיול עם ציוני סיכון.
> plot(x.36, pre.36, type='l'...)
> par(חדש=TRUE)
> עלילה (as.vector(rs.freq[,1]), obs.36... )
- להעריך כל רמה של כל המשתנים ולקבל את RS הכולל.
5. ניתוח עקומת החלטה של מודלי סיכון מתחרים
- מקור הפונקציה stdca לביצוע ניתוח עקומת ההחלטה.
מקור > ("STDCA. R") - חלץ את משוואות הפולינום מהנומוגרפיה כדי לחשב את הסתברות ההישרדות.
> nomogramEx(nomo = nom)
> Dataset$predictors <- A * (Dataset$rs ^3) + B * (Dataset$rs ^2) + C * Dataset$rs + D #predictors הן הסתברויות חזויות למוות ספציפי לסרטן המחושבות על ידי הנומוגרפיה שנקבעה - בצע את ניתוח עקומת ההחלטה.
> stdca(data = Dataset, outresult = "status", ttoutcome = "Survivalmonths", timepoint = 36,
מנבאים = "מנבאים", cmprsk = TRUE, חלק = FALSE, הסתברות = FALSE)
הערה: להערכת תוצאה בנוכחות סיכון מתחרה, יש לבחור ב- TRUE עבור cmprsk.
6. אימות פנימי בשיטת bootstrap
- קבל את ממוצע המקרים המצטברים החזויים באמצעות שיטת bootstrap.
- דגום מחדש את ערכת הנתונים המקורית (ערכת נתונים) עם החלף כדי ליצור את ערכת הנתונים bootstrap (Dataset_in). צור מודל סיכון מתחרה (mod.in_crr) עם ערכת הנתונים bootstrap. השתמש בפונקציה predict.crr כדי לחזות זמני mod.in_crr ולולאה b כדי ליצור suvall.in.
ב=ב
suvall.in <- רשימה()
for(j in 1:B){
Dataset_in <- ערכת נתונים[sample(c(1:nrow(Dataset),nrow(ערכת נתונים),
החלף = TRUE),]
צרף(Dataset_ אינץ')
קוב. ב- <- model.matrix(~factor1+ factor2+...) [,-1]
מוד. ב- _crr <- crr(Survivalmonths, fstatus, failcode=1, cov1=cov.in)
ניתוק(מערך נתונים. פנימי)
רכב שטח. ב- <- predict.crr(mod. in _crr, cov)
suvall.in[[j]] <- suv.in} - קבל את ממוצע המקרים המצטברים החזויים בחודש מסוים.
CIF36All. < פנימי - וקטור(mode="numeric", length=nrow(Dataset))
עבור (k ב-1:B) {
CIF36All. פנימי<- CIF36All. פנימי+ סובל. פנימי[[k]][which(suvall. inner[[k]][,1]==36),][-1]
}
cif36.in <- cif36all.in/B
- דגום מחדש את ערכת הנתונים המקורית (ערכת נתונים) עם החלף כדי ליצור את ערכת הנתונים bootstrap (Dataset_in). צור מודל סיכון מתחרה (mod.in_crr) עם ערכת הנתונים bootstrap. השתמש בפונקציה predict.crr כדי לחזות זמני mod.in_crr ולולאה b כדי ליצור suvall.in.
- חשב את C-index באמצעות אימות צולב פנימי עם הפונקציה rcorr.cens.
רקורר. < פנימי- rcorr.cens(1-cif36.in,Surv(Dataset$Survivalmonths,Dataset$tumordeath))
סיקס. < פנימי- rcorr. פנימי[1] - כייל באמצעות אימות פנימי צולב.
הערה: הקודים של עקומת הכיול של מודל הסיכון המתחרה עם אימות פנימי דומים לקודים בסעיף 4, בעוד SUV הוחלף על ידי suv.in.
7. תיקוף חיצוני של מודל הסיכון המתחרה
- קבל את המקרים המצטברים החזויים באמצעות נתונים חיצוניים. קבל את המקרים המצטברים החזויים עם מטריצה של משתני נתונים חיצוניים (cov.ex).
suv.ex <- predict.crr(mod_crr,cov.ex)
cif36.ex <- suv.ex [which(suv.ex $time=="36"),][-1] - חשב את C-index באמצעות אימות חיצוני.
rcorr.ex <- rcorr.cens(1-cif36.ex,Surv(Dataset.ex$Survivalmonths,Dataset.ex$tumordeath))
cindex.ex <- rcorr.ex[1] - כייל באמצעות אימות חיצוני.
הערה: הקודים של עקומת הכיול של מודל הסיכון המתחרה עם אימות פנימי דומים לקודים בסעיף 4, בעוד SUV מוחלף על ידי suv.ex.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
במחקר זה, נתונים של חולות עם סרטן השד נשלפו ממסד הנתונים SEER ושימשו כנתונים לדוגמה. מסד הנתונים SEER מספק נתונים על סרטן המייצג כ -34.6% מאוכלוסיית ארצות הברית, והתקבל אישור לגשת למסד הנתונים (מספר סימוכין 12296-נובמבר 2018).
שתי נומוגרפיות (איור 1), שתיהן כוללות סוג היסטולוגי, דרגה מובחנת, שלב T ושלב N, נקבעו בשיטה הישירה ובשיטה המשוקללת, בהתאמה. הנקודות של כל רמה של משתנים וההסתברויות המתאימות לסך הנקודות היו כמעט זהות, בעוד שנצפו כמה הבדלים קלים. Zhang et al. הציגו גישה "משוקללת" לביסוס נומוגרפיית סיכון מתחרה, אשר תחילה הפכה את הנתונים המקוריים לנתונים משוקללים (באמצעות הפונקציה crprep), לאחר מכן בנתה מודל רגרסיה של קוקס עם הנתונים המשוקללים (באמצעות הפונקציה coxph), ולבסוף ביססה נומוגרפיית סיכון מתחרה עם מודל רגרסיה של קוקס (באמצעות נומוגרפיית פונקציות)9. לעומת זאת, הגישה ה"ישירה" במחקר זה שונה לחלוטין מהגישה ה"משוקללת". בקיצור, הפרמטרים שנוצרו ממודל הסיכון המתחרה (באמצעות הפונקציה crr) החליפו את הפרמטרים במודל הרגרסיה של קוקס (באמצעות הפונקציה coxph), אשר שימש לבסוף לביסוס נומוגרפיית הסיכון המתחרה (באמצעות נומוגרפיית פונקציות). בהשוואה בין הנומוגרפיות שנקבעו בשיטה "המשוקללת" ובשיטה ה"ישירה", שתי הנומוגרפיות היו דומות באופן כללי, בעוד שניתן היה להבחין בכמה הבדלים קלים. השיטה ה"ישירה" במחקר מדויקת יותר מכיוון שהיא מקבלת את הפרמטרים לבניית הנומוגרפיה ישירות (עם הנוסחה "score=log(log(((1-real.3y),(1-cif.min36)))/(maxbeta/100)" בסעיף 2).
ב- rcorr.cens(X, Surv), X הוא מנבא מספרי עם מקרים מצטברים בכל נקודת זמן, ו - Surv הוא אובייקט הישרדות המכיל חודשי הישרדות ומצב. כאשר Surv מגדיר מטופלים שחווים אירועים מתחרים כמצונזרים ולאחר מכן מייצר טבלת חיים, הזוג המסודר בעל הערך היקר זהה. מדד C של מודל הסיכון המתחרה ללא תיקוף היה 0.7978 (רווח בר-סמך 95% = 0.7650-0.8305), מה שמצביע על כך שלמודל זה הייתה יכולת אפליה בינונית. ניתוח Bootstrap חזר על עצמו 500 פעמים, ולאחר מכן 500 התוצאות היו ממוצעים כדי לייצר אומדן יחיד לחישוב C-index. מדד C באימות הפנימי היה 0.7978 (95% CI = 0.7651-0.8305), שהיה דומה למדד C במערך הנתונים המקורי. מערך נתונים חיצוני הותאם למודל הסיכון המתחרה, ומדד C בתיקוף החיצוני היה 0.5071 (95% CI = 0.4637-0.5505). AUC של מודל הסיכון המתחרה חושב מתוך מערך הנתונים המקורי במחקר. AUC בחודש ה -36 היה 0.8461 (95% CI = 0.8232-0.8691), מה שמדגים את יכולת האפליה של המודל.
כפי שניתן לראות באיור 2A, נקודות בעקומת הכיול היו קרובות לקו השקילות, ו-CI של 95% מהתדירות הנצפית נפל לקו השקילות בכל קבוצה, מה שמצביע על יכולת הכיול המדויקת של המודל. עקומות כיול המשתמשות בתיקוף פנימי וחיצוני מוצגות באיור 2B ובאיור 2C, בהתאמה, מה שמצביע על כך שלמודל שנבנה הייתה יכולת כיול טובה בתיקוף הפנימי, אך יכולת כיול גרועה בתיקוף החיצוני.
כפי שניתן לראות בתרשים משלים 1, הנקודות המייצגות את ההיארעות המצטברת הנצפית התפזרו סביב הקו המייצגות את ההיארעות המצטברת החזויה, ולא נצפו הבדלים משמעותיים בין ההיארעות הנצפית להיארעות החזויה. תוצאות ניתוח עקומת ההחלטה מוצגות באיור 3, המציג את השינויים בתועלת נטו עם הסתברות סף עולה.
תרשים 1: ביסוס נומוגרפיית הסיכון המתחרה בשתי שיטות . (א) נומוגרפיה שנקבעה בשיטה הישירה. (ב) נומוגרפיה שנקבעה בשיטה המשוקללת. היסטולוגיה: 1,קרצינומה דוקטלית פולשנית; 2, קרצינומה לובולרית פולשנית; 3, קרצינומה צינורית פולשנית + קרצינומה לובולרית פולשנית. כיתה: 1, מובחנת היטב; 2, מובחן במידה בינונית; 3, מובחן בצורה גרועה. שלב T: שלב 1, שלב T1; 2, שלב T2; 3, שלב T3; 4, שלב T4. N שלב: 0, שלב N0; 1, שלב N1; 2, שלב N2; 3, שלב N3. קיצור: CSD = מוות ספציפי לסרטן. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
איור 2: עקומות כיול של נומוגרפיית הסיכון המתחרה . (A) עקומת כיול עם רווח בר-סמך של מודל הסיכון המתחרה שנקבע. (B) עקומת כיול של מודל הסיכון המתחרה בתיקוף הפנימי. (ג) עקומת הכיול של מודל הסיכון המתחרה בתיקוף החיצוני. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
תרשים 3: ניתוח עקומת ההחלטה של נומוגרפיית הסיכון המתחרה. התועלת נטו מתואמת כנגד הסתברות הסף. השורה "כל" מציגה את התועלת נטו על ידי התחשבות בכל החולים שסבלו ממוות ספציפי לסרטן, והשורה "ללא" היא התועלת נטו על ידי התחשבות בכל החולים שלא סבלו ממוות ספציפי לסרטן. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.
קובץ משלים 1: נתוני סרטן השד. הגדרת כותרת: כיתהשינוי, ציון מובחן; היסטולוגיה, סוג היסטולוגי; שלב T, שלב T של הגידול; שלב N, שלב N גידול; חודשי הישרדות, הזמן ממועד הטיפול ועד למועד המוות עקב סיבה כלשהי או צנזורה; מוות, מוות (כולל מוות ספציפי לסרטן ומוות שאינו ספציפי לסרטן) או צנזורה; מוות3, מוות ספציפי לסרטן, מוות שאינו ספציפי לסרטן או צנזורה. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.
תרשים משלים 1: עקומת כיול עם ציוני הסיכון של מודל הסיכון המתחרה שנקבע. הנקודות המייצגות את המקרים המצטברים שנצפו התפזרו סביב הקו המייצג את המקרים המצטברים החזויים. אנא לחץ כאן כדי להוריד קובץ זה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
מחקר זה השווה בין נומוגרפיות סיכון מתחרות שנקבעו בשתי שיטות שונות וערך הערכה ותיקוף של הנומוגרפיות שנקבעו. באופן ספציפי, מחקר זה סיפק הדרכה שלב אחר שלב לביסוס הנומוגרפיה על בסיס שיטה ישירה, כמו גם חישוב מדד C והתוויית עקומות הכיול.
חבילת rms בתוכנת R נמצאת בשימוש נרחב לבנייה והערכה של מודלי סיכון פרופורציונליים של קוקס, אך היא אינה ישימה עבור מודלי סיכון מתחרים. עבור מודלים עם תוצאות מרובות, Zhang et al. דיווחו על אימות של מודלי סיכון מתחרים באמצעות חבילת riskRegression בתוכנת R, המחשבת את ציון AUC ו- Brier כדי להעריך את יכולת האפליה ומתווה עקומות כיול כדי לאמת את יכולת הכיול 9,10.
עם זאת, חבילת riskRegression יש כמה חסרונות, כגון כישלון לחשב את C-index. מדד C הוא החלק היחסי של זוגות מסודרים בעלי ערך קונקורדנטי בכל הזוגות המסודרים בעלי הערך היקר (C-Index = זוגות מסודרים בעלי ערך קונקורדנטי / כל הזוגות המסודרים בעלי הערך הגבוה)3,11. בניתוח הישרדות מסורתי של שתי תוצאות, רק זוגות שבהם שני החולים סובלים ממוות (Di = 1, Dj = 1) או שלחולה שסובל ממוות יש חודשי הישרדות קצרים יותר מאשר לחולה שנכשל יכולים להפוך לזוג מסודר בעל ערך רב (Di = 1, Dj = 0, Ti < Tj) (i = חולה i, j = חולה j, T = זמן, D = מצב, 1 = מוות, 0 = כישלון). בהקשר של סיכונים מתחרים, חולים שנכשלים מהסיכון המתחרה עדיין נשארים בקבוצת הסיכונים מכיוון שהיא יכולה רק להסיק שלחולים שחווים אירועים מתחרים יש חודשי הישרדות ארוכים יותר ממה שנצפה. בנוסף, רק לזוגות שבהם שני החולים סובלים ממוות (Di = 1, Dj = 1) או לחולה שסובל ממוות יש חודשי הישרדות קצרים יותר מאשר לחולה שנכשל או חווה אירוע מתחרה יכולים להפוך לזוג מסודר בעל ערך רב (Di = 1, Dj = 0|2, Ti < Tj) (i = חולים i, j = חולה j, T = זמן, D = סטטוס, 2 = אירוע מתחרה, 1 = מוות, 0 = כישלון). לכן, מחקר זה השתמש בפונקציה rcorr.cens כדי לחשב את C-index.
בתיקוף הפנימי של מודל הסיכון המתחרה, מחקר זה יישם את שיטת bootstrap והדגים ביצועים טובים של מודל12 הבנוי. פיצול אקראי למערכי נתונים של אימונים ומבחנים עשוי להיות בעייתי מכיוון שמערך הנתונים של הבדיקה עשוי להיות קל במיוחד (או קשה) לחיזוי13. ניתן להשתמש בשיטת K-fold גם לאימות צולב, בעוד שהיא יושמה בתדירות נמוכה יותר באימות מודל 5,14. מחקר זה ערך גם תיקוף חיצוני של מודל הסיכון המתחרה, אך הוא לא הציג ביצועים טובים בהקשר החיצוני. זה עשוי לייחס לעובדה שהנתונים שלנו ששימשו לאימות החיצוני היו רק מדגם מחדש של הנתונים המקוריים.
עם זאת, ישנן מספר מגבלות במחקר זה. ראשית, המתודולוגיה שלנו מבוססת על תוכנת R; לכן, המשתמשים צריכים ידע תכנות מסוים, אשר עשוי להגביל את קהל היעד שלה. בנוסף, יש מאות שורות קוד, וכמה קודים צריכים שינויים עבור נתונים שונים; אנו מקווים לפתח חבילת R "All-in-One" במחקר עתידי שניתן ליישם על כל מיני נתונים. למחקר זה אין נתונים אחרים על סרטן השד לביצוע תיקוף חיצוני ולא הייתה לו ברירה אלא לדגום מחדש מהנתונים המקוריים, אך השיטות והקודים לאימות חיצוני זהים. והכי חשוב, הליניאריות בין משתנים משותפים לבין התוצאה שהונחה במחקר עשויה שלא להיות נכונה במחקר בעולם האמיתי, ויש לקחת בחשבון אינטראקציה ואי-ליניאריות, שעבורן מידול אנסמבל עשוי להועיל15.
לסיכום, מחקר זה ביסס את נומוגרפיית הסיכון המתחרה בשיטה "ישירה" והעריך את יכולות ההבחנה והכיול שלה במערכי נתונים מקוריים, פנימיים וחיצוניים. יש לקוות כי נומוגרפיית הסיכון המתחרה תשמש כתוספת לחבילת riskRegression ב-R ותספק סיוע בטיפול באירועי סיכון קליניים מתחרים.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
המחברים מצהירים כי אין להם אינטרסים מתחרים.
Acknowledgments
המחקר נתמך על ידי מענקים מפרויקט תוכנית המדע והטכנולוגיה הרפואית של פרובינציית ג'ג'יאנג (מספרי מענק 2013KYA212), התוכנית הכללית של הקרן למדעי הטבע של מחוז ג'ג'יאנג (מענק מספר Y19H160126), ותוכנית המפתח של לשכת המדע והטכנולוגיה העירונית ג'ינהואה (מענק מספר 2016-3-005, 2018-3-001d ו- 2019-3-013).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| R software | None | Not Applicable | Version 3.6.2 or higher |
| Computer system | Microsoft | Windows 10 | Windows 10 or higher |
References
- Andersen, P. K., Gill, R. D. Cox's regression model for counting processes: A large sample study. The Annals of Statistics. 10 (4), 1100-1120 (1982).
- Lubsen, J., Pool, J., vander Does, E. A practical device for the application of a diagnostic or prognostic function. Methods of Information in Medicine. 17 (2), 127-129 (1978).
- Harrell, F. E., Lee, K. L., Mark, D. B. Multivariable prognostic models: Issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors. Statistics In Medicine. 15 (4), 361-387 (1996).
- Hung, H., Chiang, C. -T. Estimation methods for time-dependent AUC models with survival data. The Canadian Journal of Statistics / La Revue Canadienne de Statistique. 38 (1), 8-26 (2010).
- Moons, K. G. M., et al. Risk prediction models: I. Development, internal validation, and assessing the incremental value of a new (bio)marker. Heart. 98 (9), 683-690 (2012).
- Fu, J., et al. Real-world impact of non-breast cancer-specific death on overall survival in resectable breast cancer. Cancer. 123 (13), 2432-2443 (2017).
- Fine, J. P., Gray, R. J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American Statistical Association. 94 (446), 496-509 (1999).
- Wu, L., et al. Establishing a competing risk regression nomogram model for survival data. Journal of Visualized Experiments. (164), e60684 (2020).
- Zhang, Z., Geskus, R. B., Kattan, M. W., Zhang, H., Liu, T. Nomogram for survival analysis in the presence of competing risks. Annals of Translational Medicine. 5 (20), 403 (2017).
- Zhang, Z. H., et al. Overview of model validation for survival regression model with competing risks using melanoma study data. Annals Of Translational Medicine. 6 (16), 325 (2018).
- Newson, R. Confidence intervals for rank statistics: Somers' D and extensions. Stata Journal. 6 (3), 309-334 (2006).
- Davison, A. C., Hinkley, D. V., Schechtman, E.
- Roecker, E. B. Prediction error and its estimation for subset-selected models. Technometrics. 33 (4), 459-468 (1991).
- Steyerberg, E. W., Harrell, F. E. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. Journal of Clinical Epidemiology. 69, 245-247 (2016).
- Zhang, Z., Chen, L., Xu, P., Hong, Y. Predictive analytics with ensemble modeling in laparoscopic surgery: A technical note. Laparoscopic, Endoscopic and Robotic Surgery. 5 (1), 25-34 (2022).
