Summary
Het hier gepresenteerde protocol demonstreert stereotaxie aan de varkenshersenen met behulp van convectie-verbeterde infusies, met real-time magnetische resonantie beeldvorming (MRI) visualisatie begeleiding en real-time infusie distributie visualisatie.
Abstract
Het algemene doel van deze procedure is om stereotaxie uit te voeren in de varkenshersenen met real-time magnetische resonantie (MR) visualisatiebegeleiding om nauwkeurige infusies te bieden. De proefpersoon werd in de MR-boring geplaatst voor optimale toegang tot de bovenkant van de schedel met de romp omhoog, de nek gebogen en het hoofd naar beneden hellend. Twee ankerpennen verankerd op de bilaterale zygoma hielden het hoofd stabiel met behulp van de hoofdhouder. Een magnetische resonantie beeldvorming (MRI) flex-spoel werd rostrale over de hoofdhouder geplaatst, zodat de schedel toegankelijk was voor de interventieprocedure. Een planningsraster op de hoofdhuid werd gebruikt om het juiste toegangspunt van de canule te bepalen. Het stereotactische frame werd iteratief beveiligd en uitgelijnd door middel van softwareprojectie totdat de geprojecteerde radiale fout minder dan 0,5 mm was. Een handboor werd gebruikt om een braamgat te maken voor het inbrengen van de canule. Een gadolinium-enhanced co-infusie werd gebruikt om de infusie van een celsuspensie te visualiseren. Herhaalde T1-gewogen MRI-scans werden in realtime geregistreerd tijdens het toedieningsproces van het middel om het volume van de gadoliniumdistributie te visualiseren. MRI-geleide stereotaxie maakt nauwkeurige en gecontroleerde infusie in de varkenshersenen mogelijk, met gelijktijdige monitoring van de nauwkeurigheid van het inbrengen van canules en bepaling van het distributievolume van het middel.
Introduction
In dit protocol beschrijven we de toepassing van een interventioneel magnetisch resonantie beeldvormingssysteem (iMRI) stereotactisch systeem voor canuleplaatsing en real-time visualisatie van infusies in het varkensbrein. De ontwikkeling van iMRI-systemen maakt nauwkeurige plaatsing van kathetersmogelijk 1. iMRI maakt visualisatie mogelijk van de distributie van het infusiemiddel in de hersenen van patiënten onder algemene anesthesie 1,2 om de nauwkeurigheid van de procedure in realtime te evalueren.
Het MR-geleide stereotactische systeem is een gericht platform dat een richtnauwkeurigheid van minder dan een millimeter mogelijk maakt1. Het maakt gebruik van een op de schedel gemonteerd richtapparaat in combinatie met speciale software die anatomische beeldvorming van de hersenen biedt met geprojecteerde loodinbrengtrajecten en aanpassingsparameters. iMRI-begeleiding voor stereotactische chirurgische interventie in de hersenen is effectief gebleken in klinische toepassingen, zoals diepe hersenstimulatie bij de behandeling van de ziekte van Parkinson 2,3,4,5, focale ablatie voor de behandeling van epilepsie 6,7 en convectie-enhanced delivery (CED) van geneesmiddelen aan het centrale zenuwstelsel 8,9.
De CED-methode wordt gebruikt om direct therapeutische middelen aan het centrale zenuwstelsel te leveren met behulp van vloeistofconvectie. Dit is gebaseerd op een kleine hydrostatische drukgradiënt die de stroom van een infusaat van de punt van de infusiecanule naar de omliggende extracellulaire ruimtemogelijk maakt 10. Stereotactische methoden worden gebruikt om hoge concentraties macromoleculen, kleine moleculen11,12, celtransplantatie13,14,15 of therapeutische middelen in het gekozen hersenweefseldoel af te leveren, waardoor de bloed-hersenbarrière wordt omzeild. Factoren zoals permeabiliteit, diffusiecoëfficiënten, tegendruk, opname en klaringsmechanismen beïnvloeden de diffusie van de therapeutische middelen16. Deze techniek maakt gebruik van een op gadolinium gebaseerd co-infusaat1 voor klinische CED, om het infusiemiddel in realtime in het parenchymale doelwit te controleren. Parameters zoals het distributievolume in het weefsel en de gerelateerde kinetiek na gerichte nauwkeurigheid worden bewaakt met iMRI.
CED-studies van infusiemiddelen via een MR-geleid stereotaxysysteem zijn bestudeerd bij niet-menselijke primaten, wat resulteert in nauwkeurige, voorspelbare en veilige procedures. Het is aangetoond dat de plaatsingsnauwkeurigheid van infusiecanules sub-millimeter plaatsingsfoutbereikt 17. Het systeem biedt een voorspelbare infusieverdeling, met een waargenomen lineaire toename van het distributievolume met infusievolume, wat leidt tot een later geïntroduceerde refluxbestendige canule voor CED-infusies18. Deze iMRI-infusieprocedure bleek geen ongewenste effecten te hebben bij niet-menselijke primaten19.
Hier breiden we de toepassing van MR-geleide sterotaxy uit naar de varkenshersenen, om de distributie van een infusiemiddel bestaande uit een 300 μL celsuspensie te leveren en te monitoren. De grootte van het varkensbrein maakt beeldvorming en neurochirurgische interventies mogelijk die klinisch op mensen kunnen worden toegepast, wat niet mogelijk is in kleinere diermodellen van ziekte20. Bovendien produceert het immuunsysteem van het varken vergelijkbare reacties als die van mensen in termen van reacties op biologische of andere therapeutische middelen21. Daarom heeft het werken met deze diersoort voor stereotactische toedieningsprocedures directe translationele klinische implicaties en kan het logistiek eenvoudiger zijn dan met niet-menselijk onderzoek naar primaten.
We gebruikten een varkensmodel (gedomesticeerd varken, vrouwelijk, 25 kg, 14 weken oud) voor MR-geleide stereotaxie. De visuele implementatie van de stereotactische procedure bij varkens wordt gerapporteerd in deze studie. We beschrijven de aanpassingen van de ruimte om een varkenskop te huisvesten, visualisatie van de procedure zowel in video als afbeeldingen, en gelijktijdige MR-beeldvorming om de infusaatverdeling in het varkensbrein te evalueren. MR-geleide stereotaxie werd uitgevoerd in een 3T MRI-ruimte.
Met dit experiment demonstreert onze groep de prestaties van MR-geleide stereotaxie in het varkensbrein en een basisbeeldtijdlijn om infusies in de hersenen te volgen. De algemene techniek voor klinische stereotaxie uitgevoerd bij mensen kan worden toegepast op de varkensschedel en hersenen.
Het algemene doel van deze procedure is om MR-geleide stereotaxie in de varkenshersenen uit te voeren met real-time MRI-visualisatiebegeleiding. Dit wordt bereikt door het onderwerp eerst in de MRI-boring te plaatsen voor optimale toegang tot de bovenkant van de schedel. De tweede stap is het plannen van de chirurgische insertie met MRI-geassisteerde visualisatiebegeleiding, waarbij een fiduciaal raster wordt geplaatst en gescand om het juiste toegangspunt voor een vooraf gepland traject te bepalen. Dit wordt bereikt met een hoge resolutie (1 mm isotroop) T1-gewogen 3D-magnetisatie voorbereide snelle gradiënt echo (MPRAGE) scan, in een duur van 7 minuten en 44 s. Vervolgens bevestigen we het stereotactische frame op het hoofd en passen we de uitlijning iteratief aan via softwareprojectie totdat de geprojecteerde radiale fout minder dan 0,5 mm is. Snelle 2D turbo spin echo scans (duur van 13 s) in schuine oriëntaties bieden beeldbegeleiding. Vervolgens wordt een incisie op de huid gemaakt en wordt een handboor gebruikt om een braamgat te maken voor het inbrengen van de infusiecanule op de vooraf gedefinieerde coördinaten. De laatste stap is om de infusie te controleren met herhaalde T1-gewogen MRI-scans (3D MPRAGE; 1 min 45 s) in realtime met gladolinium co-infusie. De resultaten tonen aan dat MR-geleide stereotaxie een nauwkeurige en gecontroleerde infusie in de varkenshersenen mogelijk maakt, op basis van real-time MR-begeleiding en daaropvolgende T1-gewogen 3D MPRAGE MRI-scans (1 mm isotrope resolutie) die worden gebruikt om het distributievolume te visualiseren.
Protocol
De studie werd goedgekeurd door de Institutional Animal Care and Use Committee van het Houston Methodist Research Institute, IACUC-goedkeuringsnummer IS00006378. Alle experimentele methoden werden uitgevoerd in overeenstemming met de relevante nationale en institutionele richtlijnen en voorschriften.
1. Positionering van dieren
- Plaats het onderwerp voor optimale toegang tot de bovenkant van de schedel: plaats het onderwerp op de MRI-tafel ter voorbereiding op de MRI-scan.
OPMERKING: Informatie over het onderwerp: gedomesticeerde varkens, vrouwelijk, 25 kg, 14 weken oud.- Sedeer de proefpersoon met ketamine (600 mg intramusculair [IM]) en midazolam (5 mg IM). Dien de analgetica hydromorfoon (4 mg IM), carprofen (100 mg per os) en fentanyl (25 μg actueel), het antibioticum ceftriaxon (550 mg intraveneus [IV]) en NaCl (0,9% IV) toe.
- Intubeer het onderwerp. Onderhoud anesthesie met 2% -3% isofluraan.
- Controleer de vitale functies van het onderwerp tijdens de procedure.
- Mechanisch ventileren bij 16-19 ademhalingen/min met een ventilator.
- Plaats het onderwerp op de MRI-tabel ter voorbereiding op de MRI-scans.
- Plaats het onderwerp in een buikligging met het hoofd naar de MRI-boring gericht.
- Plaats een standaard MRI vierkanaals flexspoel op de hoofdhouder.
- Stabiliseer het hoofd van de proefpersoon met de hoofdhouder.
- Til de romp op met handdoeken en schuimkussens. Het doel is dat het hoofd iets naar beneden valt, met de nek gebogen en de snuit bijna de tafel raakt. Dit zal helpen om ervoor te zorgen dat het stereotactische frame en de infusiecanule in de boring van de MRI-scanner passen. Veranker de PINNEN van de MRI-hoofdhouder op de bilaterale zygoma om het hoofd op de MRI-tabel te houden.
- Controleer of de bovenkant van de schedel naar de achterkant van de scanner is gericht met de nek gebogen. Deze positie stelt de chirurg in staat om toegang te hebben tot de bovenkant van de hoofdhuid wanneer de proefpersoon de MRI binnenkomt.
- Eenmaal ingesteld, wordt de MRI-tafel verplaatst naar de boring van de scanner totdat het hoofd van de proefpersoon het einde van de boring bereikt.
2. Planning van chirurgische insertie met MRI-geassisteerde visualisatiebegeleiding
- Bereid het gebied op een steriele manier voor en zorg ervoor dat het voorbereide materiaal niet in de ogen van het onderwerp terechtkomt. Plaats steriele handdoeken rond het operatiegebied. Plaats een steriel gordijn met een opening naar de bovenkant van de schedel waar de chirurg toegang toe heeft.
- Plaats het fiduciële planningsraster op de hoofdhuid van het onderwerp door de kleefzijde van het raster over het hoofd van de patiënt te bevestigen, gecentreerd rond de locatie waar het braamgat zich zal bevinden.
- Pel de bovenste met vloeistof gevulde laag van het rooster af terwijl u de onderste laag stevig op zijn plaats houdt.
- Voer de MRI-scoutscan uit met het raster op zijn plaats. De scan vereist vaak intraveneuze toediening van MR-contrastmiddel om de vasculatuur te visualiseren: gebruik een concentratie van 1 mmol / ml van het contrastmiddel gadoliniumcontrastmiddel voor een infusievolume van 2,5 ml.
OPMERKING: De scoutsscan is een voorlopige afbeelding die is gemaakt vóór de definitieve beeldvormingsstudie. Het doel is dat de chirurg ervoor zorgt dat beeldvorming dicht bij het betreffende gebied wordt uitgevoerd en dat hij beeldvormende grenzen definieert. De aanbevolen dosis bij de concentratie van 1 mmol/ml, volgens de fabrikant, voor het contrastmiddel is 0,1 ml per kilogram die het dier weegt. - Selecteer de exacte hersenlocatie voor het inbrengen van canules in de MR-geleidingssoftware.
- Zorg ervoor dat de software de visualisatie van het geplande traject van de chirurg voor canuleplaatsing mogelijk maakt, op basis van het geselecteerde doel. Zorg ervoor dat de software de trajectvisualisatie en het bijbehorende toegangspunt uitvoert.
OPMERKING: Voor deze studie werd een plaats in de frontale cortex geselecteerd om witte stof te targeten. Dit is een locatie waar veel menselijke gliomen ontstaan en groeien22. Het is ook een voorkeursplaats voor verspreiding langs witte stofkanalen23.
OPMERKING: Overweeg de beslissing van de chirurg voor een toegangspunt, doel en gewenst traject om piale en sulcale overtredingen te minimaliseren en bloedvaten te vermijden. - Pas het voorgestelde traject aan, inclusief de gewenste invoer- en doelpunten, door de geprojecteerde invoer- en doelpunten handmatig in de software te slepen om bloedvaten te voorkomen en piale en sulcale overtredingen te minimaliseren. Het traject kan worden gewijzigd en bekeken in drie dimensies.
- Zodra het gewenste traject is geïdentificeerd op basis van de voorkeur van de chirurg, voert u de MR-begeleidingssoftware uit om het toegangspunt op het raster te vinden.
- Blader door het geplande traject op de scan om het toegangspunt op de hoofdhuid te vinden. De software specificeert de rastercoördinaten op basis van de projectie van het geplande traject op het raster.
3. Het stereotactische frame beveiligen en de uitlijning iteratief aanpassen door middel van softwareprojectie
- Monteer het stereotactische frame rond de gewenste ingangscoördinaten op het rooster door de basis eerst vast te zetten met zes botverankerde schroeven en vier offsetschroeven.
- Bevestig de zes botverankerde schroeven aan de schedel over het rooster, door de hoofdhuid. De zes ankerschroeven worden gebruikt om het stereotactische frame te stabiliseren en elke beweging tijdens het boren te voorkomen.
- Bevestig de vier offsetschroeven aan de basis van de toren door de huid, verankerd op de schedel. Ze fungeren als een tegenkracht om de middelste botschroeven aan te draaien, door de framebasis naar de middelste schroeven te tillen en de basis te stabiliseren.
- Zodra de stereotactische framebasis veilig is, gaat u verder met de framemontage.
- Voer de T1-gewogen MPRAGE MRI-scan met hoge resolutie uit, een optie in de MRI-software, met het frame ingesteld om de framefiducials vast te leggen en het traject te bevestigen.
- Bevestig het gewenste geprojecteerde canule-inbrengtraject met de software, visualiseer de MRI-scan en het geplande traject.
- Daaropvolgende 2D turbo spin echo MRI-scans worden genomen om de uitlijning van het frame met het onderwerp te bevestigen zodra het frame op zijn plaats is. Als er een verkeerde uitlijning is tussen de huidige framepositie en het gewenste traject, voert de software aanpassingsparameters uit.
OPMERKING: De software berekent het radiale verschil tussen de projectie van de huidige positie van het stereotactische frame en het gedefinieerde doelpunt. Deze fout wordt gebruikt om de geprojecteerde fout te berekenen, die op zijn beurt wordt gebruikt om de vereiste aanpassingen aan het frame te berekenen om het te minimaliseren.
- Daaropvolgende 2D turbo spin echo MRI-scans worden genomen om de uitlijning van het frame met het onderwerp te bevestigen zodra het frame op zijn plaats is. Als er een verkeerde uitlijning is tussen de huidige framepositie en het gewenste traject, voert de software aanpassingsparameters uit.
- Voer de pitch-roll- en X-Y-aanpassingen uit door aan de duimwielen te draaien, zoals aangegeven door de uitgangsaanpassingsparameters in de software.
- Herhaal de softwarematige MRI-visualisatie van het traject en voer indien nodig rotatie- en translationele aanpassingen uit (met behulp van de duimwielen) van de richtcanule.
- Met behulp van de MR-geleidingssoftware meet je de dikte van de schedel op het gewenste traject en de totale afstand tot de hersenen.
OPMERKING: De software berekent de afstand van de bovenkant van het frame (vastgeschroefd aan de schedel) tot het doelpunt om de totale lengte te schatten.
4. Boren en inbrengen van de canule voor infusie
- Gebruik een jodiumscrub voordat u de incisie uitvoert om infectie te voorkomen.
- Maak een incisie van 3 cm op de hoofdhuid met behulp van een scalpel onder het stereotactische frame.
- Stel het frame in voor het inbrengen van boren door de aanpassingen uit te voeren voordat u het toegangsgat maakt.
- Verwijder en vervang de middelste geleidebuis door een buis die past op een boor van 3,4 mm om te boren.
- Zorg ervoor dat er een assistent aanwezig is om het frame op zijn plaats te houden terwijl de chirurg boort met een handmatige boor om extra stabiliteit aan het frame toe te voegen.
- Laat de chirurg boren met een handmatige draaiboor om een braamgat met een diameter van 3,4 mm te maken.
- Stel het frame in voor het inbrengen van de tweede boor om het braamgat te verbreden en benige botsingen te voorkomen die het traject kunnen veranderen.
- Stel de boor in met de boor van 4,5 mm; vervang de middelste geleidebuis door een buis die op deze grotere boor past.
- Maak een braamgat van 4,5 mm.
- Voer een MRI-scan uit om ervoor te zorgen dat de richtcanule is teruggekeerd naar het geplande traject, omdat boren door het frame soms de canule kan verschuiven.
- Prik de dura door met een scherpe stylet.
- Plaats de voorgeprepareerde framecompatibele infusiecanule. Zorg ervoor dat de canule een consistente neutrale of positieve tegendruk heeft om de introductie van luchtbellen te beperken.
OPMERKING: De software biedt een opgegeven diepte aan het geplande doel. - Meet de diepte op de stereotactische framecompatibele infusiecanule en gebruik de canule-geassocieerde dieptestop. Deze dieptestop zorgt ervoor dat de canule de gewenste locatie bereikt en niet verder gaat. Er is ook een slot- en dockassemblage met een extra schroef om ervoor te zorgen dat de canule op de gewenste diepte blijft.
5. Monitoring van de infusie met herhaalde MRI-scans
- Voer een MRI-scan uit om het inbrengen van de canule op de juiste doellocatie in de hersenen te beoordelen.
- Start de infusie van het gewenste middel als een co-infusie met een contrastmiddel op basis van gadolinium.
OPMERKING: In dit experiment werd een 1 mM-concentratie van op gadolinium gebaseerd contrastmiddel gebruikt, maar dit moet mogelijk worden aangepast op basis van de toepassing. In totaal werd 300 μL infusievolume toegediend met een snelheid van 10 μL/min, hoewel dit ook kan variëren. - Voer een MRI-scan uit met regelmatige tijdsintervallen om de infusie en het distributievolume van het canule-ingebrachte middel in de hersenen te controleren, wat kan worden afgeleid als gevolg van de co-infusie van gadolinium.
OPMERKING: Een hyperintense gebied rond de canulepunt duidt op de aanwezigheid van het contrastmiddel op basis van gadolinium. - Zodra de infusie is beëindigd, stopt u de pomp.
OPMERKING: De infusiesnelheid die in deze studie werd gebruikt, was 30 μL/ min, totdat het volume van 300 μL van de celsuspensie volledig was geïnfundeerd. - Laat de canule 5 minuten na beëindiging van de infusie in de hersenen blijven voordat de canule wordt verwijderd.
OPMERKING: De infusiecanule wordt doorgaans gedurende 5 minuten na beëindiging van de infusie op zijn plaats gelaten om de terugstroom21,24 te verminderen. - Verwijder de canule handmatig door het frame.
- Verwijder het frame van het hoofd door het in omgekeerde volgorde te demonteren van hoe het is gebouwd.
- Sluit de incisie met een lopende 3-0 of 4-0 monocryl hechting.
- Schakel het isofluraan uit om u voor te bereiden op herstel.
- Extubeer het onderwerp en laat het onderwerp herstellen onder observatie door het veterinaire team.
Representative Results
De varkenspositie in de MRI-scanner biedt optimale toegang voor de chirurg om te opereren en de klaring voor het stereotactische frame en de infusiecanule (figuur 1). De romp van de proefpersoon werd opgetild met handdoeken en schuimkussens. Hierdoor kon het hoofd aan het einde van de MR-boring iets naar beneden vallen en zorgde er dus voor dat het stereotactische frame en de infuuscanule-inbrenglocatie optimaal toegankelijk waren voor de chirurg.
De MRI-geleide visualisatie maakt een nauwkeurige planning en het inbrengen van een canule in de hersenen mogelijk (figuur 2). De MR-guidance software levert het invoegpunt om het gewenste traject te bereiken.
Het stereotactische frame werd in de software gescand en aangepast om effectief de gewenste locatie te bereiken (figuur 3). In deze demonstratie is gekozen voor een locatie in de frontale cortex. Nadat het frame was ingesteld, werd de software gebruikt om de dikte van de varkensschedel, de afstand tot de gewenste locatie vanaf de framebasis en de frameparameteraanpassingen om de gewenste locatie te bereiken, te schatten. In dit geval was voor de geselecteerde locatie en inbrenghoek de dikte van de schedel die de canule zou doorkruisen 4,7 mm en 4,4 mm van het binnenoppervlak van de schedel tot het oppervlak van de hersenen (figuur 3A).
Ten slotte toonden iteratieve interoperatieve MRI-scans na de canule-infusie aan hoe de infusie aan het hersenweefsel werd toegediend (figuur 4). Deze scans leverden ook een vergelijking op van de canuleprojectie (blauwe rechthoek) en het geprojecteerde canuletraject (gele rechthoek), die de effectiviteit van deze techniek bij het bereiken van de gewenste locatie laten zien. MR-scans werden gemaakt met regelmatige tussenpozen van 4-6 minuten en afgerond met scans van 10 en 30 minuten. De gadolinium-verbeterde infusie was tracteerbaar in deze scans, die een real-time visualisatie van het distributievolume van het middel opleverden.
Figuur 1: Positie van het onderwerp op de MRI-tabel. De romp is opgeheven, de nek gebogen en het hoofd naar beneden hellend. (A) Voordat u de MR-boring betreedt. (B) Onderwerp gepositioneerd door de MR-boring voor optimale toegang tot de bovenkant van de schedel. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: MR-geleide stereotaxy visualisatie. (A) Visualisatie van het geplande traject. De software voert de locatie van het toegangspunt in het raster uit, geplaatst op de hoofdhuid. (B) Locatie van het toegangspunt op de hoofdhuid. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Interventietraject nadat het frame op de schedel is bevestigd. (A) Metingen van botdiepte en afstand tot de hersenen. (B) Stereotactisch frame op de schedel, met een braamgat gemaakt met een handboor. (C) Stereotactisch frame en 3D reconstructie projectie op de software. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Time-lapse van het gadolinium-verrijkte infusiemiddel. Het hyperintense gebied rond de canule tip duidt op de aanwezigheid van gadolinium. In de loop van de tijd werden herhaalde MR-scans verkregen om het distributievolume van het middel tijdens de infusie te volgen: (A) t = 0, (B) t = 4 min, (C) t = 8 min, (D) t = 12 min, (E) t = 20 min, (F) t = 26 min; en nadat de infusie is beëindigd: (G) t = 36 min, en (H) t = 60 min. Visualisatie van het co-geïnfundeerde middel vindt plaats na 4 minuten. De blauwe rechthoek is de gemeten canuleplaatsing, terwijl de gele rechthoek het geprojecteerde canuletraject weergeeft. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Discussion
Dit protocol presenteert de prestaties van MR-geleide stereotaxie aan de varkenshersenen in een 3T MR-machine met de mogelijkheid van sub-millimeter targetingnauwkeurigheid, zoals bereikt in eerdere studies 1,4,17,18,25. Eerdere kadaverexperimenten met MR-geleide stereotaxie toonden een radiale fout van 0,2 ± 0,1 mm1. In dit rapport was de uiteindelijke dieptefout met betrekking tot het geplande traject 1,4 mm als gevolg van online evaluatie en aanpassing van het traject door de chirurgen. De uiteindelijke dieptefout was vergelijkbaar met radiale foutbevindingen (minder dan 2 mm) voor klinische implementaties van iMRI-stereotactische procedures bij mensen26.
Hier demonstreren we de plaatsing van het onderwerp op de MRI-tafel, met de romp zodanig opgetild dat het hoofd iets naar beneden kan vallen en naar buiten kan wijzen naar het einde van de MR-boring. Deze plaatsing van het hoofd is van cruciaal belang om de chirurg de ruimte te geven om de procedure uit te voeren. Het stereotactische frame maakt nauwkeurige en gecontroleerde infusie in varkenshersenmodellen mogelijk. Bovendien maakt de real-time MR-beeldvorming een nauwkeurige bepaling van het distributievolume mogelijk. Varkens, als grote diermodellen voor infusies die in realtime in MRI worden gevolgd, bieden de mogelijkheid van de studie van medicijnafgifte naar de hersenen, celafgifte en andere middelen van translationele waarde.
Het varken heeft duidelijke anatomische verschillen om te overwegen, vergeleken met mensen of niet-menselijke primaten. Naarmate varkens groeien, wordt de grootte van het lichaam in de MR-boring een uitdaging. De vorm van het hoofd en de romp verschillen van die van mensen, wat een uitdaging blijkt om te accommoderen voor optimale toegang tot de hersenen voor de chirurg, zowel voor de chirurgische ingreep als het inbrengen van canules in de ruimte buiten de MR-boring. Daarom is het van cruciaal belang om het onderwerp zo te positioneren dat de chirurg toegang heeft tot het hoofd vanaf het einde van de MR-boring.
Het verschil in schedeldikte tussen varkens en mensen is een factor om rekening mee te houden. In dit protocol maakte de iMRI-visualisatie een nauwkeurige schatting van de schedeldikte mogelijk voor een efficiënte braamgatprocedure. Gezien het gebruik van deze minimaal invasieve neurochirurgische hulpmiddelen, verliep het herstel van dieren zonder problemen.
De MR-geleide visualisatie biedt real-time begeleiding voor toegang tot de varkenshersenen, het inbrengen van canules en monitoring van het infusiemiddel. Het boorproces, weefselvervorming en / of verstoring van witte stofkanalen zijn gemeld om bij te dragen aan problemen bij de afgifte van agentia aan de hersenen25. Iteratieve MR-scans tijdens de planning en het inbrengen van canules bieden de mogelijkheid voor kleine aanpassingen. Bovendien kunnen infusieparameters zoals de infusiesnelheid of de nauwkeurigheid van het inbrengen van de canule in realtime worden gewijzigd of gepauzeerd, zoals gedicteerd door de intra-procedurele beeldvorming. Ten slotte moet een geschikte balans van het op gadolinium gebaseerde co-infusaat worden geselecteerd om een duidelijke evaluatie van het distributievolume van het middel te verkrijgen.
De overconcentratie van het op gadolinium gebaseerde contrastmiddel kan de verdeling ervan in de MRI-scans hebben verdoezeld27, met een zwarte vlek rond de canulepunt, omgeven door een hyperintense gebied dat de buitenste grenzen van het infusievolume liet zien. Beschikbare beelden van de procedure zijn beperkt vanwege de beperkingen die gepaard gaan met filmen in de beperkte MRI-ruimte rond het werkgebied van de chirurg. De intraoperatieve videobeelden werden gebruikt om de protocolbeschrijving te begeleiden.
Infusiemiddelen via MR-geleide stereotaxie bij varkens en andere grote diermodellen hebben geresulteerd in nauwkeurige, voorspelbare en veilige procedures. Het demonstreren van iMRI-stereotaxie bij varkens biedt de basis voor de schaalbaarheid van onderzoeksbehandelingen die een hoge translationele waarde hebben voor mensen. Varkensmodellen zijn op grote schaal gebruikt om immunologische reacties te bestuderen vanwege hun gelijkenis met de menselijke respons in vergelijking met andere soorten28. Therapeutische middelen die aan de hersenen worden toegediend, kunnen worden bestudeerd in de context van een nauwkeurige doelinfusie, met het extra voordeel van real-time MRI-visualisatie van de infusielocatie, noodzakelijke aanpassingen en intraoperatieve evaluatie van de distributie ervan in het weefsel.
Disclosures
SG, EAS, CJK hebben de volgende onthullingen: In dienst van ClearPoint Neuro.
Alle andere auteurs verklaren geen belangenconflicten.
Acknowledgments
De auteurs verklaren dat deze studie filantropische financiering ontving van de John S. "Steve" Dunn, Jr. &Dagmar Dunn Pickens Gipe Chair in Brain Tumor Research bij Houston Methodist. De financier was niet betrokken bij de studieopzet, verzameling, analyse, interpretatie van gegevens, het schrijven van dit artikel of de beslissing om het voor publicatie in te dienen.
Dit werk werd gedeeltelijk gefinancierd door subsidienummer RP190587 van het Cancer Prevention and Research Initiative (CPRIT) en de Houston Methodist Foundation.
De auteurs bedanken Vi Phan en Lien My Phan, van het Translational Imaging Center van het Houston Methodist Research Institute, voor hun hulp bij MR-beeldvorming.
De auteurs verklaren dat deze studie filantropische financiering ontving van Paula en Rusty Walter en Walter Oil &Gas Corp Endowment bij Houston Methodist. De financier was niet betrokken bij de studieopzet, verzameling, analyse, interpretatie van gegevens, het schrijven van dit artikel of de beslissing om het voor publicatie in te dienen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3 Tesla Siemens MAGNETOM Vida | Siemens Healthineers | 70 cm wide-bore 3 Tesla whole body MRI scanner | |
| Four channel flex coil | Siemens Healthineers | Placed ventrally to allow access to the skull | |
| MR Neuro Patient Drape | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-05 | MR Neuro Patient Drape, Marker Pen, Track Ball Cover, Cable Cover |
| MR Neuro Procedure Drape Tapered - Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-02-L | MR Neuro Procedure Drape Tapered, Marker Pen, Track Ball Cover |
| MR Neuro Procedure Drape Tapered w/Extension - Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-03-L | MR Neuro Procedure Drape Tapered w/Extension, Marker Pen, Track Ball Cover |
| MR Neuro Scanner Bore Drape w/Extension | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-PD-04 | MR Neuro Scanner Bore Drape w/Extension |
| Scalp Mount Base | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SM-01 | Scalp Mount Base and centering too |
| Skull Mount Base | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SK-01 | Skull Mount Base |
| SMARTFrame Accessory Kit | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -AK-01-11 | Stylet, Lancet, Peel-Away Sheath (2), Ruler, Depth Stop (2) |
| SMARTFrame Guide Tubes | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-01 | 15 GA Guide Tube, 18 GA Guide Tube and 16GA Guide Tube |
| SMARTFrame Guide Tubes .052” / 18 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-02 | .052” Guide Tubes that fit 18 ga devices (5) |
| SMARTFrame Guide Tubes .060” / 17 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-03 | .060” Guide Tubes that fit 17 ga devices (5) |
| SMARTFrame Guide Tubes .064” / CP Stylet | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-04 | .064” Guide Tubes that fit ClearPoint Stylets (5) |
| SMARTFrame Guide Tubes .068” / 16 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-05 | .068” Guide Tubes that fit 16 ga devices (5) |
| SMARTFrame Guide Tubes .074” / 15 ga | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-GT-06 | .074” Guide Tubes that fit 15 ga devices (5) |
| SMARTFrame MR Fiducial | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-BM-05 | MR Fiducials (5) |
| SMARTFrame Scalp Mount Rescue Screw – Long | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-02 | Short Scalp Mount Rescue Bone Screws (3) |
| SMARTFrame Scalp Mount Rescue Screw – Short | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-03 | Long Scalp Mount Rescue Bone Screws (3) |
| SMARTFrame Skull Mount Rescue Screw | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-RS-01 | Skull Mount Rescue Bone Screws (3) |
| SMARTFrame Thumb Wheel Extension Set. | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -TE-01 | Light Hand Controller |
| SmartFrame XG Device Guide, 2.5 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-03 | 2.5-mm Device Guide |
| SmartFrame XG Device Guide, 3.2 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-04 | 3.2-mm Device Guide |
| SMARTFrame XG Drill Guide, 4.5 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-02 | 4.5-mm Drill Guide |
| SMARTFrame XG Drill Guide, 6.0 mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-05 | 6.0-mm Drill Guide |
| SMARTFrame XG Exchangeable Device Guides | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-XG-01 | Device Guide, 3.4-mm, Device Guide, 14 GA |
| SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11 | Stereotactic Frame, Skull Mount Base, Centering Ring, Dock, Standard Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
| SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame, 5 Fr | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11-5 | Stereotactic Frame, Centering Ring, Dock, 5 Fr Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
| SMARTFrame XG MRI-Guided Trajectory Frame, 7 Fr | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-SF-02-11-7 | Stereotactic Frame, Centering Ring, Dock, 7 Fr Device Lock, Large Device Lock, Screwdriver, Roll Lock Screw w/washer |
| SMARTGrid MR Planning Grid | ClearPoint Neuro, Inc | NGS -SG-01-11 | Marking Grid and Marking Tool |
| SMARTTip MR Drill Kit, 4.5-mm | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-DB-45 | 4.5-mm Drill Bit, 3.2-mm Drill Bit, Lancet, Depth Stop, Ruler |
| SMARTTwist MR Hand Drill | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-HD-01 | Hand Drill |
| VentiPAC | SurgiVet | V727000 | Mechanical ventilator |
| Wharen Centering Guide | ClearPoint Neuro, Inc | NGS-CG-01 | Wharen Centering Guide |
References
- Larson, P. S., et al. An optimized system for interventional magnetic resonance imaging-guided stereotactic surgery: preliminary evaluation of targeting accuracy. Neurosurgery. 70, 1 Suppl Operative 95-103 (2012).
- Foltynie, T., et al. MRI-guided STN DBS in Parkinson's disease without microelectrode recording: efficacy and safety. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 82 (4), 358-363 (2011).
- Sidiropoulos, C., et al. Intraoperative MRI for deep brain stimulation lead placement in Parkinson's disease: 1 year motor and neuropsychological outcomes. Journal of Neurology. 263 (6), 1226-1231 (2016).
- Ostrem, J. L., et al. Clinical outcomes using ClearPoint interventional MRI for deep brain stimulation lead placement in Parkinson's disease. Journal of Neurosurgery. 124 (4), 908-916 (2016).
- Lee, P. S., et al. Outcomes of interventional-MRI versus microelectrode recording-guided subthalamic deep brain stimulation. Frontiers in Neurology. 9, 241 (2018).
- Patel, N. K., Plaha, P., Gill, S. S. Magnetic resonance imaging-directed method for functional neurosurgery using implantable guide tubes. Operative Neurosurgery. 61 (5), 358-366 (2007).
- Drane, D. L., et al. Better object recognition and naming outcome with MRI-guided stereotactic laser amygdalohippocampotomy for temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 56 (1), 101-113 (2015).
- Chittiboina, P., Heiss, J. D., Lonser, R. R. Accuracy of direct magnetic resonance imaging-guided placement of drug infusion cannulae. Journal of Neurosurgery. 122 (5), 1173-1179 (2015).
- Han, S. J., Bankiewicz, K., Butowski, N. A., Larson, P. S., Aghi, M. K. Interventional MRI-guided catheter placement and real time drug delivery to the central nervous system. Expert Review of Neurotherapeutics. 16 (6), 635-639 (2016).
- Bobo, R. H., et al.
- Mittermeyer, G., et al. Long-term evaluation of a phase 1 study of AADC gene therapy for Parkinson's disease. Human Gene Therapy. 23 (4), 377-381 (2012).
- Lonser, R. R., Sarntinoranont, M., Morrison, P. F., Oldfield, E. H. Convection-enhanced delivery to the central nervous system. Journal of Neurosurgery. 122 (3), 697-706 (2015).
- Subramanian, T., Deogaonkar, M., Brummer, M., Bakay, R. MRI guidance improves accuracy of stereotaxic targeting for cell transplantation in parkinsonian monkeys. Experimental Neurology. 193 (1), 172-180 (2005).
- Emborg, M. E., et al. Intraoperative intracerebral MRI-guided navigation for accurate targeting in nonhuman primates. Cell Transplantation. 19 (12), 1587-1597 (2010).
- Silvestrini, M. T., et al. Interventional magnetic resonance imaging-guided cell transplantation into the brain with radially branched deployment. Molecular Therapy. 23 (1), 119-129 (2015).
- Faraji, A. H., Rajendran, S., Jaquins-Gerstl, A. S., Hayes, H. J., Richardson, R. M. Convection-enhanced delivery and principles of extracellular transport in the brain. World Neurosurgery. 151, 163-171 (2021).
- Richardson, R. M., et al. T2 imaging in monitoring of intraparenchymal real-time convection-enhanced delivery. Neurosurgery. 69 (1), 154-163 (2011).
- Richardson, R. M., et al. Novel platform for MRI-guided convection-enhanced delivery of therapeutics: preclinical validation in nonhuman primate brain. Stereotactic and Functional Neurosurgery. 89 (3), 141-151 (2011).
- San Sebastian, W., et al. Safety and tolerability of magnetic resonance imaging-guided convection-enhanced delivery of AAV2-hAADC with a novel delivery platform in nonhuman primate striatum. Human Gene Therapy. 23 (2), 210-217 (2012).
- Sauleau, P., Lapouble, E., Val-Laillet, D., Malbert, C. -H. The pig model in brain imaging and neurosurgery. Animal. 3 (8), 1138-1151 (2009).
- Yin, D., Forsayeth, J., Bankiewicz, K. S. Optimized cannula design and placement for convection-enhanced delivery in rat striatum. Journal of Neuroscience Methods. 187 (1), 46-51 (2010).
- Larjavaara, S., et al. Incidence of gliomas by anatomic location. Neuro-Oncology. 9 (3), 319-325 (2007).
- Pallud, J., Devaux, B., Daumas-Duport, C., Oppenheim, C., Roux, F. X. Glioma dissemination along the corticospinal tract. Journal of Neuro-Oncology. 73 (3), 239-240 (2005).
- White, E., Bienemann, A., Megraw, L., Bunnun, C., Gill, S. Evaluation and optimization of the administration of a selectively replicating herpes simplex viral vector to the brain by convection-enhanced delivery. Cancer Gene Therapy. 18 (5), 358-369 (2011).
- Chen, M. Y., Lonser, R. R., Morrison, P. F., Governale, L. S., Oldfield, E. H. Variables affecting convection-enhanced delivery to the striatum: a systematic examination of rate of infusion, cannula size, infusate concentration, and tissue-cannula sealing time. Journal of Neurosurgery. 90 (2), 315-320 (1999).
- Sterk, B., et al. Initial clinical experience with ClearPoint smartframe array-aided stereotactic procedures. World Neurosurgery. 162, 120-130 (2022).
- Rohrer, M., Bauer, H., Mintorovitch, J., Requardt, M., Weinmann, H. -J. Comparison of magnetic properties of MRI contrast media solutions at different magnetic field strengths. Investigative Radiology. 40 (11), 715-724 (2005).
- Dawson, H. D. A comparative assessment of the pig, mouse and human genomes. The Minipig in Biomedical Research. 1, 323-342 (2011).
