Summary
यहां, हम उपटिनिब के मध्यवर्ती टर्ट-ब्यूटाइल (5-टोल्यूनिसल्फोनिल-5एच-पाइरोल [2,3-बी] पाइराज़िन-2-वाईएल) कार्बामेट (एसीटी051-3) के स्केल-अप संश्लेषण के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं।
Abstract
अपटिनिब, एक जेनस काइनेज अवरोधक दवा, प्रतिरक्षा रोगों के इलाज के लिए एक बायोटेक कंपनी द्वारा विकसित की गई थी। यौगिक टर्ट-ब्यूटाइल (5-टोल्यूनिसल्फोनिल-5एच-पाइरोल [2,3-बी] पाइराज़िन-2-वाईएल) कार्बामेट (एसीटी051-3) उपटिनिब का एक महत्वपूर्ण मध्यवर्ती है। आज तक, इस मध्यवर्ती यौगिक (एसीटी051-3) के स्थिर औद्योगिक उत्पादन की सूचना नहीं दी गई है। इस अध्ययन में, हमने प्रयोगशाला संश्लेषण, पायलट स्केल-अप और औद्योगिक उत्पादन के संदर्भ में यौगिक एसीटी 051-3 की विशिष्ट संश्लेषण विधि और प्रक्रिया का वर्णन किया। एसीटी 051-3 के लिए प्रक्रिया मार्ग की खोज के दौरान, प्रतिक्रिया स्थितियों में कई उपयुक्त समायोजन और सुधार किए गए, अंततः एसीटी 051-3 के लिए इष्टतम औद्योगिक उत्पादन प्रक्रिया के सफल विकास के लिए अग्रणी रहा। प्रतिक्रिया में शामिल पोटेशियम कार्बोनेट की स्थिति को बदलकर प्रतिक्रिया का समय लगभग दोगुना हो गया था, जिससे प्रतिक्रिया दक्षता में काफी सुधार हुआ। इसके अतिरिक्त, प्रतिक्रिया के लिए एन, एन-डिसोप्रोपाइलइथिलमाइन (डीआईपीईए) को पेश करके, महंगे उत्प्रेरक पीडी (ओएसी) 2 की मात्रा 2.5 गुना कम हो गई, जिससे उत्पादन लागत में काफी कमी आई, इस प्रक्रिया मार्ग की व्यवहार्यता और एसीटी 051-3 के औद्योगिक उत्पादन की पुष्टि हुई, और इस महत्वपूर्ण मध्यवर्ती के लिए बाजार की मांग को पूरा किया गया।
Introduction
हालके वर्षों में प्रतिरक्षा विकारों के इलाज के लिए उपटिनिब एक विश्व स्तर पर लोकप्रिय जेनस काइनेज 1 (जेएके 1) अवरोधक बन गया है। इस दवा ने सोराटिक आर्थराइटिस (पीएसए) 3,4, रुमेटीइड गठिया (आरए) 5,6,7, और एटोपिक डर्मेटाइटिस (एडी) 8,9 पर महत्वपूर्ण चिकित्सीय प्रभाव का प्रदर्शन किया है। इसके अतिरिक्त, इसकी उच्च चयनात्मकता10 के कारण, उपटिनिब में नैदानिक अनुप्रयोगों की एक विस्तृत श्रृंखला है। टेर्ट-ब्यूटाइल (5-टोसिल-5एच-पाइरोलो [2,3-बी] पाइराज़िन-2-वाईएल) कार्बामेट (एसीटी051-3) उपटिनिब का एक महत्वपूर्ण मध्यवर्ती है। इसके मुख्य संरचनात्मक घटक पाइरोल रिंग और पायराज़िन रिंग हैं, जिनका उपयोग प्रतिरक्षा औरट्यूमर रोगों के उपचार के लिए नए नाइट्रोजन युक्त ट्राइसाइक्लिक किनेज इनहिबिटर की तैयारी में किया जा सकता है।
पायलट स्केल-अप प्रयोगशाला पायलट अध्ययन द्वारा निर्धारित प्रक्रिया मार्ग और शर्तों का एक मध्यम आकार का स्केल-अप (50x-100x) है, इसके बाद सर्वोत्तम औद्योगिक उत्पादन औरपरिचालन स्थितियों को निर्धारित करने के लिए प्रक्रिया परीक्षण, औद्योगिक जांच और अनुकूलन होता है।
वर्तमान में, इस मध्यवर्ती यौगिक (एसीटी051-3) के लिए प्रयोगशाला संश्लेषण मार्गों की सूचना दी गई है, लेकिन उन्हें केवल कम उपज, जटिल प्रतिक्रियाओं और उच्च उपकरण आवश्यकताओं की समस्याओं के कारण छोटे पैमाने पर किया गया है, जिसमें अभी भी11,13,14,15 को अनुकूलित करने के लिए बहुत जगह है। तथापि, इस समय मध्यवर्ती यौगिक एसीटी051-3 के प्रायोगिक स्केल-अप और औद्योगिक उत्पादन के लिए किसी प्रक्रिया मार्ग की सूचना नहीं दी गई है।
इसलिए, इस अध्ययन में, हमने बेहतर रिपोर्ट किए गए प्रयोगशाला सिंथेटिक मार्गों के संदर्भ में यौगिक एसीटी 051-3 के पायलट स्केल-अप और उत्पादन मार्ग की जांच की। मूल प्रयोगशाला संश्लेषण मार्ग की तुलना में, प्रतिक्रिया स्थितियों में कई उपयुक्त समायोजन और सुधार किए गए थे, और प्रतिक्रिया परिणामों को प्रभावित करने वाले अन्य कारकों की जांच की गई थी। अंत में, इष्टतम मार्ग के लिए सबसे उपयुक्त प्रक्रिया मापदंडों की पहचान की गई, और हमने एक प्रक्रिया मार्ग प्राप्त किया जो संचालित करने के लिए सरल, कम लागत और पर्यावरण के अनुकूल है, जो एसीटी 051-3 के पायलट स्केल-अप और उत्पादन के लिए उपयुक्त है।
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Protocol
1. यौगिकों एसीटी 051-2 और एसीटी 051-3 के पायलट स्केल संश्लेषण।
- 2-ब्रोमो-5-टोसिल-5एच-पाइरोलो का संश्लेषण[2,3-बी] पाइराज़िन (एसीटी051-2)।
- एक गोल-तल फ्लास्क में, यौगिक 2-ब्रोमो-5एच-पाइरोलो[2,3-बी] पाइराज़िन (एसीटी051-1; 0.25 एम) के 50.0 ग्राम को 15 मिलीलीटर एन, एन-डाइमिथाइलफॉर्मामाइड (डीएमएफ; 3 वी) में घोलें।
- नाइट्रोजन संरक्षण (गैस और नमी बाधा प्रदान करें) के तहत प्रतिक्रिया समाधान में 65.3 ग्राम डाइसोप्रोपाइलइथिलैमाइन (डीआईपीईए; 0.51 एम) जोड़ें और ठंडे पानी के स्नान के माध्यम से तापमान को 0-5 डिग्री सेल्सियस तक ठंडा करें। नाइट्रोजन संरक्षण के लिए, रिएक्टर के दबाव को -0.75--0.8 एमपीए तक पंप करें, फिर 0.1 एमपीए पर दबाव को संतुलित करने के लिए एन2 को पास करें।
- डीएमएफ (0.32 एम) के 12 एमएल में घुलने वाले 60.20 ग्राम टीएससीएल जोड़ें। गर्म पानी के स्नान के माध्यम से तापमान को 20-30 डिग्री सेल्सियस तक बढ़ाएं और लगभग 1 घंटे तक हिलाएं। मिश्रण में ठंडा पानी (600.0 एमएल, 0-10 डिग्री सेल्सियस) जोड़ें और एक और 1 घंटे के लिए हिलाएं।
- फ़िल्टर पेपर के साथ गद्देदार सैंडिंग बोर्ड के साथ ग्लास फ़नल का उपयोग करके उत्पाद को वैक्यूम के तहत फ़िल्टर करें। पानी (200.0 एमएल) से कई बार धोएं और 78% की उपज के साथ एक पीला-पीला ठोस (एसीटी051-2) प्राप्त करने के लिए इलेक्ट्रिक थर्मोस्टेटिक सुखाने वाले ओवन का उपयोग करके सुखाएं।
- टर्ट-ब्यूटाइल (5-टोल्यूनिसल्फोनिल-5एच-पाइरोल [2,3-बी] पाइराज़िन-2-वाईएल) कार्बामेट (एसीटी051-3) का संश्लेषण
- एसीटी051-2 के 176.11 ग्राम को 366.31 ग्राम 1,4-डायोक्सेन में तीन-पोर्ट राउंड-बॉटम फ्लास्क में घोलें।
- 65.75 ग्राम टर्ट-ब्यूटाइल कार्बामेट, 138.21 ग्राम दानेदार पोटेशियम कार्बोनेट (2.0 ईक्यू), 11.57 ग्राम ज़ैंटफॉस (0.04 ईक्यू), और 2.25 ग्राम पीडी (ओएसी)2 (1.28% डब्ल्यूटी) को घोल में जोड़ें।
- मिश्रण को 105 डिग्री सेल्सियस तक गर्म करें और नाइट्रोजन वातावरण के तहत 7 घंटे तक हिलाएं। मिश्रण को कमरे के तापमान पर ठंडा होने दें और उत्पाद को बुचनर फ़नल के साथ फ़िल्टर करें (फ़िल्टर पेपर एपर्चर 80-120 μm है)।
- एथिल एसीटेट (200 एमएल) के साथ फिल्टर अवशेष धोएं। -0.095 एमपीए के दबाव मूल्य के साथ 50-60 डिग्री सेल्सियस पर कम दबाव के तहत उत्पाद को केंद्रित करने के लिए एक परिसंचारी जल वैक्यूम पंप का उपयोग करें। दबाव बनाए रखने और गहरे भूरे रंग का तेल प्राप्त करने के लिए पंप को काम करते रहें।
- कॉलम क्रोमैटोग्राफी के साथ कच्चे उत्पाद को शुद्ध करें, पेट्रोलियम ईथर और एथिल एसीटेट (वी / वी, 10/1) के साथ एल्यूटिंग करें ताकि लक्ष्य यौगिक को 93.5% की उपज के साथ सफेद ठोस के रूप में प्राप्त किया जा सके।
2. एसीटी 051-2 और एसीटी 051-3 यौगिकों का पायलट स्केल-अप संश्लेषण।
- 2-ब्रोमो-5-टोसिल-5एच-पाइरोलो[2,3-बी] पाइराज़िन (एसीटी051-2) का पायलट स्केल-अप संश्लेषण
- तीन-पोर्ट राउंड-बॉटम फ्लास्क में 1.0 किलोग्राम एसीटी051-1 (5.05 मीटर) और 1.305 किलोग्राम डीआईपीईए (10.1 मीटर) जोड़ें। फ्लास्क में डीएमएफ (3 वी) के 3 एल जोड़ें और ठोस को घोलें। प्रतिक्रिया मिश्रण को 35 डिग्री सेल्सियस तक गर्म करें।
- प्रतिक्रिया समाधान में 1.203 किलोग्राम टीएससीएल (6.31 एम) जोड़ें और 1 घंटे के लिए हिलाएं। पतली परत क्रोमैटोग्राफी (टीएलसी) और उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी (एचपीएलसी) द्वारा प्रतिक्रिया के पूरा होने तक मिश्रण को हिलाएं। संक्षेप में, प्रतिक्रिया उत्पाद की एक छोटी मात्रा लें और इसे टीएलसी निगरानी के अधीन करें। जब टीएलसी दिखाता है कि लगभग कोई कच्चा माल नहीं बचा है, तो नमूने को एचपीएलसी केंद्रीय नियंत्रण में भेजें, और कच्चे माल या उत्पाद अनुपात की प्रतिक्रिया का पता लगाएं 0.1/99.9।
- 8.4 लीटर ठंडे पानी में डालें और 0.5 घंटे के लिए हिलाएं। बुचनर फ़नल के साथ सभी तरल पदार्थों को फ़िल्टर करें (फ़िल्टर पेपर एपर्चर 80-120 μm है) और कच्चे उत्पाद को 600 मिलीलीटर पानी से धोएं।
- इलेक्ट्रिक थर्मोस्टेटिक सुखाने वाले ओवन का उपयोग करके परिणामी उत्पाद को 70 डिग्री सेल्सियस पर रात भर सुखाएं और 94.9% की उपज के साथ एक उत्पाद प्राप्त करें।
- टर्ट-ब्यूटाइल (5-टोल्यूनिसल्फोनिल-5एच-पाइरोल [2,3-बी] पाइराज़िन-2-वाईएल) कार्बामेट (एसीटी051-3) का पायलट स्केल-अप संश्लेषण।
- प्रतिक्रिया केतली में 3.31 लीटर टर्ट-एमाइल अल्कोहल और 4.97 एल टोल्यूनि (वी / वी, 2/3) जोड़ें।
- घोल में, 1.66 किलोग्राम एसीटी051-2, 0.83 किलोग्राम टर्ट-ब्यूटाइल कार्बामेट, 1.301 किलोग्राम पाउडर पोटेशियम कार्बोनेट, 0.11 किलोग्राम ज़ैंटफॉस और 0.31 किलोग्राम डीआईपीईए जोड़ें।
- चरण 1.1.2 के रूप में नाइट्रोजन को तीन बार निकालें, इस 3x को दोहराएं, और नाइट्रोजन संरक्षण के तहत प्रतिक्रिया समाधान में 10 ग्राम पीडी (OAC)2 (0.60% wt) जोड़ें।
- प्रतिक्रिया मिश्रण को 90 डिग्री सेल्सियस तक गर्म करें और 4 घंटे के लिए हिलाएं। मिश्रण को 40 डिग्री सेल्सियस या उससे नीचे ठंडा करें।
- एक फिल्टर सहायता के रूप में डायटोमाइट का उपयोग करके बुचनर फ़नल (फ़िल्टर पेपर एपर्चर 80-120 μm है) के साथ प्रतिक्रिया समाधान को फ़िल्टर करें और टोल्यूनि के साथ फ़िल्टर केक धोएं।
- छानना इकट्ठा करें और केंद्रित करें। -0.095 एमपीए के दबाव मान के साथ 50-60 डिग्री सेल्सियस पर कम दबाव के तहत छानने को केंद्रित करने के लिए एक परिसंचारी जल वैक्यूम पंप का उपयोग करें। दबाव बनाए रखने के लिए पंप को काम करते रहें।
- हेप्टेन के 300 मिलीलीटर जोड़ें और 20 मिनट के लिए हिलाएं। प्रतिक्रिया समाधान को बुचनर फ़नल के साथ फिर से फ़िल्टर करें (फ़िल्टर पेपर एपर्चर 80-120 μm है) और कच्चे उत्पाद को हेप्टेन (50 एमएल, तीन बार) के साथ कुल्ला करें। 96.3% की उपज के साथ उत्पाद को सुखाएं और प्राप्त करें।
3. यौगिकों का औद्योगिक उत्पादन ACT051-2 और ACT051-3
- 2-ब्रोमो-5-टोसिल-5एच-पाइरोलो[2,3-बी] पायराज़िन (एसीटी051-2) का औद्योगिक उत्पादन
- पुष्टि करें कि रिएक्टर साफ और पानी से मुक्त है, और सुनिश्चित करें कि मिश्रण उपकरण चालू करते समय कोई शोर नहीं करता है और रिएक्टर के निचले निर्वहन वाल्व को बंद कर दिया गया है।
- 2,000 एल तामचीनी रिएक्टर में 355.50 किलोग्राम डीएमएफ (3 वी) जोड़ें और हिलाना शुरू करें। घोल में 125.04 किलोग्राम एसीटी051-1 (1.0 ईक्यू) और 164.8 किलोग्राम डीआईपीईए (2.0 ईक्यू) जोड़ें।
- नाइट्रोजन संरक्षण के तहत तापमान को 20-25 डिग्री सेल्सियस तक गिराएं। 3 घंटे के भीतर 10 बैचों में 25-35 डिग्री सेल्सियस पर 150.22 किलोग्राम टीएससीएल (1.25 ईक्यू) जोड़ें।
- मिश्रण को 25-35 डिग्री सेल्सियस पर रहने दें और 2 घंटे तक हिलाएं। एक और 2,000 लीटर रिएक्टर में 750.20 किलोग्राम ठंडा पानी (3-4 डिग्री सेल्सियस) तैयार करें।
- एचपीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की निगरानी करें और शेष कच्चे माल के 0.5% होने पर प्रतिक्रिया के पूरा होने की पुष्टि करें।
- प्रतिक्रिया मिश्रण में ठंडा पानी (3-4 डिग्री सेल्सियस) जोड़ें और 1.5 घंटे के लिए 15-30 डिग्री सेल्सियस पर हिलाएं। छानना इकट्ठा करें और पानी (250-500 किलोग्राम, 2-4 वी) से कुल्ला करें जब तक कि यह तटस्थ न हो जाए (पीएच पेपर का उपयोग करके परीक्षण किया जाए)।
- 95.5% की उपज के साथ हल्के भूरे रंग का ठोस प्राप्त करने के लिए 30.5 घंटे के लिए उत्पाद को 60-65 डिग्री सेल्सियस पर सुखाएं।
- टर्ट-ब्यूटाइल (5-टोल्यूनिसल्फोनिल-5एच-पाइरोल [2,3-बी] पाइराज़िन-2-वाईएल) कार्बामेट (एसीटी051-3) का औद्योगिक उत्पादन
- पुष्टि करें कि रिएक्टर साफ और पानी से मुक्त है, और सुनिश्चित करें कि मिश्रण उपकरण सामान्य है और रिएक्टर का निचला निर्वहन वाल्व बंद कर दिया गया है।
- 2,000 एल तामचीनी रिएक्टर में 340.10 किलोग्राम टर्ट-एमाइल अल्कोहल (2 वी) और 552.50 किलोग्राम टोल्यूनि (3 वी) जोड़ें और हिलाना शुरू करें।
- 212.40 किलोग्राम एसीटी051-2 (1.0 ईक्यू), 106.00 किलोग्राम टर्ट-ब्यूटाइल कार्बामेट (1.5 ईक्यू), 166.70 किलोग्राम पाउडर पोटेशियम कार्बोनेट (2.0 ईक्यू), 14.10 किलोग्राम ज़ैंटफॉस (0.04 ईक्यू), 39.40 किलोग्राम डीआईपीईए (0.5 ईक्यू), और 1.06 किलोग्राम पीडी (ओएसी) 2 (0.5 ईक्यू) मिलाएं।
- नाइट्रोजन को चार बार बदलें, मिश्रण को नाइट्रोजन संरक्षण के तहत 85-95 डिग्री सेल्सियस तक गर्म होने दें, और 3 घंटे तक हिलाएं। एचपीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की निगरानी करें और शेष कच्चे माल के 0.44% होने पर प्रतिक्रिया के पूरा होने की पुष्टि करें।
- प्रतिक्रिया तापमान को 20-30 डिग्री सेल्सियस तक ठंडा करें। घोल को बैच ों में इकट्ठा करें और इसे 30 मिनट के लिए 125 लीटर प्लास्टिक की बाल्टी में रखें।
- रासायनिक सक्शन फिल्टर बैरल (फिल्टर बैग एपर्चर 10-15 μm) के साथ प्रतिक्रिया समाधान को फ़िल्टर करें और फ़िल्टर सहायता के रूप में डायटोमाइट का उपयोग करें और टोल्यूनि (185.20-370.40 किलोग्राम, 1-2 वी) के साथ फ़िल्टर केक धोएं।
- एक तामचीनी बर्तन में छानना इकट्ठा करें और -0.095 एमपीए के दबाव मूल्य के साथ 10 घंटे के लिए 55-65 डिग्री सेल्सियस पर कम दबाव के तहत एक परिसंचारी जल वैक्यूम पंप का उपयोग करें। दबाव बनाए रखने के लिए पंप को काम करते रहें और उत्पाद यौगिक को चिपचिपा तरल के रूप में प्राप्त करें।
- टोल्यूनि पंप करके और प्रतिक्रिया जारी रखकर उत्पाद को दो बार वाष्पित करें। अंतिम उत्पाद को 4 घंटे के लिए केंद्रित करें। 98.5% की उपज के साथ एक ठोस प्राप्त करने के लिए, हेप्टेन और एथिल एसीटेट (वी / वी, 10/1-3/1) के साथ एल्यूटिंग कॉलम क्रोमैटोग्राफी के साथ परिणामी उत्पाद को शुद्ध करें।
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Representative Results
यह अध्ययन उपटिनिब (चित्रा 1 और चित्रा 2) के महत्वपूर्ण मध्यवर्ती एसीटी 051-3 के लिए स्केल-अप संश्लेषण प्रक्रिया प्रदान करता है। प्रोटोकॉल अनुभाग (चरण 1-3) विशेष रूप से यौगिक एसीटी051-2 और मध्यवर्ती एसीटी 051-3 के ग्राम-ग्रेड संश्लेषण, पायलट-स्केल किलोग्राम-ग्रेड संश्लेषण और स्केल-अप उत्पादन चरण को दर्शाता है।
यौगिक एसीटी 051-2 के लिए इष्टतम मार्ग की खोज के दौरान, जैसा कि तालिका 1 में दिखाया गया है, यह पाया गया कि ठोस टीएससीएल तरल टीएससीएल (डीएमएफ में भंग, प्रोटोकॉल के चरण 3.1) की तुलना में प्रतिक्रिया में अधिक शामिल था और डीएमएफ की मात्रा को लगभग तीन गुना कम कर दिया। इसके अलावा, जब टीएससीएल को 0-5 डिग्री सेल्सियस से 23-35 डिग्री सेल्सियस तक जोड़ा गया था ( तालिका 2 में दिखाया गया है) तो मिश्रित घोल के तापमान में वृद्धि करके उत्पाद की उपज 97.49% से बढ़कर 98.44% हो गई थी। इसके अलावा, उपचार के बाद के पानी की खपत पर प्रयोग किए गए थे। जैसा कि तालिका 3 में दिखाया गया है, पानी की खपत में 2.5 गुना कमी (15 एमएल / जी एसीटी 051-2 से 6 एमएल / जी एसीटी 051-2 तक) के बाद, प्रतिक्रिया उपज में 2.5% की कमी आई, लेकिन अपशिष्ट समाधान उत्पादन कम हो गया, और प्रतिक्रिया दक्षता में काफी सुधार हुआ।
मध्यवर्ती एसीटी 051-3 के लिए अनुकूलित प्रक्रिया मार्ग प्राप्त करने के लिए प्रयोगात्मक स्थितियों की एक श्रृंखला विकसित की गई थी। जैसा कि तालिका 4 में दिखाया गया है, प्रतिक्रिया में डीआईपीईए को पेश करके और प्रतिक्रिया विलायक को टर्ट-एमाइल अल्कोहल / टोल्यूनि (वी / वी, 2/3) के साथ प्रतिस्थापित करके, पीडी (ओएसी) 2 की मात्रा 2.5 गुना कम हो गई थी (1.28% डब्ल्यूटी से 0.5% डब्ल्यूटी तक), जिसने उत्पादन लागत को काफी कम कर दिया और उत्पादन को बढ़ाने की व्यवहार्यता में और सुधार किया। इसके अतिरिक्त, प्रतिक्रिया में शामिल के2सीओ 3 की स्थिति को बदलकर, प्रतिक्रिया समय को 7 घंटे से3.5 घंटे तक कम कर दिया गया था, जिससे प्रतिक्रिया दक्षता में काफी सुधार हुआ (जैसा कि तालिका 5 में दिखाया गया है)। इसके अतिरिक्त, टर्ट-एमाइल अल्कोहल/1,4-डायोक्सेन (वी/वी, 1/4) से टर्ट-एमाइल अल्कोहल/टोल्यूनि (वी/वी, 2/3) पर स्विच करके, प्रतिक्रिया समय को 3 घंटे तक छोटा कर दिया गया, उत्पाद पीक क्षेत्र 84.22% से बढ़कर 88.52% हो गया, और उत्पाद को ध्यान केंद्रित करने में लगने वाला समय काफी कम हो गया, जिससे सभी ने प्रतिक्रिया की दक्षता में सुधार किया ( तालिका 6 देखें)।
दोनों यौगिकों एसीटी 051-2 और एसीटी 051-3 को रासायनिक रूप से प्रोटॉन परमाणु चुंबकीय अनुनाद (1एच एनएमआर), एचपीएलसी और उच्च-रिज़ॉल्यूशन मास स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा विशेषता दी गई थी। एसीटी 051-2 और एसीटी 051-3 के विश्लेषण विधियों (एचपीएलसी, 1 एच एनएमआर, और इलेक्ट्रोस्प्रे आयनीकरण [ईएसआई] स्पेक्ट्रोस्कोपी) को सहायक कार्य (पूरक तालिका 1, पूरक चित्रा 1, पूरक चित्रा 2, पूरक चित्रा 3, पूरक चित्रा 4, पूरक चित्रा 5, और पूरक चित्रा 6) में पाया जा सकता है। ACT051-2 और ACT051-3 के लिए लक्षण वर्णन डेटा नीचे दिए गए हैं:
2-ब्रोमो-5-टोसिल-5एच-पाइरोलो[2,3-बी] पाइराज़िन (एसीटी051-2):
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)δ8.59 (s,1H), 8.37 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.9 H) ईएसआई: सी13 एच 10बीआरएन3ओ2एस [एम] + 352.21 के लिए गणना की गई एम / जेड, 352.00 पाया गया।
टेर्ट-ब्यूटाइल (5-टोल्यूनिसल्फोनिल-5एच-पाइरोल [2,3-बी] पाइराज़िन-2-वाईएल) कार्बामेट (एसीटी051-3):
1H NMR (500 MHz, CDCl3) �8.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H) ईएसआई: सी 18 एच20एन 4 ओ4एस [एम +एच] + 389.12 के लिए गणना की गई एम / जेड, 389.15 पाई गई।
चित्र 1: मध्यवर्ती एसीटी 051-3 का संश्लेषण मार्ग। (ए) अनुकूलन से पहले एसीटी 051-3 की प्रतिक्रिया मार्ग और शर्तें: i) डीएमएफ, डीआईपीईए, टीएससीएल; ii) ज़ैंटफॉस, पीडी (ओएसी)2, के2सीओ3, टर्ट-एमाइल अल्कोहल / 1,4-डायोक्सेन (वी / वी, 1/4); (बी) अनुकूलन के बाद एसीटी 051-3 की प्रतिक्रिया मार्ग और शर्तें: i) डीएमएफ, डीआईपीईए, टीएससीएल; ii) xantphos, PD (OAC)2, K 2 CO 3, DIPEA, टर्ट-एमाइल अल्कोहल / टोल्यूनि (V / V, 2/3)। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
चित्र 2: स्केल-अप उत्पादन में ACT051-2 और ACT051-3 यौगिकों का प्रक्रिया प्रवाह आरेख। (A) स्केल-अप उत्पादन में ACT051-2 का प्रक्रिया प्रवाह आरेख। (बी) स्केल-अप उत्पादन में एसीटी 051-3 का प्रक्रिया प्रवाह आरेख। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहाँ क्लिक करें.
| संख्या | टी.एस.सी.एल. की स्थिति | वी (डीएमएफ) (प्रयोगशाला परीक्षण) | वी (डीएमएफ) (पायलट स्केल अप) |
| 1 | डीएमएफ में घुल जाता है | 8.5 V | 54 V |
| 2 | ठोस | 3.0 V | 18 V |
तालिका 1: सिंथेटिक यौगिक एसीटी 051-2 पर टीएससीएल के विभिन्न रूपों का प्रभाव। टीएससीएल के विभिन्न राज्यों में तरल टीएससीएल (डीएमएफ में घुलित) और ठोस टीएससीएल शामिल हैं। प्रयोगात्मक परिणाम बताते हैं कि ठोस टीएससीएल औद्योगिक उत्पादन के लिए अधिक अनुकूल है।
| संख्या | तापमान (°C) | मिश्रण की स्थिति | क्या स्पष्टीकरण प्रक्रिया है | उपज | पवित्रता |
| 1 | 0-5 | गाढ़ा | नहीं | 97.49% | 96.85% |
| 2 | 25-35 | अच्छा मिश्रण | हाँ | 98.44% | 96.99% |
तालिका 2: एसीटी051-2 के संश्लेषण पर विभिन्न तापमानों पर टीएससीएल जोड़ने का प्रभाव। 0-5 डिग्री सेल्सियस या 23-35 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया में टीएससीएल जोड़ना।
| संख्या | पानी की खपत | उपज | पवित्रता |
| 1 | 15 mL / g ACT051-1 | 97.49% | 96.85% |
| 2 | 6 mL / g ACT051-1 | 94.90% | 97.69% |
| 3 | 9 mL / g ACT051-1 | 95.07% | 96.71% |
तालिका 3: एसीटी 051-2 के संश्लेषण पर विभिन्न पोस्ट-ट्रीटमेंट पानी की खपत का प्रभाव। 15 एमएल/जी एसीटी051-1, 9 एमएल/जी एसीटी051-1, और 6 एमएल/जी एसीटी051-1 सहित विभिन्न पोस्ट-ट्रीटमेंट पानी की खपत का प्रयास करें। इष्टतम स्थितियों को 6 एमएल / जी एसीटी 051-2 की पोस्ट-ट्रीटमेंट पानी की मात्रा पर हासिल किया गया था।
| संख्या | DIEPA के बराबर | K2CO3 के बराबर | पीडी (ओएसी) 2 के समतुल्य |
| 1 | 0.0 eq | 3.0 eq | 1.28% wt |
| 2 | 2.0 eq | 2.0 eq | 0.60% wt |
| 3 | 1.0 eq | 2.0 eq | 0.60% wt |
| 4 | 0.5 eq | 2.0 eq | 0.60% wt |
तालिका 4: एसीटी 051-3 के संश्लेषण के लिए प्रतिक्रिया में डीआईपीईए को जोड़ने का प्रभाव। प्रतिक्रिया पर डीआईपीईए जोड़ के प्रभाव की खोज करना या नहीं। परिणामों से पता चला कि डीआईपीईए की शुरूआत ने पीडी (ओएसी) 2 की मात्रा को 2.5 (1.28% डब्ल्यूटी से 0.5% डब्ल्यूटी तक) के कारक से कम कर दिया।
| संख्या | K2CO3 की स्थिति। | बराबर | प्रतिक्रिया समय (एच) |
| 1 | ठोस | 2.0 eq | 7 |
| 2 | पाउडर | 2.0 eq | 3.5 |
तालिका 5: सिंथेटिक यौगिक एसीटी 051-3 की प्रतिक्रिया पर के2सीओ3 के विभिन्न राज्यों का प्रभाव। प्रतिक्रिया में भाग लेने के लिए दानेदार या पाउडर के रूप में पोटेशियम कार्बोनेट का चयन करें।
| संख्या | पीडी (ओएसी) 2 की खुराक | अभिक्रिया विलायक | V/V | प्रतिक्रिया समय / | उत्पाद पीक क्षेत्र / % |
| 1 | 0.60% wt | 1,4-डायोक्सेन | 1-4 | 3.5 | 84.22 |
| 2 | 0.60% wt | 1,4-डायोक्सेन | 2-3 | 3.5 | 83.34 |
| 3 | 0.60% wt | टोल्यूनि / | 2-3 | 3 | 88.52 |
| 4 | 0.50% wt | टोल्यूनि / | 2-3 | 2.25 | 87.11 |
तालिका 6: सिंथेटिक यौगिक एसीटी 051-3 की प्रतिक्रिया पर विभिन्न प्रतिक्रिया सॉल्वैंट्स का प्रभाव। 1,4-डायोक्सेन (वी /वी, 1/4) और टर्ट-एमाइल अल्कोहल / टोल्यूनि (वी / वी, 2/3) को प्रतिक्रिया सॉल्वैंट्स के रूप में चुना जाता है।
पूरक तालिका 1: यौगिकों की विश्लेषणात्मक विधि ACT051-2 और ACT051-3। यौगिकों एसीटी 051-2 और एसीटी 051-3 के विश्लेषण के लिए विशिष्ट क्रोमैटोग्राफिक स्थितियां, जिसमें उपकरण, विधि का नाम, तरल चरण कॉलम, मोबाइल चरण, कॉलम तापमान, वर्तमान गति और तरंग दैर्ध्य शामिल हैं। कृपया इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए यहाँ क्लिक करें.
पूरक चित्र 1: एसीटी 051-2 के उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राम। एचपीएलसी द्वारा डेटा के परिणामों का पता लगाया गया था। कृपया इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए यहाँ क्लिक करें.
पूरक चित्र 2: एसीटी 051-3 के उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राम। एचपीएलसी द्वारा डेटा के परिणामों का पता लगाया गया था। कृपया इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए यहाँ क्लिक करें.
पूरक चित्र 3: एसीटी 051-2 का एमएस स्पेक्ट्रम। ईएसआई स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा डेटा के परिणामों का पता लगाया गया था। कृपया इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए यहाँ क्लिक करें.
पूरक चित्र 4: एसीटी 051-3 का एमएस स्पेक्ट्रम। ईएसआई स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा डेटा के परिणामों का पता लगाया गया था। कृपया इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए यहाँ क्लिक करें.
पूरक चित्र 5: 1एसीटी 051-2 का एच एनएमआर स्पेक्ट्रम। डेटा के परिणामों का विश्लेषण MestRenova का उपयोग करके किया गया था। कृपया इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए यहाँ क्लिक करें.
पूरक चित्र 6: 1एसीटी 051-3 का एच एनएमआर स्पेक्ट्रम। डेटा के परिणामों का विश्लेषण MestRenova का उपयोग करके किया गया था। कृपया इस फ़ाइल को डाउनलोड करने के लिए यहाँ क्लिक करें.
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Discussion
संश्लेषण की प्रतिक्रिया की स्थिति, जिसमें प्रतिक्रिया तापमान, समय, प्रतिक्रिया अभिकर्मकों का चयन और सामग्री का अनुपात शामिल है, प्रतिक्रिया, पैदावार, शुद्धता और उत्पादन लागत की व्यवहार्यता को प्रभावित करता है, विशेष रूप से स्केल-अप उत्पादन के लिए।
एसीटी 051-2 के प्रयोगशाला संश्लेषण में, तरल रूप में टीएससीएल (डीएमएफ में भंग; चरण 1.1.3) का उपयोग प्रतिक्रिया में किया जा सकता है; हालांकि, यह पायलट स्केल-अप संश्लेषण या औद्योगिक उत्पादन के लिए उपयुक्त नहीं है, क्योंकि इस प्रतिक्रिया के लिए तरल टीएससीएल का उपयोग करने से प्रतिक्रिया प्रणाली में विलायक की मात्रा बढ़ जाती है, जिसके परिणामस्वरूप अधिक अपशिष्ट तरल पदार्थ होता है। नतीजतन, हमने पायलट स्केल-अप और औद्योगिक उत्पादन (प्रोटोकॉल के चरण 2.1.2 और 3.1.3, क्रमशः) में प्रतिक्रिया के लिए ठोस टीएससीएल को चुना और पर्यावरण संरक्षण और हरित रसायन विज्ञान की अवधारणा को ध्यान में रखते हुए अच्छे प्रयोगात्मक परिणाम प्राप्त किए (तालिका 1)।
इसके अलावा, पायलट स्केल-अप प्रयोगों में यह पाया गया कि कम तापमान पर टीएससीएल की एक बड़ी मात्रा जोड़ने से प्रतिक्रिया प्रणाली इतनी चिपचिपी हो जाती है कि उसे हिलाया नहीं जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप कच्चे माल के एनकैप्सुलेशन का खतरा होता है। इस जोखिम को दूर करने के लिए, तापमान को 0-5 डिग्री सेल्सियस से बढ़ाकर 25-35 डिग्री सेल्सियस (प्रोटोकॉल के चरण 2.1.1 या 3.1.4) कर दिया गया था, ठोस टीएससीएल के लिए पर्याप्त सरगर्मी प्राप्त की गई थी, प्रतिक्रिया समाधान प्रणाली में अच्छी तरलता थी, और प्रतिक्रिया सुचारू रूप से आगे बढ़ी (तालिका 2)।
इसके अलावा, एसीटी 051-2 के पोस्ट-ट्रीटमेंट प्रयोगों के लिए बड़ी मात्रा में पानी (15 एमएल / जी एसीटी051-1) की आवश्यकता थी, जो उत्पादन प्रयोगों को बढ़ाने के लिए उपयुक्त नहीं था और अधिक अपशिष्ट समाधान उत्पन्न करता था। इसलिए, पर्यावरण संरक्षण के दृष्टिकोण से, उत्पादन प्रक्रिया की स्थितियों की खोज में पोस्ट-ट्रीटमेंट के लिए उपयोग किए जाने वाले पानी की इष्टतम मात्रा की तुरंत जांच की गई। जैसा कि तालिका 3 में दिखाया गया है, जब उपचार के बाद के पानी की मात्रा 6 एमएल / जी एसीटी 051-1 तक कम हो गई थी, तो प्रयोग की उपज ने थोड़ा प्रभाव दिखाया, लेकिन दक्षता में काफी सुधार कर सकता है और अपशिष्ट तरल की पीढ़ी को कम कर सकता है।
मध्यवर्ती एसीटी 051-3 के औद्योगिक उत्पादन प्रक्रिया मार्ग की खोज में, हमने बड़ी संख्या में प्रक्रिया अनुकूलन प्रयोग किए और कई स्केलिंग समस्याओं को हल किया। एसीटी 051-3 के संश्लेषण में, एसीटी051-2 ने यौगिक एसीटी 051-3 देने के लिए पीडी (ओएसी) 2 और ज़ैंथफॉस द्वारा उत्प्रेरित टर्ट-ब्यूटाइल कार्बामेट के साथ बुचवाल्ड-हार्टविग युग्मन प्रतिक्रिया की। पीडी (0) पैलेडियम की एक सक्रिय प्रजाति है जिसका उपयोग आमतौर पर सुजुकी और बुचवाल्ड16,17,18,19 जैसी युग्मन प्रतिक्रियाओं में किया जाता है। हालांकि, पीडी (II) का उपयोग आमतौर पर प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करने के लिए किया जाता है। नतीजतन, हमने पीडी (II) को पीडी (0) में कम करने के लिए एक अमाइन यौगिक (DIPEA) का उपयोग किया, जिससे पीडी (0) और पीडी (II) उत्प्रेरक चक्र में पूरी प्रतिक्रिया की उत्प्रेरक प्रणाली को छोड़ दिया गया। डीआईपीईए के अलावा, महंगे उत्प्रेरक पीडी (ओएसी) 2 की मात्रा 1.28% से 0.5% तक बहुत कम हो गई (तालिका 4), जिसने स्केल-अप उत्पादन की लागत को बहुत कम कर दिया और विधि की तर्कसंगतता और व्यवहार्यता को और मजबूत किया।
लंबी प्रतिक्रिया का समय बड़ी संख्या में साइड रिएक्शन लाता है और अशुद्धियां उत्पन्न करता है, जो उत्पादन बढ़ाने के लिए अनुकूल नहीं है। व्यापक प्रयोगशाला अध्ययनों के माध्यम से, यह पाया गया कि पोटेशियम कार्बोनेट की स्थिति को दानेदार से पाउडर (प्रोटोकॉल के चरण 1.2.2 या 2.2.2) में बदलने के परिणामस्वरूप प्रतिक्रिया समय में उचित कमी आई, जो औद्योगिक उत्पादन के लिए अधिक अनुकूल है (तालिका 5)। इसके अलावा, यह देखते हुए कि छोटे पैमाने पर पायलट प्रयोग में उपयोग किए जाने वाले 1,4-डायोक्सेन को ध्यान केंद्रित करना अधिक कठिन था (प्रोटोकॉल का चरण 1.2.1), हमने टोल्यूनि और टर्ट-बुटानॉल (प्रोटोकॉल के चरण 2.2.1 या 3.2.2) के संयोजन पर विचार किया; V/V, 2/3), जो औद्योगिक उत्पादन के लिए प्रतिक्रिया सॉल्वैंट्स के रूप में बेहतर केंद्रित सॉल्वैंट्स हैं। परिणामों से पता चला कि प्रतिक्रिया ने एक महान पदोन्नति दर प्राप्त की, प्रतिक्रिया समय को कम किया, और प्रतिक्रिया की दक्षता में सुधार किया ( तालिका 6 देखें)।
अंत में, प्रयोगात्मक स्थितियों के बार-बार अन्वेषण के बाद, यौगिक एसीटी 051-2 और एसीटी 051-3 के लिए इष्टतम प्रक्रिया स्केल-अप स्थितियां अंततः प्राप्त की गईं, और इस स्केल-अप उत्पादन का प्रक्रिया प्रवाह आरेख चित्रा 2 में दिखाया गया है। स्केल-अप उत्पादन के परिणामों से पता चला कि पूरी प्रक्रिया स्थिर थी, और उत्पाद की उपज सामान्य थी (प्रोटोकॉल के चरण 3.1.7 या 3.2.8)।
इस अध्ययन में प्राप्त औद्योगिक उत्पादन मार्ग एक नया मार्ग उपलब्ध है, और भविष्य के औद्योगिक उत्पादन में इस प्रक्रिया मार्ग की व्यवहार्यता की भी पुष्टि की गई थी। इसके अलावा, इस अध्ययन में प्राप्त परिणाम यौगिकों ACT051-2 और ACT051-3 के औद्योगिक उत्पादन मार्ग के भविष्य के अनुसंधान के लिए कुछ तकनीकी अनुसंधान आधार प्रदान करते हैं।
हालांकि, प्रक्रिया मार्ग के अनुकूलन और सुधार के लिए अभी भी जगह है, जैसे कि टीएससीएल (1.25 ईक्यू) की मात्रा, जो एसीटी 051-2 के संश्लेषण में अत्यधिक है और इसे और कम किया जा सकता है। इसके अलावा, एसीटी 051-3 के संश्लेषण में, पोस्ट-प्रोसेसिंग की सुविधा के लिए केवल टोल्यूनि का उपयोग प्रतिक्रिया विलायक के रूप में किया जा सकता है, और उत्प्रेरक पीडी (ओएसी) 2 की मात्रा में कमी जारी रह सकती है। सिंथेटिक यौगिक एसीटी 051-3 के उत्पादन को बेहतर ढंग से बढ़ाने के लिए भविष्य के काम में उपरोक्त तकनीकी मुद्दों का आगे अध्ययन और पता लगाया जा सकता है।
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Disclosures
लेखकों के पास खुलासा करने के लिए कुछ भी नहीं है।
Acknowledgments
यहां उल्लेख करने के लिए कोई पावती नहीं है।
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
References
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