Summary
卵巣/付属器病変の経膣イメージングのための超音波および光音響イメージングプロトコルの同時登録を報告します。このプロトコルは、他のトランスレーショナル光音響イメージング研究、特に光音響信号の検出に市販の超音波アレイを使用し、イメージングに標準的な遅延和ビームフォーミングアルゴリズムを使用する研究にとって価値がある可能性があります。
Abstract
卵巣がんは、早期発見と診断のための信頼できるスクリーニングツールがないため、すべての婦人科悪性腫瘍の中で最も致命的なままです。光音響イメージングまたは断層撮影(PAT)は、がん診断の重要なパラメータである卵巣/付属器病変の総ヘモグロビン濃度(相対スケール、rHbT)および血中酸素飽和度(%sO2)を提供できる新しいイメージングモダリティです。同時登録された超音波(米国)と組み合わせることで、PATは卵巣がんを検出し、卵巣病変を正確に診断して効果的なリスク評価を行い、良性病変の不要な手術を減らすための大きな可能性を示しています。ただし、臨床アプリケーションにおけるPATイメージングプロトコルは、私たちの知る限り、研究によって大きく異なります。ここでは、他の臨床研究、特に光音響信号の検出に市販の超音波アレイを使用し、イメージングに標準的な遅延和ビームフォーミングアルゴリズムを使用する臨床試験に役立つ経膣卵巣がんイメージングプロトコルを報告します。
Introduction
光音響イメージングまたは断層撮影(PAT)は、米国の解像度と組織の光学拡散限界(~1 mm)をはるかに超える深さで光吸収分布を測定するハイブリッドイメージングモダリティです。PATでは、ナノ秒のレーザーパルスを使用して生体組織を励起し、光吸収による一時的な温度上昇を引き起こします。これにより、最初の圧力が上昇し、結果として生じる光音響波は米国のトランスデューサーによって測定されます。マルチスペクトルPATでは、波長可変レーザーまたは異なる波長で動作する複数のレーザーを使用して組織を照らし、それによって複数の波長での光吸収マップの再構築が可能になります。マルチスペクトルPATは、近赤外(NIR)ウィンドウでの酸素化および脱酸素化ヘモグロビンの差別吸収に基づいて、腫瘍血管新生および血中酸素化消費または腫瘍代謝に関連するすべての機能的バイオマーカーである、酸素化および脱酸素化ヘモグロビン濃度、総ヘモグロビン濃度、および血中酸素飽和度の分布を計算できます。PATは、卵巣がん1,2、乳がん3,4,5、皮膚がん6、甲状腺がん7,8、子宮頸がん9、前立腺がん10,11、結腸直腸がん12など、多くの腫瘍学アプリケーションで成功を収めています。
卵巣がんは、すべての婦人科悪性腫瘍の中で最も致命的です。卵巣がんの38%のみが早期(限局性または地域性)段階で診断され、5年生存率は74.2%から93.1%です。ほとんどが後期に診断され、5年生存率は30.8%以下です13。経膣超音波検査(TUS)、ドップラーUS、血清がん抗原125(CA 125)、およびヒト精巣上体タンパク質4(HE4)を含む現在の臨床診断方法は、早期卵巣癌診断に対する感度と特異性に欠けることが示されています14、15、16。さらに、良性卵巣病変の大部分は、現在の画像技術では正確に診断することが困難な場合があり、医療費の増加や外科的合併症を伴う不必要な手術につながります。したがって、管理と結果を最適化するために、付属器腫瘤のリスク層別化のための追加の正確な非侵襲的方法が必要です。明らかに、早期卵巣がんに敏感で特異的であり、良性病変から悪性病変を特定するのにより正確な技術が必要です。
私たちのグループは、臨床USシステム、光送達用の光ファイバーを収納するカスタムメイドのプローブシース、およびチューナブルレーザー1を組み合わせることにより、卵巣癌診断のための同時登録された経膣USおよびPATシステム(USPAT)を開発しました。USPATシステムから得られる総ヘモグロビン濃度(相対スケール、rHbT)と血中酸素飽和度(%sO2)は、早期卵巣がんの検出と、効果的なリスク評価と不要な良性病変手術の減少のための卵巣病変の正確な診断に大きな可能性を示しています1,2。現在のシステム回路図を図1に、制御ブロック図を図2に示します。この戦略は、TUSの感度と特異性を改善するための機能パラメータ(rHbT、%sO2)を提供しながら、卵巣がん診断のための既存のTUSプロトコルに統合する可能性があります。
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Protocol
実施されたすべての研究は、ワシントン大学治験審査委員会によって承認されました。
1. システム構成:光照明(図1)
- Nd:YAGレーザーを使用して、パルス状の調整可能な(690-890 nm)Tiサファイアレーザーを10Hzで励起します。
- 最初に平凹レンズでビームを発散し、次に平凸レンズでビームをコリメートすることにより、レーザービームを拡張します。2つのミラーを使用して、ビームをビームスプリッターに向けます(以下で説明)。
- 偏光ビームスプリッターで元のビームを2つに分割し、さらに2つの第2段階ビームスプリッターで2つのビームを分割することにより、拡張されたレーザービームを等しいエネルギーの4つのビームに分割します。
- ファイバーチャック付きの4本のマルチモード光ファイバを取り付けます。
- 4つの平凸レンズを使用して、4つのレーザービームを4つのファイバーに集束させます。
- レーザーの安全性を考慮して、光路が露出していないことを確認するために、すべての光学部品を金属製の箱の下に覆います。
- 4本のファイバーのもう一方の端を経膣超音波プローブに取り付け、プローブとファイバーを保護シースで囲みます。
注意: トランスデューサーのシースと音響窓は、照明の均一性を向上させるために反射率の高い白い塗料でコーティングされています。光送達のための4本の繊維の使用を含むこのセットアップは、経膣用途に最適であることが以前に示された17。詳細については、ディスカッションを参照してください。
2.システム構成:超音波検出およびスキャンスキーム
- プログラム可能な臨床米国システムを使用してください。
注:プログラム可能なシステムは、生の超音波データにアクセスできることを意味し、カスタムデータ収集プロトコルと処理アルゴリズムをプログラムすることができます。 - 追加のモニターをUSシステムに接続してUSPATディスプレイソフトウェアを実行し、rHbT、%sO2マップ、およびその他の機能パラメータをリアルタイムで視覚化します。
- レーザーの内部トリガーをUSシステムの外部トリガーに接続します。
- 同時登録モードでは時分割多重方式を使用します。具体的には、波長ごとに、5つの連続したPATフレームと1つの同時登録されたUSフレームを順次取得します。PAT フレームを平均化して、信号対雑音比を改善します。4つの波長の合計データ収集時間は約15秒です。
3. システムキャリブレーション
- レーザーポンプのエネルギーを固定レベルに設定します。
- 各波長(750 nm、780 nm、800 nm、および830 nm)について、各ファイバーチップで出力されるパルスあたりのエネルギーをチェックして、選択した各波長で計算されたエネルギー密度が 表1に示す期待値であることを確認します。
- エネルギー出力が予想よりも低い場合は、ミラーとビームスプリッターの角度を調整して、光学アライメントを微調整します。この手順は必ずしも必要ではありません。
- エネルギーが十分になるまで、手順3.2〜3.4を繰り返します。
- 各波長での4本のファイバーのエネルギー出力を記録し、USPATディスプレイソフトウェアに値を入力します。
注意: これらの値は、rHbTの計算を調整するために使用されます。レーザーエネルギーは時間とともに変動し、キャリブレーションにより、マルチスペクトルPATデータから計算された定量パラメータが可能な限り正確になります。
4.サンプル実験手順:ヒト卵巣の経膣USPATイメージング
- USPATイメージングシステムの準備
- エンドキャビティUSプローブとカバーシースを、施設の標準的な超音波プローブクリーニングプロトコルで消毒します。
- 臨床USシステムの電源を入れ、USシステムソフトウェアを起動して、正しいUSトランスデューサーを選択します。
- 手順3のようにレーザーシステムを校正します。
- 各波長の合計パルスエネルギーをUSPATディスプレイソフトウェアに入力します。
- ファイバーとプローブをプローブシース内に同封して、USPATプローブを組み立てます。
- 患者の準備
- 施設固有のプロトコルに従って、インフォームドコンセントを取得し、患者を準備します。
- イメージング
- パルスエコーUSを使用してターゲット卵巣を見つけます。
注:このステップは、深度、ダイナミックレンジ、TGCなど、米国の臨床マシンのイメージングパラメーターを自由に調整できる治験担当医師によって行われます。 - USPAT制御ソフトウェアで希望の深さを選択します。
- 制御ソフトウェアの [スキャン ]をクリックして、同時登録されたUSPAT Bモードデータ収集を開始します。USPAT画像表示ソフトウェアを見て、同時登録された米国とPATのBモード画像と再構築された機能マップをリアルタイムで確認します。
- 手順4.3.1〜4.3.3を繰り返して、さらに画像を取得し、(必要に応じて)2番目の病変を画像化します。
- パルスエコーUSを使用してターゲット卵巣を見つけます。
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Representative Results
ここでは、USPATによって画像化された悪性および正常な卵巣病変の例を示します。 図3 は、造影CTによって明らかにされた両側多嚢胞性付属器腫瘤を有する50歳の閉経前の女性を示しています。 図3A は、嚢胞性病変内の疑わしい固形結節を示すROIを備えた左付属器の米国画像を示しています。 図3B は、米国に重ね合わせたPATrHbTマップを赤で示したものです。rHbTは深さ1cmから5cmの範囲で広範囲のびまん性血管分布を示し、レベルは17.1(a.u.)と高かった。 図3C は、%sO2分布を米国に重ね合わせたもので、平均値は46.4%と低かった。ROI の rHbT と %sO2 のヒストグラムは、rHbT マップと %sO2 マップの右隅に表示されます。手術病理で右卵巣と左卵巣の高分化型類内膜腺癌を認めた.
図4は、両側嚢胞性病変を有する46歳の女性を示す。 図4A は、最大直径4.2cmの単純な嚢胞を有する右卵巣の米国画像を示す。 図4B は、共登録されたUSに重ね合わせたPAT rHbTマップを示しており、病変の左側に4.8(a.u)の低い平均レベルで散乱信号を示しています。 図4C は%sO2マップを示しており、%sO2含有量は67.5%と高いことが明らかになりました。外科的病理は濾胞性嚢胞を伴う正常な右卵巣を明らかにした。
パイロットデータに基づくと、悪性卵巣病変は良性病変と比較して平均で1.9倍高いrHbTと9%低い%sO2を明らかにしました1。これらの2つの代表的な例は、米国で検出された病変の診断においてPATによって提供される機能パラメータの重要性を強調しています。
| 波長 | 750 nm | 780 nm | 800 nm | 830 nm |
| ファイバ 1 | 4.79 mJ/cm2 | 6.16 mJ/cm2 | 6.59 mJ/cm2 | 6.33 mJ/cm2 |
| ファイバ 2 | 4.62 mJ/cm2 | 5.39 mJ/cm2 | 5.99 mJ/cm2 | 6.50 mJ/cm2 |
| ファイバ 3 | 4.79 mJ/cm2 | 6.07 mJ/cm2 | 6.76 mJ/cm2 | 6.84 mJ/cm2 |
| ファイバ 4 | 4.70 mJ/cm2 | 6.07 mJ/cm2 | 6.67 mJ/cm2 | 6.50 mJ/cm2 |
| トータル | 18.90 mJ/cm2 | 23.69 mJ/cm2 | 26.01 mJ/cm2 | 26.17 mJ/cm2 |
| MPE (ANSI) | 25.2 mJ/cm2 | 28.9 mJ/cm2 | 31.7 mJ/cm2 | 36.4 mJ/cm2 |
表1:4つの波長の4つのファイバーチップに結合されたmJ / cm2 の単位の代表的なレーザーエネルギー密度測定と、対応するMPE値。
図1:米国とPATのシステムおよびプローブの同時登録。 米国のシステムは、USPATディスプレイソフトウェア用の別のモニターで拡張され、米国の取得を同期するためのレーザートリガーを受信します。レーザー光は平凸レンズ(L1)で拡大され、平凹レンズ(L2)でコリメートされ、2段のビームスプリッタ(BS)で4つのビームに分割され、4つの平凸レンズ(L3-6)とファイバーカプラ(FC1-4)でマルチモードファイバ(MMF)に結合されます。ファイバーは、カスタムプローブシースを介してエンドキャビティUSプローブに取り付けられます。ミラー(M)は、必要に応じて限られたスペースに光を向け直すために使用されます。制御コンピュータは示されていません。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:USPAT制御ソフトウェアのブロック図制御ソフトウェアは、レーザー波長を変更し、データ収集コマンドを臨床USシステムに送信し、ディスプレイソフトウェアに信号を送り、データを処理および視覚化することにより、イメージングプロセスを自動化します。臨床USシステムは、レーザー励起をUS検出と同期させるために、レーザーから直接トリガーを受け取ります。ディスプレイソフトウェアは、ファイルシステムからRFデータを読み取ります。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:造影CTで明らかになった両側多嚢胞性付属器腫瘤の閉経前女性 。 (A)嚢胞性病変内の疑わしい固形結節を示すROIを備えた左付属器の米国画像。(B)米国に重ね合わせたPAT rHbTマップを赤で表示します。rHbTは深さ1cmから5cmの範囲で広範なびまん性血管分布を示し、そのレベルは17.1(a.u.)と高かった。(C) %sO2分布が米国に重ね合わされた。平均値は46.4%と低かった。手術病理で右卵巣と左卵巣の高分化型類内膜腺癌を認めた.深度はB-スキャン画像の右側にマークされています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4:両側嚢胞性病変を有する46歳の女性 。 (A)最大直径4.2cmの単純な嚢胞を有する右卵巣のUS。(B)共登録されたUSに重ね合わせたPAT rHbTマップは、病変の左側に散乱信号を示し、平均レベルは4.8(a.u)と低くなっています。(C)%sO2マップは、67.5%のより高い%sO2含有量を明らかにしました。外科的病理は濾胞性嚢胞を伴う正常な右卵巣を明らかにした。深度はB-スキャン画像の右側にマークされています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
補足ファイル1:プローブシース。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
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Discussion
光学照明
使用されるファイバーの数は、光の照明の均一性とシステムの複雑さという2つの要因に基づいています。ホットスポットを避けるために、皮膚表面に均一な光照明パターンを持つことが重要です。また、最小限のファイバ数でシステムをシンプルかつ堅牢に保つことも重要です。4本の別々のファイバーの使用は、数ミリメートル以上の深さで均一な照明を作成するのに最適であることが以前に示されています。さらに、4本の光ファイバへの光結合は、患者の研究に必要な比較的単純で堅牢です。我々は以前、繊維先端を組織から約10mm離し、反射率の高いプローブシース(設計については 補足ファイル1 を参照)に収容した4本の1mmコアマルチモード光ファイバの使用が経膣光音響イメージングに最適であることを示した17。
ディスプレイソフトウェア
私たちが使用する臨床USシステムは、単一波長PAT21のリアルタイム表示用にプログラムできます。ただし、この手法では、関数パラメータを計算するためにマルチスペクトルPATデータのカスタム後処理が必要なため、独自のUSPATディスプレイソフトウェアをC ++で実装して、機能マップとパラメータを計算および視覚化することを選択しました。USおよびPAT Bモード画像は、標準の遅延和ビームフォーミング、ログ圧縮、およびダイナミックレンジを使用してRFデータから計算され、ファン形状に補間されます。マルチスペクトルPATデータから計算されたrHbTおよび%sO2マップ(後の「rHbTおよび%sO2の計算」を参照)は、共存画像上、またはオプションでユーザー定義の関心領域(ROI)に表示されます。%sO2とrHbTの平均と最大値が参考のために画面に表示されます。イメージング中、ディスプレイソフトウェアはサーバーモードで使用され、USPAT制御ソフトウェアからTCP/IP経由でリモートプロシージャコール(RPC)をリッスンし、オンライン処理とリアルタイムの視覚化を行います。また、オフライン処理や視覚化にも使用できます。
画像処理アルゴリズムは、GPUなどの特殊なグラフィックスハードウェアに実装するのが最適ですが、この研究では、最適化されたCPU実装で満足のいくパフォーマンスを達成することができました。最大の性能向上は、空間領域アルゴリズムを周波数領域のアルゴリズムに置き換えることで得られました。高速フーリエ変換を利用することで、時間複雑度であるO(n2)を持つことが多い空間フィルタリング演算の計算量を、実際には線形時間に非常に近いO(n logn)に簡単に改善できます。さらに、生のRFデータのフィルタリングには、有限インパルス応答(FIR)フィルタリングに優れたオーバーラップ加算法18による高速離散畳み込みを実装しました。
rHbT と %sO2 の計算
マルチスペクトルPATデータから得られた機能パラメータの計算はUSPAT表示ソフトウェアに実装され、機能パラメータは自動的に計算され、リアルタイムで視覚化されます。簡単に言うと、非負の線形最小二乗問題を解くことにより、すべてのピクセルでのオキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビン(相対スケール、rHbO、rHbR)濃度を計算しました。
ここで、 g は4つの波長での測定値を表し、 H は各波長におけるオキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの吸光係数のマトリックスを表し、 f はrHbOとrHbRを表します。rHbTは単にrHbOとrHbRの合計であり、%sO2はrHbO:rHbT2の比から計算できます。これらのパラメータの計算はUSPATディスプレイソフトウェアに実装され、完全に自動化されています。このシステムを用いたこの方法は、脂質内溶液2に懸濁した較正された血管ファントムを測定することによって検証される。
USPAT制御ソフトウェア
USPAT制御ソフトウェアは、波長調整用のレーザー、データ収集用の臨床USシステム、およびデータ処理と視覚化用のUSPAT表示ソフトウェアと通信することにより、USPATデータ収集プロセスを自動化します。グラフィカルユーザーインターフェイス(GUI)で深度を選択すると、ソフトウェアは正しいシーケンスファイルをロードするようにコマンドを(イーサネットケーブルを介してTCP/IP経由で)米国のシステムに送信します。 [スキャン(Scan )] ボタンは、共存登録されたマルチスペクトル PAT および US データの 1 セットの取得プロセスを開始します。まず、制御ソフトウェアはレーザー波長を(USB経由で)最低から最高に順次調整し、USシステムは同時登録されたPATフレームとUSフレームを取得します。最後に、制御ソフトウェアはUSPATディスプレイソフトウェアを(TCP/IP経由で)トリガして、USおよびPAT Bモード画像を計算し、ファンクションマップを再構築して、リアルタイムで表示します。同時に、レーザーは最低波長にチューニングされます。
制限
現在、USPAT手法にはいくつかの制限があります。第一に、光音響イメージングは、4〜10MHz帯域幅の市販の米国のトランスデューサで約5cmの深さにしか達しない。したがって、5cmより深い卵巣の場合、または標的病理学的プロセスが大きな付属器腫瘤内の膣円蓋から5cmを超える場合、PATは制限されます。第二に、米国の探触子の視野が限られているため、病変のrHbTと%sO2のコントラストをより代表する平均を得るために、より大きな病変を複数の角度でスキャンする必要があります。第三に、PAT測定値は局所フルエンス分布と光吸収プロファイルの積であるため、相対的な総ヘモグロビン濃度が報告されています。 in vivo 測定から光吸収プロファイルを推定することは困難です。最近、絶対総ヘモグロビン濃度19の再構築のためにニューラルネットワークベースのアプローチが検討されていますが、これらのアプローチはまだ検証されていません。最後に、マルチスペクトル光音響イメージングのフレームレートは、レーザーがその波長を調整できる速度によって制限されます。レーザーは10Hzで動作し、機械的に調整されており、4波長のデータ取得には約15秒かかるため、これがフレームレート向上のボトルネックとなっています。
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Disclosures
著者は、原稿に関連する金銭的利益を持たず、開示すべき他の潜在的な利益相反もありません。
Acknowledgments
この作業はNCI(R01CA151570、R01CA237664)によってサポートされました。著者らは、患者の募集を支援してくれたマシュー・パウエル博士が率いる婦人科腫瘍学グループ全体、米国の研究を支援してくれた放射線科医のケーリー・シーゲル博士、ウィリアム・ミドルトン博士、マラク・イトナイ博士、およびデータの病理学解釈を支援してくれた病理学者のイアン・ハーゲマン博士に感謝の意を表した。著者らは、研究スケジュールの調整、研究の患者の特定、およびインフォームドコンセントの取得におけるMegan LutherとGYN研究コーディネーターの努力に感謝の意を表します。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Clinical US imaging system | Alpinion Medical Systems | EC-12R | Fully programmable clinical US system |
| Dielectric mirror | Thorlabs | BB1-E03 | Used to reflect light along the optical path |
| Endocavity US transducer | Alpinion Medical Systems | EC3-10 | Transvaginal ultrasound probe |
| Laser power meter | Coherent | LabMax TOP | Used to measure laser energy |
| Multi-mode optical fiber | Thorlabs | FP1000ERT | Couple laser light to the endocavity ultrasound probe |
| Non-polarizing beam splitter plate | Thorlabs | BSW11 | For splitting laser beam into sensors to measure energy |
| Plano-concave lens | Thorlabs | LC1715 | For laser beam expansion |
| Plano-convex lens | Thorlabs | LA1484-B | For laser beam collimation |
| Plano-convex lens | Thorlabs | LA1433-B | Used to focus light into four optical fibers |
| Polarizing beam splitter cube | Thorlabs | PBS252 | For splitting laser beam into four beams |
| Protective probe shealth | Custom 3D printed | Hold and protect the four optical fibers at the tip of the ultrasound probe | |
| Right angle prism mirror | Thorlabs | MRA25-E03 | Used to reflect light along the optical path |
| Tunable laser system | Symphotic TII | LS-2145-LT50PC | Light source for multispectral PAT |
| USPAT control software | Custom developed in C++ | Controls acquisition parameters of the ultrasound machine and the laser wavelength | |
| USPAT image display software | Custom developed in C++ | Displays the US/PAT B-scans and sO2/rHbT maps in real time |
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