Summary
Wir stellen ein Graphen-Array-basiertes Brain-Mapping-Verfahren vor, um die Invasivität zu reduzieren und die räumlich-zeitliche Auflösung zu verbessern. Graphen-Array-basierte Oberflächenelektroden weisen eine langfristige Biokompatibilität, mechanische Flexibilität und Eignung für die Kartierung des Gehirns in einem gewundenen Gehirn auf. Dieses Protokoll ermöglicht es, mehrere Formen von sensorischen Karten gleichzeitig und sequentiell zu erstellen.
Abstract
Kortikale Karten stellen die räumliche Organisation ortsabhängiger neuronaler Reaktionen auf sensomotorische Reize in der Großhirnrinde dar und ermöglichen die Vorhersage physiologisch relevanter Verhaltensweisen. Verschiedene Methoden wie Durchdringungselektroden, Elektroenzephalographie, Positronen-Emissions-Tomographie, Magnetoenzephalographie und funktionelle Magnetresonanztomographie wurden verwendet, um kortikale Karten zu erhalten. Diese Methoden sind jedoch durch eine schlechte raumzeitliche Auflösung, ein niedriges Signal-Rausch-Verhältnis (SNR), hohe Kosten und mangelnde Biokompatibilität eingeschränkt oder verursachen physische Schäden am Gehirn. Diese Studie schlägt eine Graphen-Array-basierte somatosensorische Mapping-Methode als Merkmal der Elektrokortikographie vor, die eine überlegene Biokompatibilität, eine hohe räumliche und zeitliche Auflösung, ein wünschenswertes SNR und eine minimierte Gewebeschädigung bietet und die Nachteile früherer Methoden überwindet. Diese Studie demonstrierte die Machbarkeit eines Graphen-Elektrodenarrays für die somatosensorische Kartierung bei Ratten. Das vorgestellte Protokoll kann nicht nur auf den somatosensorischen Kortex, sondern auch auf andere Kortexe wie den auditiven, visuellen und motorischen Kortex angewendet werden und bietet eine fortschrittliche Technologie für die klinische Umsetzung.
Introduction
Eine kortikale Karte ist eine Reihe von lokalen Flecken, die Reaktionseigenschaften auf sensomotorische Reize in der Großhirnrinde darstellen. Sie sind eine räumliche Formation neuronaler Netze und ermöglichen Vorhersagen für Wahrnehmung und Kognition. Daher sind kortikale Karten nützlich, um neuronale Reaktionen auf externe Reize zu bewerten und sensomotorische Informationen zu verarbeiten 1,2,3,4. Für die kortikale Kartierung stehen invasive und nicht-invasive Methoden zur Verfügung. Eine der häufigsten invasiven Methoden ist die Verwendung von intrakortikalen (oder penetrierenden) Elektroden für die Kartierung 5,6,7,8.
Die Bewertung der hochauflösenden kortikalen On-Demand-Karten mit durchdringenden Elektroden stieß auf mehrere Hindernisse. Die Methode ist zu aufwendig, um eine anständige Karte zu erhalten, und zu invasiv, um sie für den klinischen Einsatz zu implementieren, was eine weitere Entwicklung verbietet. Neuere Technologien wie Elektroenzephalographie (EEG), Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Magnetoenzephalographie (MEG) und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) haben an Popularität gewonnen, da diese weniger invasiv und reproduzierbar sind. Aufgrund ihrer unerschwinglichen Kosten und ihrer schlechten Auflösung werden sie jedoch in einer begrenzten Anzahl von Fällen verwendet 9,10,11. In jüngster Zeit haben flexible Oberflächenelektroden mit überlegener Signalzuverlässigkeit große Aufmerksamkeit erregt. Oberflächenelektroden auf Graphenbasis zeigen langfristige Biokompatibilität und mechanische Flexibilität und liefern stabile Aufzeichnungen in einem verschlungenen Gehirn 12,13,14,15,16. Unsere Gruppe hat kürzlich ein Graphen-basiertes Mehrkanal-Array für hochauflösende Aufzeichnungen und ortsspezifische Neurostimulation auf der kortikalen Oberfläche entwickelt. Diese Technologie ermöglicht es uns, die kortikalen Repräsentationen sensorischer Informationen über einen längeren Zeitraum zu verfolgen.
In diesem Artikel werden die Schritte beschrieben, die erforderlich sind, um eine Gehirnkarte des somatosensorischen Kortex mit einem 30-Kanal-Graphen-Multielektroden-Array zu erstellen. Um die Gehirnaktivität zu messen, wird ein Graphen-Elektroden-Array auf den subduralen Bereich des Kortex gelegt, während Vorderpfote, Vordergliedmaße, Hinterpfote, Hintergliedmaße, Rumpf und Schnurrhaare mit einem Holzstab stimuliert werden. Die somatosensorisch-evozierten Potentiale (SEPs) werden für somatosensorische Areale erfasst. Dieses Protokoll kann auch auf andere Gehirnbereiche angewendet werden, wie z. B. den auditiven, visuellen und motorischen Kortex.
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Protocol
Alle Verfahren zum Umgang mit Tieren wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der Incheon National University genehmigt (INU-ANIM-2017-08).
1. Vorbereitung des Tieres auf die Operation
HINWEIS: Verwenden Sie für dieses Experiment Sprague Dawley Rat (8-10 Wochen alt) ohne geschlechtsspezifische Voreingenommenheit.
- Betäuben Sie die Ratte mit 90 mg/kg Ketamin und 10 mg/kg Xylazin-Cocktail intraperitoneal. Um die gewünschte Anästhesietiefe während der gesamten Operation aufrechtzuerhalten, verabreichen Sie zusätzlich 45 mg/kg Ketamin und 5 mg/kg Xylazin-Cocktail, wenn die Ratte Anzeichen eines Aufwachens zeigt.
- Vergewissern Sie sich, dass sich die Ratte unter Tiefennarkose befindet, und überprüfen Sie regelmäßig Körperreflexionen wie das Einklemmen der Zehen, das Einklemmen des Schwanzes und den Hornhautreflex.
- Rasieren Sie das Fell zwischen den Augen und der Rückseite der Ohren mit einem Trimmer.
- Tragen Sie eine Augensalbe auf die Augen auf, um sie vor dem Austrocknen zu schützen.
2. Chirurgie bei kortikaler Oberflächenexposition
- Befestigen Sie den Rattenkopf mit einem stereotaktischen Adapter auf dem stereotaktischen Gerät. Um die Körpertemperatur während der Operation bei 37 °C zu halten, legen Sie die Ratte auf ein temperaturgesteuertes Heizkissen.
- Sterilisieren Sie den rasierten Bereich dreimal abwechselnd mit Alkohol und Povidon-Jod.
- Verwenden Sie eine Pinzette, um die Kopfhaut fest zu greifen, und injizieren Sie 0,1 ml Lidocain (2%) mit einer Spritze direkt in die Kopfhaut, um eine Lokalanästhesie im Operationsbereich einzuleiten.
- Machen Sie mit einem Skalpell einen 2-3 cm langen Mittellinienschnitt und ziehen Sie die Kopfhaut auseinander, um den Schädel freizulegen.
- Klemmen Sie die Kopfhaut mit einer Moskitopinzette ein, um den Schädel freizulegen.
- Kratzen Sie mit einer Pinzette an der Oberfläche des Schädels, um die Knochenhaut zu entfernen.
- Sezieren Sie stumpf die Muskeln über dem Hinterhauptschädel, um die Cisterna magna über der Achse auf der Oberseite des Rückenmarks freizulegen.
- Schneiden Sie die Cisterna magna mit der Klinge ein, um die Zerebrospinalflüssigkeit abzuleiten, und legen Sie eine sterile Gaze in den Einschnitt der Cisterna magna, um die Zerebrospinalflüssigkeit ständig zu absorbieren, um Hirnödeme zu verhindern und Entzündungen zu minimieren.
- Markieren Sie mit einem Bleistift auf dem Schädel ein rechteckiges Fenster, das 3 mm in der anteroposterioren Achse und 6 mm in der rechten lateralen Richtung vom Bregma der rechten Hemisphäre misst.
HINWEIS: Die Markierung muss einen Abstand von 1 mm von der Mittellinie gewährleisten, um eine Ruptur des Sinus sagittalis zu vermeiden. - Bohren Sie den markierten Bereich entsprechend der stereotaktischen Koordinate und entfernen Sie den Schädel mit einem Knochenrongeur.
- Um die Dura mater zu entfernen, biegen Sie die Spitze der 26-G-Nadel um 90°, machen Sie ein Loch in die Dura mater, heben Sie die Dura mater an, führen Sie eine Pinzette in dieses Loch ein und reißen Sie sie mit einer Pinzette auf.
- Lege mit Kochsalzlösung benetzte Gaze auf den somatosensorischen Kortex, um zu verhindern, dass er austrocknet.
3. Vorbereitung des an das Aufzeichnungssystem angeschlossenen Graphen-Elektrodenarrays
- Bereiten Sie ein Graphen-Elektroden-Array mit einem Omnetics-Anschluss vor.
- Lösen Sie das Graphen-Multielektroden-Array, ohne es zu beschädigen, indem Sie die Kochsalzlösung auftragen.
- Entfernen Sie die äußere Abdeckung der Referenz- und Erdungskabel vom Stecker.
- Verbinden Sie die Kopfstufe mit dem Graphen-Elektroden-Array mit dem Anschluss.
- Schließen Sie das Schnittstellenkabel, das mit der Hauptstufe verbunden ist, an das Aufnahmesystem an.
- Befestigen Sie den Graphen-Elektroden-Array-Komplex im stereotaktischen Arm.
- Um neuronale Signale von allen Kanälen zu erfassen, positionieren Sie das Array auf dem somatosensorischen Kortex ohne Krümmung und folgen Sie den vorgegebenen stereotaktischen Koordinaten.
- Platzieren Sie einen Referenzdraht unter dem Gewebe hinter dem Hinterhauptsbein und verbinden Sie das Erdungskabel mit dem geerdeten optischen Tisch.
4. Körperliche Stimulation und Aufzeichnung von SEPs für das Mapping
- Öffnen Sie die Software zur Aufzeichnung neuronaler Signale.
- Stellen Sie die Umgebung der Aufnahmesoftware ein: (1) Stellen Sie die Abtastrate für SEPs und den Notch-Filter (60 oder 50 Hz, eine Frequenz der elektrischen Leistung des Haushalts) ein, um das Rauschen aus der Stromleitung zu entfernen.
- Für das Whisker-Mapping biegen Sie das Whisker mit einem feinen Stäbchen.
- Stechen Sie ständig die Vorderpfote, die Vordergliedmaße, die Hinterpfote, die Hintergliedmaße und den Rumpf mit einem Holzstab an, um das Bodymapping zu ermöglichen.
- Zeichnen Sie neuronale Signale im Datenerfassungssystem für die angegebene Zeit auf.
5. Euthanasie von Tieren
- Nach allen Aufzeichnungsprozeduren werden die Ratten mit einer Anästhesie mit >5% Isofluran geopfert und eine Zervixdissektion durchgeführt.
6. SEP-Messung für kortikales Mapping
- Öffnen Sie MATLAB mit dem Codenamen read_Intan_RHS2000_file.m für die Signalanalyse.
HINWEIS: read_Intan_RHS2000_file.m kann von "https://intantech.com/downloads.html?tabSelect=Software" heruntergeladen werden. - Klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen , wählen Sie die Aufnahmedatei mit der Dateinamenerweiterung ".rhs" aus und warten Sie, bis die Datei verarbeitet und gelesen wurde.
- Geben Sie den Befehl "plot (t, amplifier_data("Kanalnummer",:))" ein, um ein 2D-Liniendiagramm der Aufnahmedaten zu erstellen, die SEPs zu finden und die Amplitude der SEPs in allen Kanälen zu berechnen.
HINWEIS: Geben Sie die Kanalnummer unter "Kanalnummer" ein. Beispiel: "plot(t, amplifier_data(1,:))" erstellt das 2D-Liniendiagramm von Kanal 1. Wenn der Versuchsleiter die Amplitude der Antwort berechnet, wählen Sie außerdem die Antwort aus, die von jedem Kanal aufgezeichnet wird. - Erhalten Sie Daten, indem Sie das Raster entsprechend der Amplitude der SEPs mit einem anderen Farbton einfärben.
HINWEIS: Der MATLAB-Befehl "imagesc" hilft dabei, eine topografische Karte schneller zu erhalten.
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Representative Results
Dieses Protokoll beschreibt, wie ein Graphen-Mehrkanal-Array auf der Oberfläche des Gehirns montiert wird. Die somatosensorische Karte wurde erstellt, indem neuronale Reaktionen auf physikalische Reize erfasst und die Amplitude der Reaktion berechnet wurden. Abbildung 1 zeigt das Schema dieses Experiments.
Abbildung 2A zeigt die strukturellen Eigenschaften eines Graphen-Elektrodenarrays. Zwischen den Elektroden befinden sich Durchgangslöcher des Substrats. Diese Löcher sorgen dafür, dass die Elektrode fest mit der kortikalen Oberfläche in Kontakt kommt (Abbildung 2B). Die starke Adhäsion der Elektrode am Kortex trägt dazu bei, neuronale Signale mit weniger Rauschen aufzuzeichnen.
Abbildung 2C (links) zeigt die ortsabhängigen neuronalen Reaktionen, die durch die Stimulation der Schnurrhaare, des Rumpfes, der Pfoten und der Gliedmaßen in verschiedenen Farben kodiert werden. Ein Ratten-Homunkulus, der Miniaturkörper der Ratte, wird mit dem tatsächlichen Verhältnis der einzelnen Farbgrößen in der Karte des somatosensorischen Kortex gezeichnet (Abbildung 2C, rechts).
Abbildung 2D zeigt stimulispezifische Reaktionen mit Farben, die jedem Körperteil zugeordnet sind. Die Antworten werden durch ein Graphen-Elektroden-Array aufgezeichnet, das auf der Oberfläche des Kortex platziert ist. Unter Verwendung der vom Graphen-Array aufgezeichneten Daten wird die Amplitude der SEPs berechnet, um die amplitudenabhängige somatosensorische Karte zu erhalten.
Sensorische Reiz-induzierte lokale Feldpotentiale ermöglichen die Konstruktion der somatosensorischen Landkarte. Die Reaktionsgröße auf jeden Körperreiz stellt einen Nagetier-Homunkulus dar. Jede Farbe steht für einen anderen Körperteil (Abbildung 3).
Die mit diesem Protokoll aufgenommene Kortexkarte zeigt die spezifischen Regionen innerhalb des somatosensorischen Kortex, die auf die Schnurrhaare, Vorderpfoten, Vordergliedmaßen, Hinterpfoten, Hintergliedmaßen und Stämme reagieren. Sie gibt Aufschluss über das Ausmaß der Beteiligung des kortikalen Areals an der Verarbeitung physikalischer Reizinformationen für jeden Körperteil.
Abbildung 1: Schematische Darstellung des Versuchsaufbaus. Das Elektrodenarray auf Graphenbasis wird am somatosensorischen Kortex befestigt, und die Schnurrhaare oder andere Körperteile werden durch sanfte Berührung stimuliert. Die dicke rote Linie stellt das Kabel dar, und die dünnen roten und blauen Linien stellen die Erdungs- und Referenzdrähte dar. Der schwarze Punkt zeigt das Bregma an. Das Datenerfassungssystem wird über USB mit dem Computer verbunden. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 2: Graphen-basiertes Mikroelektroden-Array für die Kartierung des Gehirns auf der kortikalen Oberfläche . (A) Schematische Darstellung des Graphen-basierten Elektrodenarrays. (B) Optisches Bild des Graphen-Elektroden-Arrays auf der kortikalen Oberfläche. (C) Der auditorische und somatosensorische Kortex der Ratte. Zwei Karten von auditiven und somatosensorischen Bereichen, die auf auditive Reize reagieren, mit unterschiedlichen Frequenztönen und physikalischen Reizen, die auf jeden Körperteil angewendet werden. (D) Die 30-Kanal-Aufzeichnung (ohne Referenz- und Masseelektroden) des Graphen-Elektroden-Arrays auf der kortikalen Oberfläche. Die Farben der Kästchen korrelieren mit den geografischen Positionen der kortikalen Oberfläche. Die Zahlen sind adaptiert und modifiziert von Lee et al. (2021). 4Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
Abbildung 3: Somatosensorische Karte. (A) Lokalisation neuronaler Aufzeichnungen in kortikalen Schichten (links). Eine kortikale Oberflächenkarte, die mit einem Graphen-Elektroden-Array bestimmt wurde. Eine farbkodierte somatosensorische Karte, die anhand der Antwortamplituden konstruiert und mit dem Homunkulus überlappt wurde (rechts). (B) Aufgezeichnete kortikale SEPs und Karten nach der Stimulation jedes Körperteils. Diese Abbildung wurde von Lee et al. (2021) adaptiert und modifiziert. 4Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.
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Discussion
Das vorgestellte Protokoll bietet einen detaillierten, schrittweisen Prozess, der erklärt, wie man mit einem Graphen-Elektroden-Array auf die somatosensorischen Reaktionen von Ratten zugreifen und sie abbilden kann. Bei den protokollerfassten Daten handelt es sich um SEPs, die somatosensorische Informationen liefern, die synaptisch mit jedem Körperteil verknüpft sind.
Mehrere Aspekte dieses Protokolls sollten berücksichtigt werden. Bei der Entnahme von Liquor cerebrospinalis zur Vorbeugung von Hirnödemen und zur Linderung von Entzündungen ist es für den Versuchsleiter entscheidend, den Hirnstamm vor der Cisterna magna nicht zu beschädigen.
Schnurrhaare im Gesicht liefern taktile sensorische Informationen über die Umgebung, wie z. B. eine dunkle und enge Umgebung. Dementsprechend sind die Schnurrhaare von Nagetieren gut genug entwickelt, um ein Objekt durch die Ablenkungsrichtungen, die Reizintensität und die Lage der stimulierten Schnurrhaare zu erkennen. Der somatosensorische Kortex reagiert unterschiedlich auf die Beugerichtung, Intensität und Lage jedes Schnurrhaares18,19. Daher werden in diesem Protokoll alle Schnurrhaare mit konstanter Intensität und Richtung stimuliert.
Dieses Protokoll kann keine Signale aufzeichnen, die in tiefen Gehirnstrukturen hervorgerufen werden, da unser Graphen-Elektroden-Array auf der kortikalen Oberfläche montiert ist. Daher kann der Experimentator nicht erkennen, wie das spaltenförmige Netzwerk in Bezug auf neuronale Antworten hierarchisch organisiert ist.
Dieses Protokoll ist früheren Aufzeichnungsmethoden überlegen, da das Graphen-Elektroden-Array weniger invasiv, anpassungsfähig und biokompatibel ist 12,13,14,15,16. Darüber hinaus verfügt das Graphen-Elektroden-Array über >30 Kanäle zur Aufzeichnung von Signalen und ermöglicht so eine schnellere kortikale Kartierung als eine Einzel- oder Tetrodenelektrode. Dieses Protokoll kann bei Bedarf auch auf andere kortikale Bereiche angewendet werden 15,20. Der Versuchsleiter kann das Elektrodenarray auf dem auditorischen oder visuellen Kortex platzieren, um auditive und visuelle Informationen als auditive oder visuelle Karten zu extrahieren. Schließlich kann diese Methode für die chronische Implantation und Diagnose von neuronalen Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, Tinnitus und Parkinson eingesetzt werden.
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Disclosures
Wir haben nichts zu verraten.
Acknowledgments
Diese Arbeit wurde von der Incheon National University (International Cooperative) für Sunggu Yang unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 1mL syringe | KOREAVACCINE CORPORATION | injecting the drug for anesthesia | |
| 3mL syringe | KOREAVACCINE CORPORATION | injecting the drug for anesthesia | |
| Bone rongeur | Fine Science Tools | 16220-14 | remove the skull |
| connector | Gbrain | Connect graphene electrode to headstage | |
| drill | FALCON tool | grind the skull | |
| drill bits | Osstem implant | grind the skull | |
| Graefe iris forceps slightly curved serrated | vubu | vudu-02-73010 | remove the tissue from the skull or hold wiper |
| graphene multielectrode array | Gbrain | records signals from neuron | |
| isoflurane | Hana Pharm Corporation | sacrifce the subject | |
| ketamine | yuhan corporation | used for anesthesia | |
| lidocaine(2%) | Daihan pharmaceutical | local anesthetic | |
| Matlab R2021b | Mathworks | Data analysis Software | |
| mosquito hemostats | Fine Science Tools | 91309-12 | fasten the scalp |
| ointment | Alcon | prevent eye from drying out | |
| povidone | Green Pharmaceutical corporation | disinfect the incision area | |
| RHS 32ch Stim/Record headstage | intan technologies | M4032 | connect connector to interface cable and contain intan RHS stim/amplifier chip |
| RHS 6-ft (1.8m) Stim SPI interface cable | intan technologies | M3206 | connect graphene electrode to headstage |
| RHS Stim/Recording controller software | intan technologies | Data Acquisition Software | |
| RHS stimulation/ Recording controller | intan technologies | M4200 | |
| saline | JW Pharmaceutical | ||
| scalpel | Hammacher | HSB 805-03 | |
| stereotaxic instrument | stoelting | fasten the subject | |
| sterile Hypodermic Needle | KOREAVACCINE CORPORATION | remove the dura mater | |
| Steven Iris Tissue Forceps | KASCO | 50-2026 | remove the dura mater |
| surgical blade no.11 | FEATHER | inscise the scalp | |
| surgical sicssors | Fine Science Tools | 14090-09 | inscise the scalp and remove the dura mater |
| wooden stick | whisker stimulation | ||
| xylazine | Bayer Korea | used for anesthesia |
References
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