Summary
A estimulação cerebral profunda desencadeada por um biomarcador neural específico do paciente de um estado de alto sintoma pode controlar melhor os sintomas do transtorno depressivo maior em comparação com a estimulação contínua de malha aberta. Este protocolo fornece um fluxo de trabalho para identificar um biomarcador neural específico do paciente e controlar a entrega de estimulação terapêutica com base no biomarcador identificado.
Abstract
A estimulação cerebral profunda envolve a administração de estimulação elétrica em regiões cerebrais alvo para benefício terapêutico. No contexto do transtorno depressivo maior (TDM), a maioria dos estudos até o momento administrou estimulação contínua ou em malha aberta com resultados promissores, mas mistos. Um fator que contribui para esses resultados mistos pode decorrer do momento em que a estimulação é aplicada. A administração de estímulos específicos para estados de sintomas elevados de forma personalizada e responsiva pode ser mais eficaz na redução dos sintomas em comparação com a estimulação contínua e pode evitar a diminuição dos efeitos terapêuticos relacionados à habituação. Além disso, uma menor duração total de estimulação por dia é vantajosa para reduzir o consumo de energia do dispositivo. Este protocolo descreve um fluxo de trabalho experimental usando um dispositivo de neuroestimulação implantado cronicamente para alcançar estimulação em circuito fechado para indivíduos com TDM refratário ao tratamento. Esse paradigma depende da determinação de um biomarcador neural específico do paciente que esteja relacionado a estados de sintomas elevados e da programação dos detectores do dispositivo, de modo que a estimulação seja desencadeada por essa leitura do estado sintomático. Os procedimentos descritos incluem como obter registros neurais simultaneamente com relatos de sintomas do paciente, como usar esses dados em uma abordagem de modelo de espaço de estado para diferenciar estados de sintomas baixos e altos e características neurais correspondentes, e como subsequentemente programar e ajustar o dispositivo para fornecer terapia de estimulação de circuito fechado.
Introduction
O transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença neuropsiquiátrica caracterizada por atividade aberrante em nível de redee conectividade 1. A doença manifesta uma variedade de sintomas que variam entre os indivíduos, flutuam ao longo do tempo e podem decorrer de diferentes circuitos neurais 2,3. Aproximadamente 30% dos indivíduos com TDM são refratáriosaos tratamentos padrão4, evidenciando a necessidade de novas abordagens.
A estimulação cerebral profunda (DBS) é uma forma de neuromodulação na qual a corrente elétrica é entregue a áreas-alvo do cérebro com o objetivo de modular a atividade. A EEP para o tratamento do TDM tem sido muito bem sucedida em algumasaplicações5,6, mas também não tem sido replicada em estudos maiores7,8. Todos os estudos citados empregaram a estimulação em malhaaberta9, na qual a aplicação da estimulação terapêutica putativa foi contínua com parâmetros fixos. Em contraste, a estimulação em circuito fechado fornece estimulação baseada em um biomarcador programado ou padrão de atividade neural associado ao estado de sintomas10. Existem duas implementações principais da estimulação em circuito fechado: a estimulação responsiva e a estimulação adaptativa11. A estimulação responsiva fornece explosões de estimulação com parâmetros constantes (por exemplo, frequência, amplitude, largura de pulso) quando os critérios programados são atendidos. Com a estimulação adaptativa, os parâmetros de estimulação mudam dinamicamente em função do biomarcador medido, de acordo com o algoritmo, que pode ter múltiplos pontos de fixação ou ajuste contínuo automático. A estimulação pode ser contínua ou intermitente com estimulação adaptativa. A estimulação adaptativa tem demonstrado eficácia superior à estimulação em malha aberta no controle dos sintomas da doença de Parkinson12. A neuroestimulação responsiva para epilepsia13 é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), enquanto investigações iniciais de estimulação responsiva para TDM 14 e estimulação adaptativa para síndrome de Tourette 15 e tremor essencial16 também mostram benefício terapêutico.
Para implementar a estimulação em circuito fechado, um sinal fisiológico deve ser selecionado e rastreado para informar quando a estimulação deve ser aplicada. Esse feedback é a principal diferença entre a estimulação em malha aberta e em malha fechada e é realizado através da seleção de um biomarcador. Este protocolo fornece um procedimento para determinar um biomarcador personalizado de acordo com a constelação de sintomas experimentados por um determinado indivíduo. Meta-análises futuras entre pacientes revelarão se há biomarcadores comuns entre indivíduos ou se a apresentação heterogênea dos sintomas de TDM e dos circuitos subjacentes requer uma abordagem personalizada17,18. O uso de dispositivos DBS capazes de detectar a atividade neural e fornecer estimulação elétrica permite tanto a descoberta deste biomarcador quanto a subsequente implementação da neuromodulação em circuito fechado. Essa abordagem pressupõe uma estreita relação temporal entre atividade neural e estados de sintomas específicos e pode não ser aplicável a todas as indicações ou sintomas.
Enquanto indicações como doença de Parkinson e tremor essencial têm sintomas que podem ser medidos usando sensores periféricos (por exemplo, tremor, rigidez), os sintomas de TDM são tipicamente relatados pelo paciente ou avaliados por um médico usando perguntas e observações padronizadas. No contexto de reunir dados suficientes para calcular um biomarcador personalizado, as avaliações do clínico não são práticas e, portanto, os relatos de sintomas dos pacientes por meio de escalas de avaliação são usados. Tais escalas incluem escalas analógicas visuais de depressão (EVA-D), ansiedade (EVA-A) e energia (EVA-E)19, e a forma de seis perguntas da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD-6)20. Registros simultâneos de atividade neural e conclusão dessas classificações de sintomas de autorrelato fornecem um conjunto de dados pareado que pode ser usado para observar relações entre características espectrais do sinal neural relacionadas ou preditivas de estados de sintomas altos.
Abordagens computacionais, como modelagem de espaço de estado, podem ser usadas para descobrir relações entre estados de sintomas e características neurais. Os métodos teóricos de grafos são atrativos para caracterizar um espaço-estado21 porque permitem a descoberta de estados em diferentes escalas de tempo ao modelar explicitamente a proximidade temporal entre as medidas22. Um modelo de estado-espaço de sintomas identifica períodos de tempo em que há um fenótipo comum dos sintomas do paciente e pode identificar subestados de sintomas nos quais as classificações em dimensões específicas da depressão do paciente diferem com base no ambiente ou contexto. Uma abordagem de circuito fechado baseia-se na detecção de estados de sintomas com base na atividade cerebral subjacente. A classificação de aprendizado de máquina é uma etapa final que ajuda a identificar uma combinação de características estatísticas derivadas de sinais de atividade cerebral que melhor distingue dois ou mais estados de sintomas14. Essa abordagem de dois estágios explica a variabilidade nos sintomas de um paciente ao longo do tempo e vincula padrões sistemáticos de variação de sintomas à atividade cerebral.
O presente protocolo utiliza o NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedimentos para determinar o(s) local(is) e parâmetro(s) de estimulação ideal estão fora do escopo deste protocolo. No entanto, as capacidades de estimulação de um determinado dispositivo são importantes a serem consideradas ao projetar a neuroestimulação em circuito fechado. Para o aparelho utilizado neste protocolo, a estimulação é controlada pela corrente e realizada entre o(s) ânodo(s) e o(s) cátodo(s). Um ou mais contatos de eletrodos ou o Can (neuroestimulador implantável [INS]) podem ser selecionados como ânodo ou cátodo. A frequência de estimulação (1-333,3 Hz), a amplitude (0-12 mA), a largura de pulso (40-1000 μs por fase) e a duração (10-5000 ms, por stim) são pré-programadas. Os parâmetros anteriores podem ser definidos independentemente para até cinco terapias de estimulação; Essas terapias são administradas sequencialmente se os critérios de detecção continuarem a ser atendidos. Não é possível fornecer múltiplas formas de onda de estimulação simultaneamente (por exemplo, não se pode fornecer duas frequências diferentes de estimulação simultaneamente). A forma de onda de estimulação é uma onda retangular bifásica simétrica e não pode ser alterada.
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Protocol
Este protocolo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional da Universidade da Califórnia, São Francisco.
1. Configuração do dispositivo para gravações em casa do paciente
- Trabalhe com um representante da empresa de dispositivos para definir quatro canais configurados para aquisição, dois de cada lead implantado.
NOTA: Cada canal grava uma gravação bipolar. Os canais configurados podem usar contatos de eletrodos adjacentes (por exemplo, 1-2, 3-4) ou intercalados (por exemplo, 1-3, 2-4). Quando são implantados eletrodos com espaçamento de 10 mm, normalmente são utilizados contatos adjacentes. Quando implantados eletrodos com espaçamento de 3,5 mm, utilizam-se contatos adjacentes ou intercalados. Isso é determinado examinando a reconstrução da localização do implante do eletrodo em relação aos alvos anatômicos e examinando a amplitude dos sinais. Se os contatos adjacentes produzirem sinais de baixa amplitude, os contatos intercalados são preferíveis. Cada contato só pode ser usado na montagem uma vez. - Certifique-se de que o paciente se recuperou totalmente da cirurgia após o implante do dispositivo com derivações corticais e/ou de profundidade (consulte24 para obter informações adicionais sobre a técnica de implante).
- Conecte a varinha de telemetria ao programador (tablet do clínico) e peça ao paciente que segure a varinha sobre seu INS ou conecte-a a um chapéu de amarração (feito sob medida, não faz parte do sistema do dispositivo; veja a Figura 1).
- Usando o programador, faça logon no sistema de gerenciamento de dados do paciente (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php), navegue até o paciente correto e selecione Programação e, em seguida, Alterar Captura do ECoG. Defina a Janela de captura para o máximo de 240 s para os quatro canais configurados usando a seleção suspensa.
NOTA: A taxa de amostragem do dispositivo é de 250 Hz. - Na mesma página de configurações, defina Reserva de espaço para reservas de ímãs como dois e zero para todos os outros tipos de gatilho usando as seleções suspensas. Isso permite o salvamento priorizado de duas gravações acionadas por deslizes de ímã.
NOTA: O armazenamento agendado também pode ser habilitado, para salvar automaticamente e não priorizado gravações neurais em horários definidos do dia. Essas gravações não serão usadas para determinar um biomarcador, mas podem ser úteis para outros fins. - Sincronize as configurações recém-programadas com o INS do paciente selecionando o botão Revisar & Programa , confirmando as alterações mostradas na tabela apresentada e selecionando o botão Confirmar Programação .
NOTA: Detecção e Estimulação devem ser definidas como Desabilitadas.
2. Coleta de sintomas durante o registro domiciliar do paciente
- Prepare a pesquisa baseada na Web para o relatório de sintomas do paciente (por exemplo, REDCap25), incluindo controles deslizantes para VAS-D, VAS-A, VAS-E e respostas de seleção para cada pergunta do HAMD-6. Certifique-se de que a hora de início e conclusão da pesquisa seja registrada.
- Forneça ao paciente a URL exclusiva gerada pelo REDCap para acessar as pesquisas de sintomas por mensagem de texto ou e-mail
3. Procedimento para relatos de sintomas domiciliares simultâneos e registros neurais
- Instrua o paciente a configurar o equipamento, incluindo um monitor remoto (laptop do paciente) e varinha, ímã e dispositivo para completar a pesquisa (por exemplo, smartphone, tablet ou computador) (Figura 1). Os passos 3.2-3.8 são realizados pelo paciente.
NOTA: A maioria dos pacientes aprende rapidamente este procedimento. Sessões de treinamento presenciais enquanto o paciente ainda está no hospital após o implante do dispositivo são úteis para a familiarização com os componentes. Depois que o paciente voltar para casa, uma chamada de vídeo enquanto o paciente está fazendo uma gravação em casa pode servir como uma atualização útil. - Ligue o monitor remoto e interrogue o dispositivo usando a varinha, baixando gravações de eletrocorticografia (ECoG) que ocorreram desde o último interrogatório para o monitor remoto.
- Deslize o ímã sobre o INS para acionar uma gravação de ímã.
NOTA: O gesto de percorrer do íman dispara uma gravação com uma proporção de 2:1 antes:depois do gesto de percorrer . No caso de uma captura ECoG programada para 240 s, isso significa que 160 s de dados antes do swipe e 80 s após o swipe serão armazenados. - Inicie um temporizador. Use a URL exclusiva para concluir uma pesquisa de sintomas.
- Após 4 min ou o paciente terminar a pesquisa (o que acontecer mais tarde), deslize o ímã sobre o INS novamente para acionar outra gravação.
- Depois de pelo menos 80 s, use a varinha para interrogar o dispositivo novamente, transferindo os dados dos dois deslizes do ímã para o monitor remoto.
NOTA: Devido à memória integrada limitada do INS (até 53 canais-minutos de dados, dependendo da configuração13), é desejável transferir imediatamente essas gravações ECoG para o monitor remoto para que não sejam substituídas por gravações subsequentes. - Conclua as etapas 3.1-3.6 pelo menos duas vezes ao dia.
- Pelo menos uma vez por dia, conecte o monitor remoto à internet via ethernet e selecione Transferir dados e sincronizar no monitor remoto para enviar dados para a nuvem.
Figura 1: Equipamento do paciente para gravações domiciliares. Um monitor remoto, varinha amarrada a um chapéu, ímã e smartphone com pesquisa REDCap. Imagens incrustadas mostram a localização dos eletrodos OFC direito (azul) e SGC direito (laranja) superpostos a uma sequência isotrópica T1 de 1 mm nula da substância branca da ressonância magnética (RM) pré-operatória. O corte coronal representado está no plano do contato mais profundo, de modo que os outros contatos podem não estar centrados nesse corte exato (devido ao fato de que a trajetória do eletrodo não está no plano coronal). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
4. Determinação de um biomarcador personalizado
- Crie um quadro de dados de respostas de pesquisa de sintomas auto-relatados (por exemplo, JOVE. PR03_Symptoms.pkl).
- Calcule perfis de potência espectral para cada canal de gravação ECoG envolvendo a atividade do ECoG com uma família de wavelets Morlet (40 núcleos, 12 ciclos, com espaçamento logarítmico entre 1-120 Hz), criando um novo dataframe (por exemplo, JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).
- Associe gravações do ECoG a relatórios de sintomas que ocorreram dentro de uma janela de tempo de 5 minutos antes a 5 minutos após o início do relatório de sintomas, usando o campo trial_id no dataframe NeuralPower.
- Identificar estados de sintomas (Figura 2)
- Usando o Python 3.10, instale os requisitos listados no arquivo .txt requisitos (Pasta Suplementar 1) em um novo ambiente. Isso pode ser feito usando pip install -r requirements.txt.
- Abra o JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (Pasta Suplementar 1) usando o Bloco de Anotações Jupyter.
- Verifique se o kernel está configurado para o ambiente no qual os requisitos.txt foram instalados e execute JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb.
NOTA: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb calcula a similaridade estatística entre os escores em pesquisas com pacientes usando a métrica de similaridade cosseno, que varia de 0 (sem similaridade) a 1 (idêntico) e constrói um gráfico de estado de sintomas agregando os valores de similaridade em todos os pares possíveis de relatórios de sintomas de pacientes em casa. As características de potência espectral para cada estado de sintoma são calculadas agregando perfis de potência espectral associados a cada estado de sintoma inferido; esse procedimento produz uma distribuição de perfis de potência espectral ligados a cada estado sintomático (Figura 3).
- Nos cenários em que são identificados mais de dois estados de sintomas, comparam-se estatisticamente as distribuições de poder espectral correspondentes ao estado de sintoma mais grave e ao estado de sintoma menos grave.
- Use um teste t de permutação baseado em cluster para identificar frequências espectrais nas quais o poder espectral do estado sintomático grave é significativamente maior do que o poder espectral do estado sintoma menos grave. A faixa de frequências espectrais contíguas que diferenciam os estados de sintomas é considerada como um único biomarcador candidato.
Figura 2: Esquema da abordagem metodológica para mensuração dos estados sintomáticos, mostrando resultados de um exemplo representativo. Pesquisas auto-relatadas pelos pacientes são obtidas e os escores de sintomas discriminados são normalizados para um intervalo entre 0 e 1 (cores mais escuras refletem menor gravidade dos sintomas e cores mais claras refletem maior gravidade dos sintomas). (1) Cada inquérito preenchido representa um instantâneo no tempo dos sintomas do paciente e é representado como um ponto (preto) no espaço de alta dimensão. (2) Os pontos de tempo são ligados entre si em um gráfico de levantamento de sintomas, que relaciona a semelhança cosseno entre os relatórios de pesquisa (linhas entre pontos). (3) A detecção de comunidade de grafos atribui cada ponto de tempo a uma comunidade ou estado de sintoma (pontos e linhas coloridos) com base no padrão de conexões de gráficos. (4) Os escores de gravidade dos sintomas são calculados em média de acordo com a atribuição do estado e fornecem um fenótipo geral dos sintomas para cada estado. (5) A ocorrência de cada estado pode ser rastreada ao longo do tempo como um gráfico raster (linhas verticais refletem um relatório de sintomas atribuído a um estado). Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
5. Programação das configurações do detector do dispositivo
- Usando o programador, faça logon no PDMS e selecione o paciente correto, Programação e Detecção de alterações.
- Com base no biomarcador personalizado selecionado, selecione o canal correto para detectar a atividade.
- Ao criar um Padrão pela primeira vez, primeiro selecione um ECoG clicando em um dos mostrados abaixo, um canal escolhido desse ECoG e um período de tempo realçado.
- Ao criar um padrão a partir de um preexistente, altere o canal clicando em Padrão e selecionando o botão Alterar canal .
- Em Detectar, selecione Atividade rítmica, que conota um detector de passagem de banda.
- Clique em Mais controles e configurações do Adv. Selecione a frequência mínima e a frequência máxima desejadas. Verifique se as configurações são as seguintes: Bandpass: On; Comprimento da linha: Off; Área: Off; Lógica de Inversão: Não Invertida.
- Programe a Amplitude Mínima e a Duração Mínima para o detector. Comece com uma amplitude mínima de 0,8% e uma duração mínima de 0,64 s (equivalente a um Bandpass Threshold de cinco e Detect Analysis Window Size de 1280 ms).
NOTA: Amplitude mínima é uma porcentagem da amplitude total do sinal que a atividade detectada deve exceder. Somente amplitudes acima desse limiar podem ser usadas para detecção. Duração mínima é quanto tempo o sinal de alta amplitude deve ser mantido. Isso é rastreado como uma contagem de compartimentos de tempo de duração fixa. Especificamente, x de y 128 ms compartimentos de tempo devem atender a esses critérios, onde x é Bandpass Threshold e y é [Detect Analysis Window Size/128], conforme exibido em Technical Parameters. Um episódio (ou seja, o acionamento do detector) deve ser encerrado antes que um gatilho subsequente possa ocorrer. Algumas configurações podem ser muito sensíveis e resultar em permanecer em um episódio indefinidamente, evitando assim gatilhos subsequentes. - Depois que todas as configurações do detector estiverem selecionadas, clique em Concluído para fechar todas as janelas de programação.
NOTA: Vários detectores podem ser programados; a detecção pode ser acionada com base na lógica AND/OR entre esses detectores. Comece com um detector para entender o comportamento antes de introduzir um segundo detector. - Com a varinha colocada sobre o INS do paciente, selecione Review & Program e clique nas mensagens de confirmação para inicializar essa configuração do detector.
6. Configurações do detector do dispositivo de titulação
- Depois que o detector do dispositivo tiver sido programado e inicializado no dispositivo, realize gravações de teste para avaliar se a sensibilidade do detector deve ser ajustada para atingir a frequência de disparo desejada. Isso pode ser conseguido usando ECoGs ao vivo ou o relatório de interrogatório. Os ajustes na sensibilidade do detector são determinados empiricamente com base nos relatos de sintomas, efeitos colaterais e desfechos do paciente. Esses ajustes podem ser necessários ao longo do tratamento. Por dia, 30 min de estimulação podem ser usados como um ponto de partida conservador para avaliar a eficácia clínica, preservando a vida útil da bateria.
- ECoGs ao vivo
- Com a varinha colocada sobre o INS do paciente, selecione ECOGs ao vivo no programador.
- Durante a gravação ao vivo, conte o número de detecções que ocorrem durante a gravação. Isso fornece uma indicação de com que frequência o detector será acionado.
NOTA: Alguns detectores podem ser dependentes do estado, particularmente detectores ajustados para frequências baixas (por exemplo, mais ativos durante períodos de sono ou sonolência). Assim, as gravações ao vivo têm limitações para estimar a frequência com que um detector pode disparar. As gravações ao vivo também podem sofrer interferência eletromagnética (por exemplo, ruído de linha) ou mau posicionamento da varinha.
- Relatório de interrogatório
- Minutos a horas após a configuração do detector, coloque a varinha sobre o INS do paciente para interrogar o dispositivo.
- No PDMS, navegue até Atividade, selecione Lista de Eventos e clique em Interrogação Inicial no momento da gravação. A tabela na parte inferior fornece uma lista, com horários, de todos os eventos de detecção. Este documento pode ser exportado em formato pdf e analisado para quantificação.
- Com base no número de detecções por unidade de tempo registrado versus a densidade de estimulação desejada, ajuste os parâmetros de duração e amplitude do detector, se necessário. Certifique-se de clicar em Review & Program após cada conjunto de alterações para inicializá-las no INS do paciente.
7. Programação das configurações de estimulação do dispositivo
- Usando o programador, faça logon no PDMS e selecione o paciente correto, Programação e Estimulação de Mudança.
- Selecione os contatos de chumbo desejados ou Can (INS) para ser ânodo(s) e cátodo(s). Selecione a corrente de estimulação desejada, largura de pulso, duração e frequência.
OBS: Até cinco terapias de estimulação podem ser programadas; Cada terapia é composta por duas explosões de estimulação, que podem ser programadas para serem iguais ou diferentes. Um determinado gatilho do detector pode levar a um número variável de terapias de estimulação, dependendo da duração sustentada do episódio. Apenas programa Terapia 1, com ambos os bursts tendo os mesmos parâmetros, o que levará a uma duração consistente da estimulação sendo entregue cada vez que o detector é acionado. Nesta configuração, a duração total da estimulação liberada quando o detector é acionado será a soma de Stim 1 Burst 1 e Stim 1 Burst 2. Se várias terapias são programadas e administradas, um máximo de cinco terapias podem ser administradas durante um determinado episódio. O episódio deve ser extinto e um novo episódio desencadeado para que a estimulação subsequente seja liberada. - Se desejar limitar a quantidade total de estimulação fornecida por dia, selecione um valor para Limite de Terapia por Dia e um Tempo de Redefinição do Limite de Terapia.
NOTA: O fuso horário de redefinição do limite de terapia é definido para o centro primário do paciente. Se os pacientes tiverem se mudado, isso pode ser diferente do fuso horário de residência do paciente. - Especificamente, se nenhuma estimulação noturna for desejada, defina o Limite de Terapia por Dia e o Tempo de Redefinição do Limite de Terapia de modo que o detector atinja o limite de terapia entre o horário de reinicialização e a hora de dormir do paciente.
- Com a varinha colocada sobre o INS do paciente, selecione Revisar Programa e clique nas mensagens de confirmação para inicializar as configurações de estimulação.
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Representative Results
Os dados coletados e aqui apresentados são de um único paciente com derivações de quatro canais implantadas no córtex orbitofrontal direito (CFO) e no cíngulo subgenual direito (CGS) (Figura 1). Para o CFO foi utilizada uma derivação com pitch centro-centro de 10 mm para atingir tanto a face medial quanto a lateral, enquanto uma derivação com pitch de 3,5 mm foi utilizada para o SGC para maior concentração espacial. Quatro canais de gravação bipolar foram programados usando contatos adjacentes: OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 e SGC3-SGC4. Esses contatos foram selecionados para auxiliar na interpretação de onde os sinais estavam sendo gravados e porque as amplitudes do ECoG eram suficientes para resolver a potência espectral. Após a recuperação da cirurgia, o paciente acionou registros ECoG em casa em seu dispositivo de neuroestimulação implantado cronicamente simultaneamente ao preenchimento de relatórios de levantamento de sintomas via REDCap (Figura 1), que avaliou múltiplos aspectos da sintomatologia. Ao longo de semanas, isso criou um conjunto de dados suficiente para mapear estados sintomáticos distintos (Figura 2). A análise do espaço de estado revelou quatro estados sintomáticos. Com base na inspeção manual da distribuição baseada no mapa de calor dos escores médios dos sintomas (Figura 2, canto inferior direito), os estados 3 e 0 foram selecionados como os estados de sintomas de baixa e alta depressão, respectivamente. As características de potência espectral foram então calculadas a partir de registros do ECoG realizados em estreita proximidade temporal com quando o paciente preencheu um relatório de pesquisa de sintomas. As características de poder canal-sábio foram agregadas com base nos estados de sintomas menos e mais graves, referidos como estado de baixa depressão e estado de alta depressão, respectivamente (estado de baixa depressão n = 140; estado de alta depressão n = 660). As distribuições de potência espectral em função da frequência espectral foram plotadas para os estados de baixa e alta depressão (Figura 3). Devido às limitações inerentes à lógica do limiar de detecção do dispositivo implantado, um biomarcador espectral selecionado deve exibir maior potência no estado de alta depressão e menor potência no estado de baixa depressão. Pesquisas anteriores demonstraram que a atividade na faixa de frequência de 1-5 Hz (banda delta canônica) é frequentemente associada a estados de sonolência ou sono aumentados; Um biomarcador nessa faixa de frequência pode ser fortemente enviesado por esse estado. Portanto, a melhor escolha para um biomarcador específico de frequência neste exemplo é 13-30 Hz de OFC 3-4. O detector do aparelho de neuroestimulação foi programado utilizando essas frequências, que exibiram uma separação na potência espectral entre os estados sintomáticos. Usando esse procedimento, um biomarcador personalizado e específico do estado de sintoma para o controle da estimulação em malha fechada foi escolhido e implementado. Este paciente está atualmente participando ativamente de um crossover duplo-cego para avaliar a estimulação em circuito fechado, de modo que a publicação de informações abrangentes sobre parâmetros de estimulação e desfecho será imediata. No entanto, observamos uma diminuição gradual nos escores da EVA-D durante a otimização dos parâmetros de estimulação e testes usando estimulação em circuito fechado (Figura 1 Suplementar).
Figura 3: Descoberta de estados sintomáticos por biomarcadores com base no poder espectral neural. A distribuição da potência espectral (eixo y) em função da frequência espectral (eixo x) é comparada entre o estado de baixa depressão (vermelho) e o estado de alta depressão (azul). A linha grossa corresponde à média e a área sombreada corresponde ao desvio padrão. Mostra-se aqui a distribuição dependente do estado da potência espectral em quatro canais ECoG obtidos de duas regiões anatômicas cerebrais diferentes. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura suplementar 1: Escores da EVA-D. Observou-se uma diminuição gradual nos escores da EVA-D durante a otimização dos parâmetros de estimulação e o teste usando estimulação em circuito fechado. Clique aqui para baixar este arquivo.
Pasta suplementar 1: Exemplo de dados e scripts de processamento. Clique aqui para baixar este arquivo.
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Discussion
A estimulação cerebral profunda tornou-se uma terapia estabelecida para a doença de Parkinson, tremor essencial, distonia e epilepsia, e está sendo ativamente investigada em inúmeras outras condições neuropsiquiátricas26,27,28,29. A grande maioria dos DBS é entregue no modo de malha aberta, no qual a estimulação é fornecida continuamente. Para sintomas de natureza paroxística, a estimulação contínua pode levar a efeitos colaterais indesejáveis ou diminuir a eficácia terapêutica30. Embora a estimulação terapêutica frequentemente melhore o humor à medida que os sintomas depressivos diminuem, episódios de hipomania considerados relacionados à estimulação contínua têm sido relatados31. Insônia durante estimulação contínua também tem sido relatada31. Portanto, a estimulação em circuito fechado, na qual a oferta da terapia coincide com a ocorrência dos sintomas, pode proporcionar maior benefício clínico. O protocolo aqui apresentado detalha a programação e sintonia da neuroestimulação em circuito fechado para o tratamento do TDM.
Uma etapa crítica para a implementação da neuroestimulação em circuito fechado é a identificação de um biomarcador de sintoma apropriado, que é usado para programar o detector do dispositivo. Idealmente, um biomarcador para neuroestimulação deve ser uma característica neural ou características específicas para o sintoma que está sendo rastreado. Para identificar tal biomarcador, o paciente fornece registros neurais coincidentes com relatos de sintomas de depressão. A modelagem do espaço de estado é empregada para diferenciar estados de sintomas. O gráfico de estado de sintomas indica a semelhança fenotípica entre escalas de classificação de sintomas entre dois pontos no tempo. Um único nó do gráfico representa um único relatório de sintomas no tempo e uma aresta ligando quaisquer dois nós no gráfico representa a semelhança entre os relatórios, medida pela métrica de similaridade cosseno. A detecção de comunidade de grafos identifica grupos de nós, ou comunidades, dentro do gráfico de estados de sintomas, maximizando a similaridade entre nós dentro de um grupo e minimizando a semelhança entre nós de grupos diferentes. Diz-se que os nós pertencentes à mesma comunidade pertencem ao mesmo estado temporal. Para encontrar comunidades, o algoritmo de detecção compara a estrutura do grafo verdadeiro com a estrutura de um grafo aleatório, que define relações de acaso entre nós. Um modelo de proximidade temporal, que define a semelhança entre dois nós com base em quão perto dois relatórios de sintomas ocorrem no tempo, é usado para definir o gráfico aleatório. Essa abordagem encoraja o algoritmo a descobrir menos estados de sintomas temporalmente mais globais, penalizando a detecção de vários estados de sintomas mais temporalmente locais. Em outras palavras, uma pena mais forte produz estados temporais que abrangem períodos mais longos de tempo. Os espectros de potência neural correspondentes são então comparados para identificar faixas de frequência que separam os estágios do sintoma e, portanto, podem ser usados para identificar casos em que o paciente está em um estado específico (sintoma) e administrar a estimulação de acordo.
O desenvolvimento de um biomarcador apropriado depende da aquisição precisa de estados de sintomas comportamentais. Outras métricas além do autorrelato estão sendo investigadas quanto à potencial utilidade na identificação de biomarcadores do estado sintomático, incluindo fisiologia periférica e análise semântica da linguagem escrita ou falada. Em alguns casos, além do estado sintomático, podem existir variáveis não observadas, que contribuem para diferenças na potência espectral. Também pode haver casos em que os relatos de sintomas não são sensíveis o suficiente para distinguir estados e características neurais correspondentes.
De fato, a confiabilidade e a validade de medidas relacionadas à descoberta de biomarcadores devem ser avaliadas32. Ao longo do tempo, os indivíduos podem apresentar uma mudança na forma como avaliam seus sintomas (por exemplo, uma mudança para cima ou para baixo na classificação de gravidade em uma escala EVA). Diferentes indivíduos podem classificar seus sintomas de forma idiossincrática, ou algumas perguntas em pesquisas podem não se aplicar a um indivíduo com base nos sintomas que experimentam. Muitas das métricas de autorrelato usadas foram coadministradas com testes clínicos validados, demonstrando validade em momentos individuais. O uso de tais métricas para rastrear sintomas longitudinalmente pode ou não exibir a mesma validade. Relacionadamente, a duração necessária para coletar dados suficientes para o cálculo de um biomarcador personalizado pode variar de semanas a meses. Um fator-chave que afeta essa duração é a gama de estados de sintomas capturados pelos relatórios de sintomas do paciente e registros neurais correspondentes. Esses estados de sintomas podem flutuar em diferentes escalas de tempo. Os cálculos de descoberta de biomarcadores são normalmente realizados à medida que os dados são coletados e considerados estáveis quando a adição de novos dados não altera significativamente os resultados. No entanto, a estabilidade a longo prazo dos biomarcadores também é desconhecida, de modo que a estabilidade dos biomarcadores não deve ser necessária para avançar com a neuroestimulação em circuito fechado. Os biomarcadores devem ser periodicamente reavaliados enquanto o campo ainda está aprendendo sobre como esses padrões de atividade mudam com a terapia de longo prazo.
Em alguns casos, o protocolo descrito pode não levar com sucesso à identificação de um biomarcador relacionado aos sintomas que possa ser usado para neuroestimulação em circuito fechado. As limitações que contribuem para isso são específicas do dispositivo e agnósticas do dispositivo. O protocolo descrito utiliza espectros de tempo médio de canais bipolares, pois isso se assemelha ao que este dispositivo em particular é capaz de implementar. Esse protocolo também descreve a identificação de um biomarcador no qual um estado sintomático mais alto está associado a um maior poder neural, já que o detector do dispositivo é projetado para identificar instâncias da presença de um padrão (por exemplo, aumento da atividade específica da frequência) em vez de sua ausência. As limitações agnósticos do dispositivo dessa abordagem incluem cobertura espacial limitada de eletrodos ECoG. Pode haver uma característica neural em uma área cerebral não amostrada que rastreia mais de perto os sintomas. No entanto, o EcoG é espacialmente limitado, e o número de eletrodos que podem ser cronicamente implantados e monitorados por um dispositivo é extremamente limitado.
Nos casos em que um biomarcador específico de sintoma personalizado não está prontamente disponível, um biomarcador fictício que pode ser empregado para administrar estimulação intermitente aleatória ou estimulação contínua de malha aberta pode ser melhor do que nenhuma terapia. No contexto do TDM, ainda não há relatos publicados comparando diretamente o DBS responsivo acionado por biomarcadores com o DBS intermitente aleatório ou programado. Essa comparação está sendo conduzida atualmente em um ensaio clínico em andamento (NCT04004169), e os resultados fornecerão clareza importante sobre a importância relativa da identificação de um biomarcador específico de sintomas.
À medida que a tecnologia do dispositivo de neuroestimulação implantável melhora, os sinais e cálculos que podem ser usados para biomarcadores se tornarão mais sofisticados. Juntamente com uma melhor compreensão da neurofisiologia subjacente da doença, isso fornecerá uma oportunidade para uma aplicação mais personalizada e específica da estimulação terapêutica, em direção ao objetivo de melhor controle dos sintomas com menos efeitos colaterais. Dispositivos de neuroestimulação de ciclo fechado de próxima geração, particularmente para indicações neuropsiquiátricas, idealmente registrariam períodos mais longos de atividade neural (da ordem de horas ou continuamente). Isso facilitaria a investigação de biomarcadores que podem ser preditivos de estados sintomáticos iminentes. Tendências ao longo de períodos mais longos de dados também podem ser mais robustas contra a influência de diferentes processos cognitivos não relacionados. A integração automatizada de dados de outras fontes de dados, como rastreamento de movimento ou fisiologia periférica, também pode fornecer uma diferenciação mais robusta dos estados de sintomas. A transferência de dados em segundo plano sem a intervenção do paciente reduziria muito a carga do paciente e provavelmente aumentaria a disponibilidade geral de dados para análise. Além disso, um processamento de sinal no dispositivo mais avançado para expandir as características neurais que podem ser usadas como biomarcadores aumentaria a chance de encontrar um biomarcador específico de sintomas; Tais características podem incluir coerência, acoplamento de frequência cruzada e acoplamento de amplitude de fase.
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Disclosures
A ADK presta consultoria para Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals e Neurawell Therapeutics. ADK reconhece o apoio da Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (não. AXS-05-301) e Revelar Biossensores. A KWS faz parte do conselho consultivo da Nesos. UCSF e EFC possuem patentes relacionadas à estimulação cerebral para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos. Os demais autores declaram não haver interesses conflitantes.
Acknowledgments
Este trabalho foi apoiado pelo Ray and Dagmar Dolby Family Fund através do Departamento de Psiquiatria da UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), por um prêmio do National Institutes of Health nº. K23NS110962 (KWS), bolsa NARSAD Young Investigator da Brain & Behavior Research Foundation (KWS) e 1907 Trailblazer Award (KWS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
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