Summary
Глубокая стимуляция мозга, вызванная специфичным для пациента нейронным биомаркером состояния с выраженными симптомами, может лучше контролировать симптомы большого депрессивного расстройства по сравнению с непрерывной стимуляцией с разомкнутым контуром. Этот протокол обеспечивает рабочий процесс для идентификации специфического для пациента нейронного биомаркера и контроля доставки терапевтической стимуляции на основе идентифицированного биомаркера.
Abstract
Глубокая стимуляция мозга включает в себя введение электрической стимуляции в целевые области мозга для получения терапевтического эффекта. В контексте большого депрессивного расстройства (БДР) в большинстве исследований на сегодняшний день применялась непрерывная или открытая стимуляция с многообещающими, но неоднозначными результатами. Одним из факторов, способствующих этим неоднозначным результатам, может быть время применения стимуляции. Стимуляция, специфичная для состояний с высокими симптомами, персонализированным и отзывчивым образом, может быть более эффективной в уменьшении симптомов по сравнению с непрерывной стимуляцией и может позволить избежать снижения терапевтических эффектов, связанных с привыканием. Кроме того, меньшая общая продолжительность стимуляции в день выгодна для снижения энергопотребления устройства. Этот протокол описывает экспериментальный рабочий процесс с использованием хронически имплантируемого устройства нейростимуляции для достижения стимуляции замкнутого цикла у лиц с резистентной к лечению БДР. Эта парадигма основана на определении специфического для пациента нейронного биомаркера, связанного с состояниями с высокими симптомами, и программировании детекторов устройства таким образом, чтобы стимуляция запускалась этим считыванием состояния симптома. Описанные процедуры включают в себя получение нейронных записей одновременно с отчетами о симптомах пациента, использование этих данных в подходе модели пространства состояний для дифференциации состоятельных и высоких состояний и соответствующих нейронных функций, а также последующее программирование и настройку устройства для проведения терапии стимуляции с замкнутым контуром.
Introduction
Большое депрессивное расстройство (БДР) — это нервно-психическое заболевание, характеризующееся аберрантной активностью на сетевом уровне и связностью1. Заболевание проявляется различными симптомами, которые варьируются у разных людей, колеблются с течением времени и могут быть вызваны различными нейронными цепями 2,3. Примерно 30% пациентов с БДР не поддаются стандартномулечению4, что указывает на необходимость применения новых подходов.
Глубокая стимуляция мозга (DBS) — это форма нейромодуляции, при которой электрический ток доставляется в целевые области мозга с целью модуляции активности. DBS для лечения БДР был очень успешным в некоторых приложениях 5,6, но также не смог воспроизвести его в более крупных исследованиях 7,8. Во всех упомянутых исследованиях использовалась стимуляция с разомкнутым контуром9, при которой предполагаемая терапевтическая стимуляция осуществлялась непрерывно с фиксированными параметрами. В отличие от этого, стимуляция с замкнутым контуром обеспечивает стимуляцию на основе запрограммированного биомаркера или паттерна нейронной активности, связанного с состоянием симптома10. Существует две основные реализации стимуляции с обратной связью: адаптивная стимуляция и адаптивная стимуляция11. Адаптивная стимуляция обеспечивает всплески стимуляции с постоянными параметрами (например, частотой, амплитудой, длительностью импульса) при соблюдении запрограммированных критериев. При адаптивной стимуляции параметры стимуляции динамически изменяются в зависимости от измеряемого биомаркера в соответствии с алгоритмом, который может иметь несколько точек фиксации или автоматическую непрерывную настройку. Стимуляция может быть непрерывной или прерывистой с адаптивной стимуляцией. Адаптивная стимуляция показала более высокую эффективность, чем стимуляция с разомкнутым контуром, в контроле симптомов болезни Паркинсона12. Ответная нейростимуляция при эпилепсии 13 одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в то время как ранние исследования чувствительной стимуляции при БДР 14 и адаптивной стимуляции при синдроме Туретта15 и эссенциальном треморе16 также показывают терапевтическую пользу.
Для реализации стимуляции с обратной связью необходимо выбрать и отследить физиологический сигнал, чтобы сообщить, когда должна быть проведена стимуляция. Эта обратная связь является ключевым различием между стимуляцией с открытым и замкнутым контуром и реализуется путем выбора биомаркера. Этот протокол предусматривает процедуру определения персонализированного биомаркера в соответствии с совокупностью симптомов, испытываемых данным человеком. Будущие мета-анализы пациентов покажут, существуют ли общие биомаркеры у разных людей, или же гетерогенные проявления симптомов БДР и лежащие в их основе схемы требуют персонализированного подхода17,18. Использование устройств DBS, способных как распознавать нейронную активность, так и доставлять электрическую стимуляцию, позволяет как обнаружить этот биомаркер, так и реализовать нейромодуляцию с обратной связью. Этот подход предполагает тесную временную связь между нейронной активностью и конкретными симптоматическими состояниями и может быть применим не ко всем показаниям или симптомам.
В то время как такие признаки, как болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор, имеют симптомы, которые можно измерить с помощью периферических датчиков (например, тремор, ригидность), симптомы БДР, как правило, сообщаются пациентом или оцениваются клиницистом с помощью стандартизированных вопросов и наблюдения. В контексте накопления достаточного количества данных для расчета персонализированного биомаркера оценки клиницистов непрактичны, и поэтому используются отчеты пациентов о симптомах с помощью оценочных шкал. К таким шкалам относятся визуальные аналоговые шкалы депрессии (VAS-D), тревоги (VAS-A) и энергии (VAS-E)19, а также шестивопросная форма шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAMD-6)20. Одновременная запись нейронной активности и заполнение этих оценок симптомов с самоотчетами обеспечивают парный набор данных, который можно использовать для изучения взаимосвязей между спектральными особенностями нейронного сигнала, связанными с состояниями с высоким уровнем симптомов или предсказывающими их.
Вычислительные подходы, такие как моделирование пространства состояний, могут быть использованы для выявления взаимосвязей между состояниями симптомов и нейронными функциями. Теоретико-графовые методы привлекательны для описания пространства состояний21 , поскольку они позволяют обнаруживать состояния в различных временных масштабах путем явного моделирования временной близости между измерениями22. Модель пространства состояний симптомов определяет периоды времени, в течение которых существует общий фенотип симптомов пациента, и может точно определить подсостояния симптомов, в которых оценки по конкретным параметрам депрессии пациента различаются в зависимости от окружающей среды или контекста. Замкнутый подход основан на обнаружении состояний симптомов на основе основной активности мозга. Классификация на основе машинного обучения является заключительным этапом, который помогает определить комбинацию статистических признаков, полученных из сигналов активности мозга, которая наилучшим образом различает два или более симптоматических состояний14. Этот двухступенчатый подход объясняет вариабельность симптомов пациента с течением времени и связывает систематические паттерны вариации симптомов с активностью мозга.
В настоящем протоколе используется адаптивная система нейростимуляции NeuroPace (RNS)13,23. Процедуры по определению оптимального места (мест) и параметров стимуляции выходят за рамки данного протокола. Тем не менее, возможности стимуляции данного устройства важно учитывать при разработке нейростимуляции с замкнутым контуром. Для устройства, используемого в этом протоколе, стимуляция контролируется током и подается между анодом (анодами) и катодом (катодами). В качестве анода (анодов) или катода (катодов) может быть выбран один или несколько электродных контактов или Can (имплантируемый нейростимулятор [INS]). Частота стимуляции (1-333,3 Гц), амплитуда (0-12 мА), длительность импульса (40-1000 мкс на фазу) и продолжительность (10-5000 мс на стимулятор) предварительно запрограммированы. Предыдущие параметры могут быть установлены независимо для пяти методов стимуляции; Эти методы лечения проводятся последовательно, если критерии выявления продолжают соблюдаться. Невозможно одновременно подавать несколько сигналов стимуляции (например, нельзя одновременно подавать две разные частоты стимуляции). Форма волны стимуляции представляет собой симметричную двухфазную прямоугольную волну и не может быть изменена.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Этот протокол был рассмотрен и одобрен Институциональным наблюдательным советом Калифорнийского университета в Сан-Франциско.
1. Настройка устройства для записи пациента на дому
- Вместе с представителем компании-производителя устройства установите четыре настроенных канала для сбора данных, по два от каждого имплантированного провода.
ПРИМЕЧАНИЕ: Каждый канал записывает биполярную запись. В сконфигурированных каналах могут использоваться соседние (например, 1-2, 3-4) или чередующиеся (например, 1-3, 2-4) электродные контакты. При имплантации проводов с шагом 10 мм обычно используются соседние контакты. При имплантации проводов с шагом 3,5 мм используются либо соседние, либо чередующиеся контакты. Это определяется путем изучения реконструкции расположения электродного имплантата относительно анатомических мишеней и изучения амплитуды сигналов. Если соседние контакты дают сигналы с низкой амплитудой, предпочтительнее чередующиеся контакты. Каждый контакт может быть использован в монтаже только один раз. - Убедитесь, что пациент полностью восстановился после операции после имплантации устройства с кортикальными и/или глубинными отведениями (см.24 для получения дополнительной информации о технике имплантации).
- Подключите телеметрическую палочку к программатору (планшету врача) и попросите пациента держать палочку над INS или прикрепить ее к привязной шапке (изготовленной по индивидуальному заказу, не входящей в систему устройства; см. рисунок 1).
- С помощью программатора войдите в систему управления данными пациента (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php), перейдите к нужному пациенту и выберите « Программирование », а затем «Изменить захват ECoG». Установите окно захвата на максимальное значение 240 с для четырех настроенных каналов, используя раскрывающийся список.
ПРИМЕЧАНИЕ: Частота дискретизации устройства составляет 250 Гц. - На той же странице настроек задайте для параметра Резервное место для резервирования магнитов значение два и ноль для всех остальных типов триггеров с помощью выпадающего списка. Это позволяет приоритизировать сохранение двух записей, инициированных свайпами магнита.
ПРИМЕЧАНИЕ: Также можно включить запланированное хранение для автоматического и неприоритетного сохранения нейронных записей в установленное время суток. Эти записи не будут использоваться для определения биомаркера, но могут быть полезны для других целей. - Синхронизируйте вновь запрограммированные настройки с INS пациента, нажав кнопку Review & Program , подтвердив изменения, показанные в представленной таблице, и нажав кнопку Confirm Programming .
ПРИМЕЧАНИЕ: Для параметров «Обнаружение» и «Стимуляция» должно быть установлено значение «Отключено».
2. Сбор симптомов во время записи пациента на дому
- Подготовьте веб-опрос для отчета о симптомах пациента (например, REDCap25), включая ползунки для VAS-D, VAS-A, VAS-E и ответы на каждый вопрос HAMD-6. Убедитесь, что время начала и завершения опроса регистрируется.
- Предоставьте пациенту уникальный URL-адрес, сгенерированный REDCap, для доступа к опросам о симптомах с помощью текстового сообщения или электронной почты
3. Процедура одновременного сообщения о симптомах на дому и нейронных записей
- Попросите пациента настроить оборудование, включая пульт дистанционного управления (ноутбук пациента) и палочку, магнит и устройство для проведения обследования (например, смартфон, планшет или компьютер) (рис. 1). Шаги 3.2-3.8 выполняются пациентом.
ПРИМЕЧАНИЕ: Большинство пациентов быстро осваивают эту процедуру. Для ознакомления с компонентами полезны очные тренировки в то время, когда пациент еще находится в больнице после имплантации устройства. После того, как пациент вернулся домой, видеозвонок, пока пациент ведет домашнюю запись, может послужить полезным напоминанием. - Включите удаленный монитор и опросите устройство с помощью палочки, загрузив на удаленный монитор записи электрокортикографии (ЭКоГ), которые произошли с момента последнего допроса.
- Проведите магнитом по INS, чтобы запустить магнитную запись.
ПРИМЕЧАНИЕ: Магнитное свайп запускает запись с соотношением сторон 2:1 до:после смахивания. В случае захвата ECoG, запрограммированного на 240 с, это означает, что будут сохранены данные в течение 160 с до свайпа и 80 с после смахивания. - Запустите таймер. Используйте уникальный URL-адрес для заполнения опроса о симптомах.
- По прошествии 4 минут или после того, как пациент закончит обследование (в зависимости от того, что произойдет позже), снова проведите магнитом по INS, чтобы запустить еще одну запись.
- По прошествии не менее 80 с используйте палочку, чтобы снова опросить устройство, передавая данные с двух магнитных свайпов на удаленный монитор.
ПРИМЕЧАНИЕ: В связи с ограниченным объемом встроенной памяти ИНС (до 53 канально-минут данных, в зависимости от конфигурации13) желательно немедленно передать эти записи ECoG на удаленный монитор, чтобы они не были перезаписаны последующими записями. - Выполняйте шаги 3.1-3.6 не реже двух раз в день.
- Не реже одного раза в день подключайте удаленный монитор к Интернету через Ethernet и выберите «Передача данных и синхронизация » на удаленном мониторе, чтобы отправить данные в облако.
Рисунок 1: Оборудование пациента для записи на дому. Удаленный монитор, палочка, привязанная к шляпе, магнит и смартфон с опросом REDCap. На инкрустированных изображениях показано правое расположение имплантатов электродов OFC (синий) и правый SGC (оранжевый), наложенных на изотропную последовательность T1 размером 1 мм белого вещества, полученную при предоперационной магнитно-резонансной томографии (МРТ). Изображенный корональный срез находится в плоскости самого глубокого контакта, поэтому остальные контакты могут быть не центрированы именно на этом срезе (из-за того, что траектория электрода не находится в корональной плоскости). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этого рисунка.
4. Определение персонализированного биомаркера
- Создайте базу данных ответов на опрос о симптомах, о которых вы сообщили сами (например, JOVE. PR03_Symptoms.pkl).
- Рассчитайте профили спектральной мощности для каждого канала записи ECoG, объединив активность ECoG с семейством вейвлетов Морле (40 ядер, 12 циклов, логарифмический интервал от 1 до 120 Гц), создав новый кадр данных (например, JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).
- Свяжите записи ECoG с сообщениями о симптомах, которые произошли в течение периода времени от 5 минут до и 5 минут после создания отчета о симптомах, используя поле trial_id в кадре данных NeuralPower.
- Идентификация состояний симптомов (рисунок 2)
- Используя Python 3.10, установите требования, перечисленные в файле requirements.txt (дополнительная папка 1), в новую среду. Это можно сделать с помощью pip install -r requirements.txt.
- Откройте файл JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (дополнительная папка 1) с помощью записной книжки Jupyter.
- Убедитесь, что ядро настроено на среду, в которой были установлены требования.txt и запустите JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb.
ПРИМЕЧАНИЕ: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb вычисляет статистическое сходство между оценками в опросах пациентов, используя метрику косинусного сходства, которая находится в диапазоне от 0 (отсутствие сходства) до 1 (идентичный), и строит график состояния симптомов путем агрегирования значений сходства по всем возможным парам отчетов о симптомах пациентов на дому. Характеристики спектральной мощности для каждого состояния симптома вычисляются путем агрегирования профилей спектральной мощности, связанных с каждым предполагаемым состоянием симптома; Эта процедура позволяет получить распределение спектральных профилей мощности, связанных с каждым симптоматическим состоянием (рис. 3).
- В сценариях, где идентифицировано более двух симптоматических состояний, статистически сравниваются распределения спектральной мощности, соответствующие наиболее тяжелому симптоматическому состоянию и наименее тяжелому симптоматическому состоянию.
- Используйте кластерный t-критерий перестановок для выявления спектральных частот, в которых спектральная мощность тяжелого симптоматического состояния значительно больше, чем спектральная мощность наименее тяжелого симптоматического состояния. Диапазон смежных спектральных частот, дифференцирующих симптоматические состояния, рассматривается в качестве единственного биомаркера-кандидата.
Рисунок 2: Схема методического подхода к измерению симптоматических состояний, показывающая результаты на репрезентативном примере. Получены опросы пациентов, о которых сообщали сами пациенты, и детализированные оценки симптомов нормализованы до диапазона от 0 до 1 (более темные цвета отражают меньшую тяжесть симптомов, а более яркие цвета — более высокую тяжесть симптомов). (1) Каждое завершенное обследование представляет собой моментальный снимок во времени симптомов пациента и представляется в виде точки (черной) в многомерном пространстве. (2) Временные точки связаны друг с другом в графе симптомного опроса, который связывает косинусное сходство между отчетами об обследовании (линии между точками). (3) Обнаружение сообщества графов присваивает каждую точку времени состоянию сообщества или симптома (цветные точки и линии) на основе шаблона связей графа. (4) Баллы тяжести симптомов усредняются в соответствии с присвоением штата и обеспечивают общий фенотип симптомов для каждого штата. (5) Возникновение каждого состояния может быть отслежено с течением времени в виде растрового графика (вертикальные линии отражают отчет о симптомах, присвоенный одному штату). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этого рисунка.
5. Программирование настроек датчика устройства
- С помощью программатора войдите в PDMS и выберите правильного пациента, Программирование и Обнаружение изменений.
- На основе выбранного персонализированного биомаркера выберите правильный канал для обнаружения активности.
- При создании паттерна в первый раз сначала выберите ECoG, щелкнув по одному из показанных ниже, каналу, выбранному из этого ECoG, и выделите период времени.
- При создании паттерна из уже существующего, измените канал, нажав на Pattern и выбрав кнопку Change Channel .
- Для параметра Detect (Обнаружение) выберите Rhythmic Activity (Ритмическая активность), что означает полосовой детектор.
- Нажмите Дополнительные элементы управления и настройки рекламы. Выберите нужную минимальную и максимальную частоту. Убедитесь, что настройки следующие: Bandpass: Вкл; Длина линии: Выкл.; Зона: Выкл; Логика инверсии: не инвертирована.
- Запрограммируйте минимальную амплитуду и минимальную длительность для детектора. Начните с минимальной амплитуды 0,8% и минимальной длительности 0,64 с (что эквивалентно порогу полосы пропускания , равному пяти, и размеру окна анализа обнаружения 1280 мс).
ПРИМЕЧАНИЕ: Минимальная амплитуда — это процент от общей амплитуды сигнала, который должна превысить обнаруженная активность. Для обнаружения можно использовать только амплитуды, превышающие этот порог. Минимальная длительность — это время, в течение которого должен поддерживаться сигнал высокой амплитуды. Это отслеживается как количество интервалов времени с фиксированной длительностью. В частности, x из интервалов времени y 128 мс должны удовлетворять этим критериям, где x — порог полосы пропускания , а y — [Размер окна анализа обнаружения/128], как показано в разделе Технические параметры. Эпизод (т.е. срабатывание датчика) должен быть завершен до того, как может произойти последующий запуск. Некоторые настройки могут быть слишком чувствительными и приводить к тому, что один эпизод остается в одном эпизоде на неопределенный срок, тем самым предотвращая последующие триггеры. - После того, как все настройки датчика выбраны, нажмите кнопку Готово , чтобы закрыть все окна программирования.
ПРИМЕЧАНИЕ: Несколько детекторов могут быть запрограммированы; обнаружение может быть инициировано на основе логики И/ИЛИ между этими датчиками. Начните с одного детектора, чтобы понять его поведение, прежде чем вводить второй детектор. - Поднеся палочку к ИНС пациента, выберите «Просмотр и программа» и щелкните по сообщениям подтверждения, чтобы инициализировать эту настройку детектора.
6. Настройки детектора устройства титрования
- После того, как детектор устройства будет запрограммирован и инициализирован на устройстве, проведите тестовые записи, чтобы оценить, следует ли отрегулировать чувствительность детектора для достижения желаемой частоты срабатывания. Это может быть достигнуто с помощью Live ECoG или протокола допроса. Корректировки чувствительности детектора определяются эмпирически на основе сообщений пациентов о симптомах, побочных эффектах и исходах. Эти корректировки могут потребоваться на протяжении всего курса лечения. В день 30 минут стимуляции можно использовать в качестве консервативной отправной точки для оценки клинической эффективности при одновременном продлении срока службы батареи.
- Живые ECoG
- Поднеся палочку к ИНС пациента, выберите Live ECOGs на программаторе.
- Во время записи в реальном времени подсчитайте количество обнаружений, выполненных за время записи. Это дает представление о том, как часто будет срабатывать датчик.
ПРИМЕЧАНИЕ: Некоторые детекторы могут зависеть от состояния, особенно детекторы, настроенные на низкие частоты (например, более активные в периоды сна или сонливости). Таким образом, записи в реальном времени имеют ограничения для оценки того, как часто может срабатывать датчик. Живые записи также могут страдать от электромагнитных помех (например, шума линии) или плохого позиционирования палочки.
- Протокол допроса
- Через несколько минут или часов после установки детектора поместите палочку на INS пациента, чтобы опросить устройство.
- В PDMS перейдите в раздел «Действия», выберите «Список событий» и нажмите «Первоначальный допрос » с момента записи. В таблице внизу приведен список всех событий обнаружения с указанием времени. Этот документ можно экспортировать в формате pdf и проанализировать для количественной оценки.
- Исходя из количества детектирований за единицу зарегистрированного времени в зависимости от желаемой плотности стимуляции, при необходимости отрегулируйте длительность и параметры амплитуды детектора. Не забудьте нажать на кнопку «Обзор и программа » после каждого набора изменений, чтобы инициализировать их в INS пациента.
7. Программирование настроек стимуляции устройства
- С помощью программатора войдите в PDMS и выберите правильного пациента, Программирование и Стимуляция изменений.
- Выберите нужные выводные контакты или Can (INS) в качестве анода (ов) и катода (катодов). Выберите желаемый ток стимуляции, длительность импульса, длительность и частоту.
ПРИМЕЧАНИЕ: Можно запрограммировать до пяти методов стимуляции; Каждая терапия состоит из двух всплесков стимуляции, которые могут быть запрограммированы на одинаковые или разные. Один и тот же триггер детектора может привести к различному количеству стимулирующих терапий, в зависимости от продолжительной продолжительности эпизода. Только программа Терапия 1, при которой оба всплеска имеют одинаковые параметры, что приведет к постоянной продолжительности стимуляции при каждом срабатывании детектора. В этой конфигурации общая продолжительность стимуляции, оказываемой при срабатывании детектора, будет равна сумме Stim 1 Burst 1 и Stim 1 Burst 2. Если запрограммировано и проводится несколько терапий, то в течение одного эпизода может быть проведено не более пяти терапий. Эпизод должен быть завершен и запущен новый эпизод для того, чтобы была произведена последующая стимуляция. - Если требуется ограничить общее количество стимуляции, проводимой в день, выберите значение для параметров Предел терапии в день и Время сброса лимита терапии.
ПРИМЕЧАНИЕ: Часовой пояс сброса лимита терапии устанавливается на основной центр пациента. Если пациенты переехали, этот часовой пояс может отличаться от домашнего часового пояса пациента. - В частности, если ночная стимуляция нежелательна, установите Лимит терапии в день и Время сброса лимита терапии таким образом, чтобы детектор достиг предела терапии между временем сброса и временем отхода пациента ко сну.
- Поднеся палочку к ИНС пациента, выберите «Просмотр и программа» и щелкните по сообщениям подтверждения, чтобы инициализировать настройки стимуляции.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Данные, собранные и представленные здесь, получены от одного пациента с четырехканальными отведениями, имплантированными в правую орбитофронтальную кору (OFC) и правую субгенуальную поясную извилину (SGC) (рис. 1). Провод с шагом 10 мм от центра до центра был использован для OFC для того, чтобы нацелиться как на медиальную, так и на латеральную стороны, в то время как провод с шагом 3,5 мм был использован для SGC для более пространственно концентрированного покрытия. Четыре биполярных канала записи программировались с помощью соседних контактов: OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 и SGC3-SGC4. Эти контакты были выбраны для того, чтобы помочь в интерпретации того, откуда записываются сигналы, и потому, что амплитуды ECoG были достаточны для разрешения спектральной мощности. После выздоровления после операции пациент запускал домашнюю запись ЭКоГ на своем хронически имплантированном устройстве нейростимуляции одновременно с заполнением отчетов о симптоматическом обследовании с помощью REDCap (рис. 1), в котором оценивались различные аспекты симптоматики. В течение нескольких недель был создан набор данных, достаточный для отображения различных состояний симптомов (рис. 2). Анализ пространства состояний выявил четыре состояния симптомов. На основании ручного анализа распределения средних баллов симптомов на основе тепловой карты (рис. 2, внизу справа) состояния 3 и 0 были выбраны в качестве состояний с низким и высоким уровнем депрессии соответственно. Затем были рассчитаны характеристики спектральной мощности на основе записей ЭКоГ, проведенных в непосредственной временной близости от того момента, когда пациент заполнял отчет о симптоматическом обследовании. Характеристики мощности по каналам были агрегированы на основе наименее и наиболее тяжелых симптомов, называемых состоянием низкой депрессии и состоянием высокой депрессии соответственно (состояние низкой депрессии n = 140; состояние высокой депрессии n = 660). Построены графики распределения спектральной мощности в зависимости от спектральной частоты для состояний с низкой и высокой депрессией (рис. 3). Из-за ограничений, присущих логике порога обнаружения имплантируемого устройства, выбранный спектральный биомаркер должен демонстрировать большую мощность в состоянии высокой депрессии и меньшую мощность в состоянии низкой депрессии. Предыдущие исследования показали, что активность в диапазоне частот 1-5 Гц (канонический дельта-диапазон) часто связана с состояниями повышенной сонливости или сна; Биомаркер в этом диапазоне частот может быть сильно смещен этим состоянием. Поэтому лучшим выбором для частотно-специфического биомаркера в данном примере является 13-30 Гц OFC 3-4. Детектор устройства нейростимуляции был запрограммирован с использованием этих частот, что продемонстрировало разделение спектральной мощности между состояниями симптомов. С помощью этой процедуры был выбран и внедрен персонализированный, специфичный для состояния симптома биомаркер для контроля стимуляции замкнутого цикла. В настоящее время этот пациент активно участвует в двойном слепом кроссовере для оценки стимуляции замкнутого цикла, поэтому в ближайшее время будет опубликована исчерпывающая информация о параметрах и результатах стимуляции. Тем не менее, мы наблюдали постепенное снижение показателей VAS-D при оптимизации параметров стимуляции и тестировании с использованием стимуляции с обратной связью (дополнительный рисунок 1).
Рисунок 3: Обнаружение биомаркеров симптоматических состояний на основе спектральной мощности нейрона. Распределение спектральной мощности (ось y) в зависимости от спектральной частоты (ось x) сравнивается между состоянием с низкой депрессией (красный) и состоянием с высокой депрессией (синий). Толстая линия соответствует среднему значению, а заштрихованная область соответствует стандартному отклонению. Здесь показано зависящее от состояния распределение спектральной мощности в четырех каналах ECoG, полученных из двух различных анатомических областей мозга. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этого рисунка.
Дополнительный рисунок 1: Баллы VAS-D. Наблюдалось постепенное снижение баллов по шкале VAS-D при оптимизации параметров стимуляции и тестировании с использованием стимуляции с обратной связью. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
Дополнительная папка 1: Примеры данных и скриптов обработки. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Глубокая стимуляция мозга стала признанной терапией болезни Паркинсона, эссенциального тремора, дистонии и эпилепсии, и активно исследуется при многих других психоневрологических состояниях26,27,28,29. Подавляющее большинство DBS поставляется в режиме разомкнутого контура, в котором стимуляция осуществляется непрерывно. При симптомах, которые носят пароксизмальный характер, непрерывная стимуляция может привести к нежелательным побочным эффектам или снизить терапевтическую эффективность30. В то время как терапевтическая стимуляция часто улучшает настроение по мере ослабления симптомов депрессии,сообщалось об эпизодах гипомании, связанных с непрерывной стимуляцией. Также сообщалось о бессоннице во время непрерывной стимуляции31. Таким образом, стимуляция замкнутого цикла, при которой проведение терапии совпадает с возникновением симптомов, может обеспечить большую клиническую пользу. Протокол, представленный здесь, подробно описывает программирование и настройку замкнутой нейростимуляции для лечения БДР.
Критическим этапом реализации замкнутой нейростимуляции является идентификация соответствующего симптоматического биомаркера, который используется для программирования детектора устройства. В идеале биомаркером нейростимуляции должна быть нейронная особенность или признаки, специфичные для отслеживаемого симптома. Для того, чтобы идентифицировать такой биомаркер, пациент предоставляет нейронные записи, совпадающие с сообщениями о симптомах депрессии. Моделирование пространства состояний используется для дифференциации состояний симптомов. График состояния симптомов показывает фенотипическое сходство по шкалам оценки симптомов между двумя точками времени. Один узел графа представляет один отчет о симптоме во времени, а ребро, связывающее любые два узла в графе, представляет сходство между отчетами, измеряемое метрикой косинусного сходства. Обнаружение сообществ графа определяет группы узлов или сообщества в графе состояния симптомов путем максимизации сходства между узлами в группе и минимизации сходства между узлами разных групп. Узлы, принадлежащие к одному и тому же сообществу, считаются принадлежащими одному и тому же временному состоянию. Для нахождения сообществ алгоритм детектирования сравнивает структуру истинного графа со структурой случайного графа, которая определяет случайные отношения между узлами. Для определения случайного графа используется модель временной близости, которая определяет сходство между двумя узлами на основе того, насколько близко два сообщения о симптомах встречаются во времени. Такой подход побуждает алгоритм обнаруживать меньшее, более глобальное во времени состояние симптомов, наказывая обнаружение нескольких, более локальных во времени симптомов состояний. Другими словами, более сильное наказание приводит к временным состояниям, которые охватывают более длительные периоды времени. Затем соответствующие спектры нейронной мощности сравниваются для определения частотных диапазонов, которые разделяют стадии симптомов, и, следовательно, могут быть использованы для выявления случаев, когда пациент находится в специфическом (симптоматическом) состоянии, и проведения соответствующей стимуляции.
Разработка соответствующего биомаркера зависит от точного получения поведенческих симптоматичных состояний. Другие показатели, помимо самоотчета, исследуются на предмет потенциальной полезности для выявления биомаркеров симптоматического состояния, включая периферическую физиологию и семантический анализ письменной или устной речи. В некоторых случаях в дополнение к симптоматическому состоянию могут существовать ненаблюдаемые переменные, которые вносят свой вклад в различия в спектральной мощности. Также могут быть случаи, когда сообщения о симптомах недостаточно чувствительны, чтобы различать состояния и соответствующие нейронные особенности.
Действительно, надежность и валидность измерений, связанных с открытием биомаркеров, должны быть оценены32. Со временем люди могут демонстрировать сдвиг в том, как они оценивают свои симптомы (например, сдвиг в сторону повышения или понижения оценки тяжести по шкале ВАШ ). Разные люди могут оценивать свои симптомы по-разному, или некоторые вопросы в опросах могут быть неприменимы к человеку в зависимости от симптомов, которые он испытывает. Многие из используемых показателей самоотчета были введены совместно с валидированными тестами, проводимыми клиницистами, демонстрируя валидность в отдельные моменты времени. Использование таких показателей для отслеживания симптомов в течение длительного времени может иметь или не иметь одинаковую достоверность. Соответственно, время, необходимое для сбора достаточного количества данных для расчета персонализированного биомаркера, может варьироваться от нескольких недель до нескольких месяцев. Ключевым фактором, влияющим на эту продолжительность, является диапазон состояний симптомов, зафиксированных в отчетах о симптомах пациента и соответствующих нейронных записях. Эти симптоматические состояния могут колебаться в разных временных масштабах. Расчеты обнаружения биомаркеров обычно выполняются по мере сбора данных и считаются стабильными, когда добавление новых данных не приводит к существенному изменению результатов. Тем не менее, долгосрочная стабильность биомаркеров также неизвестна, поэтому стабильность биомаркеров не должна требоваться для продвижения вперед с обратной нейростимуляцией. Биомаркеры должны периодически переоцениваться, пока ученые все еще изучают, как эти паттерны активности изменяются при длительной терапии.
В некоторых случаях описанный протокол может не привести к выявлению симптоматического биомаркера, который может быть использован для нейростимуляции замкнутого цикла. Ограничения, способствующие этому, зависят как от конкретного устройства, так и от него. Описанный протокол использует усредненные по времени спектры биполярных каналов, так как это напоминает то, что способно реализовать данное конкретное устройство. Этот протокол также описывает идентификацию биомаркера, в котором более высокое симптоматическое состояние связано с большей нейронной мощностью, поскольку детектор устройства предназначен для выявления случаев присутствия паттерна (например, повышенной частотно-специфической активности), а не его отсутствия. Независимые от устройства ограничения этого подхода включают ограниченный пространственный охват электродов ECoG. В неотобранной области мозга может быть нейронная особенность, которая более точно отслеживает симптомы. Тем не менее, EcoG пространственно ограничен, а количество отведений, которые могут быть хронически имплантированы и контролироваться устройством, крайне ограничено.
В тех случаях, когда персонализированный симптомоспецифичный биомаркер недоступен, фиктивный биомаркер, который может быть использован для введения случайной прерывистой стимуляции или непрерывной стимуляции с открытым контуром, может быть лучше, чем отсутствие терапии. В контексте БДР до сих пор не было опубликовано отчетов, непосредственно сравнивающих ДБС, вызванный биомаркерами, со случайным или запланированным прерывистым ДБС. Это сравнение в настоящее время проводится в рамках продолжающегося клинического исследования (NCT04004169), и результаты обеспечат важную ясность в отношении относительной важности идентификации симптомоспецифического биомаркера.
По мере совершенствования технологии имплантируемых устройств нейростимуляции сигналы и вычисления, которые могут быть использованы для биомаркеров, будут становиться все более сложными. Вместе с лучшим пониманием нейрофизиологии, лежащей в основе заболевания, это даст возможность для более индивидуального и специфического применения терапевтической стимуляции с целью лучшего контроля симптомов с меньшим количеством побочных эффектов. Устройства нейростимуляции с замкнутым контуром следующего поколения, особенно для психоневрологических показаний, в идеале должны регистрировать более длительные периоды нейронной активности (порядка часов или непрерывно). Это облегчило бы исследование биомаркеров, которые могут предсказывать надвигающиеся симптоматические состояния. Тренды на более длительных периодах данных также могут быть более устойчивыми к влиянию различных не связанных между собой когнитивных процессов. Автоматизированная интеграция данных из других источников данных, таких как отслеживание движений или периферическая физиология, также может обеспечить более надежную дифференциацию состояний симптомов. Передача фоновых данных без вмешательства пациента значительно снизит нагрузку на пациента и, вероятно, повысит общую доступность данных для анализа. Кроме того, более продвинутая обработка сигналов на устройстве для расширения нейронных функций, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров, увеличит шансы на обнаружение биомаркера, специфичного для симптома; К таким особенностям можно отнести когерентность, кросс-частотную связь и фазово-амплитудную связь.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
ADK консультирует Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical и Neurawell Therapeutics. ADK выражает признательность за поддержку со стороны Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (no. AXS-05-301) и Reveal Biosensors. KWS входит в консультативный совет Nesos. UCSF и EFC имеют патенты, связанные со стимуляцией мозга для лечения нервно-психических расстройств. Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Acknowledgments
Эта работа была поддержана Семейным фондом Рэя и Дагмар Долби через Департамент психиатрии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK) и получила награду Национальных институтов здравоохранения No 1. K23NS110962 (KWS), грант NARSAD для молодых исследователей от Фонда исследований мозга и поведения (KWS) и премия Trailblazer Award (KWS) 1907 года.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R.
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D.
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J.
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
