Summary
我们提出了 CorrelationCalculator 和 Filigree，这两个工具用于数据驱动的网络构建和代谢组学数据分析。 CorrelationCalculator 支持基于表达数据构建代谢物的单一相互作用网络，而 Filigree 允许构建差异网络，然后进行网络聚类和富集分析。
Abstract
组学数据分析的一个重大挑战是提取可操作的生物学知识。代谢组学也不例外。将单个代谢物水平的变化与特定生物过程联系起来的一般问题因非靶向液相色谱-质谱 （LC-MS） 研究中存在大量未知代谢物而变得更加复杂。此外，次级代谢和脂质代谢在现有通路数据库中的代表性很差。为了克服这些局限性，我们小组开发了几种用于数据驱动网络构建和分析的工具。其中包括 CorrelationCalculator 和 Filigree。当代谢物数量超过样品数量时，这两种工具都允许用户从实验代谢组学数据中构建基于部分相关性的网络。CorrelationCalculator 支持构建单个网络，而 Filigree 允许利用来自两组样本的数据构建差分网络，然后进行网络聚类和富集分析。我们将介绍这两种工具在分析现实生活中代谢组学数据方面的效用和应用。
Introduction
在过去的十年中，由于气相色谱-质谱（GC-MS）和液相色谱-质谱（LC-MS）等分析技术的进步，代谢组学已成为一门组学科学。这些技术可以同时测量数百到数千种小分子代谢物，从而创建复杂的多维数据集。代谢组学实验可以在靶向或非靶向模式下进行。靶向代谢组学实验可测量特定类别的代谢物。它们通常是假设驱动的，而非靶向方法试图测量尽可能多的代谢物，并且本质上是假设产生的。靶向检测通常包括内标，因此可以对目标代谢物进行绝对定量。相比之下，非靶向检测允许相对定量，并包括许多未知代谢物1。
代谢组学数据分析是一个多步骤过程，需要利用许多专门的软件工具1。可分为以下三个主要步骤：（1）数据处理和质量控制，（2）统计分析，（3）生物数据解释。此处描述的工具旨在实现分析的后一步。
解释代谢组学数据的一种直观且流行的方法是将实验测量值映射到代谢途径上。为了实现这一点，已经设计了许多工具 2,3,4,5，包括我们第6 组开发的 Metscape。通路图谱通常与富集分析相结合，这有助于确定最重要的通路 7,8。这些技术首先在基因表达数据分析中占有重要地位，并已成功应用于蛋白质组学和表观基因组学数据的分析9,10,11,12,13。然而，代谢组学数据的分析给基于知识的方法带来了许多挑战。首先，除了内源性代谢物外，代谢组学测定法还测量外源性化合物，包括来自营养和其他环境来源的化合物。这些化合物以及细菌产生的代谢物不能映射到人类或其他真核生物的代谢途径上。此外，次级代谢和脂质代谢的通路覆盖目前不允许在容易支持数据生物学解释的水平上进行高分辨率映射14,15。
数据驱动的网络分析技术可以帮助克服这些挑战。例如，基于相关性的网络可以帮助推导已知和未知代谢物之间的关系，并促进未知物的注释16。虽然计算 Pearson 相关系数是建立代谢物之间线性关系的最直接方法，但缺点是它捕获了直接和间接关联17,18,19。另一种方法是计算可以区分直接关联和间接关联的偏相关系数。高斯图形建模 （GGM） 可用于估计偏相关网络。但是，GGM 要求样本量和特征数量具有可比性。在包含数千种代谢特征测量值的非靶向LC-MS数据中，很少满足这一条件。可以使用正则化技术来克服此限制。图形套索（Glasso）和节点回归是偏相关网络正则化估计的常用方法16,20。
这里介绍的第一个生物信息学工具，CorrelationCalculator16，基于去偏稀疏偏相关（DSPC）算法。DSPC 依赖于去稀疏化的图形套索建模。该算法的基本假设是代谢物之间的连接数远小于样本数，即代谢物的偏相关网络稀疏。这一假设使DSPC能够利用正则化回归技术，使用更少的样本发现大量代谢物之间的连通性。此外，使用正则化回归估计的去偏步骤，它获得边缘参数的采样分布，这些参数可用于构建置信区间和检验感兴趣的假设（例如，存在/不存在单个或一组边缘）。因此，可以使用计算的 p 值来正式测试偏相关网络中边的存在与否。
CorrelationCalculator 被证明对单组分析非常有用16;然而，许多代谢组学实验的目标是对两种或多种条件进行差异分析。虽然 CorrelationCalculator 可以分别用于每个组，以为每个条件生成部分相关网络，但这种方法限制了可用于网络生成的样本数量。由于足够大的样本量是数据驱动分析中最大的考虑因素之一，因此非常需要能够利用数据中所有可用样本来构建网络的方法。这种方法在这里介绍的第二个工具中实现，称为 Filigree21。Filigree 依赖于先前发布的差分网络富集分析 （DNEA） 算法22。 表 1 显示了这两种工具的应用和工作流程。
| 实验条件数（k） | k = 1 | k = 2 |
| 软件工具 | 相关性计算器 | 精细 |
| 输入数据 | • 代谢物 x 样品数据矩阵 | • 代谢物 x 样品数据矩阵 • 实验组 |
| 工作流程 •预处理 • 网络估计 • 网络集群 • 富集分析 |
• 日志转换;自动缩放 • DSPC技术 • 通过外部应用程序 •不 |
• 日志转换;自动缩放 • 联合网络估计 • 共识聚类 • 网络GSA |
| 数据可视化 | 通过外部应用程序，例如 Cytoscape | 通过外部应用程序，例如 Cytoscape |
| 测试代谢模块与感兴趣结果的关联（可选） | 通过外部应用程序 | 通过外部应用程序 |
表 1：CorrelationCalculator 和 Filigree 的应用范围和工作流程。
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Protocol
1. 相关性计算器
- 下载以逗号分隔的示例输入文件，其中包含代谢物列表，并在 http://metscape.med.umich.edu/kora_data_240.csv 处进行实验测量。
- 双击下载的示例文件将其打开。
- 确保文件包含样品和代谢物的标签。
- 由于样品是成行的，请确认第一列是样品名称，第一行是代谢物名称。
- 下载 CorrelationCalculator Java 应用程序 （http://metscape.med.umich.edu/calculator.html）。双击下载的 .jar 文件以启动应用程序。
- 在“输入”选项卡上，单击“浏览”按钮以上传输入文件。
- 在 “指定文件格式”下，使用下拉箭头选择适当的输入文件格式。选择行 中的样品 （补充图1）。
- 通过单击窗口右下角的“下一步>>”按钮移动到“数据规范化”选项卡。
- 在“ 选择方法”下，选中 “Log2-Transform Data”旁边的框。选中 “自动缩放数据”旁边的框。
- 在 “规范化数据”下，单击 “运行 ”按钮。
注意：归一化完成后，单击“归一化数据”下的“查看归一化数据”按钮，然后查看更新的数据集（补充图 2）。 - 在 “规范化数据”下，单击“保存”按钮并 保存 新数据文件。
- 单击窗口右下角的“下一步>>”按钮，移动到“数据分析”选项卡。
- 在 “计算 Pearson 相关性”下，单击 “运行”。确定数据的最佳 Pearson 相关范围。
- 单击 “查看直方图 ”按钮。查看每个特征的最大 Pearson 相关分数的频率。
- 单击 “查看热图 ”按钮。查看 Pearson 相关矩阵的表示。
- 在 “按 Pearson 相关性筛选”下，保留默认数字，以按 0.00 到 1.00 的范围进行筛选
注意： 从 1 滑动右端的蓝色小箭头和从 0 滑动左侧的蓝色小箭头以更改过滤器。在文本框中输入特定数字也是一种选择。 - 在 “选择偏相关方法”下，选择所需的方法 “DSPC 方法”。
注：如果代谢物的数量小于数据集中的样本数量，则只能使用DSPC方法。 - 在 “计算偏相关”下，单击 “运行 ”按钮（补充图3）。
- 单击 查看 CSV 文件 并查看结果。单击“保存”按钮并 保存 结果。
- 单击“ 在 MetScape 中查看 ”按钮以启动交互式关联网络。
有关使用 MetScape 的更多信息，请参见 Karnovsky， A. et al.6 。
注意：MetScape 是一个 Cytoscape 应用程序，允许创建和探索相关网络。
2. 花丝
- 下载以逗号分隔的输入文件样本，其中包含 http://metscape.med.umich.edu/T1D_primaryMetabolites_noIS_log_scaled_sorted.csv 处的代谢物测量值。
- 双击下载的示例文件将其打开。
- 确保文件在第 1 列中包含样品名称，在第 2 列中包含组分配。确认其余色谱柱含有代谢物/脂质。
- 确保每一行代表一个示例。
注意：代谢物测量值应进行对数转换和自动缩放，除非执行特征聚合，在这种情况下，测量值应仅进行对数转换。
- 下载 Filigree Java 应用程序 （http://metscape.med.umich.edu/filigree.html）。
注意： 详细的用户手册可在 http://metscape.ncibi.org/v0.1.2Filigree_UserManual.pdf 获得。 - 双击下载的 .jar 文件以启动应用程序。
- 在 “数据 ”选项卡上，单击 “浏览 ”按钮以上传输入文件。
- 在“指定列/行”下，单击“示例 ID”旁边的下拉箭头，从输入文件中选择相应的列/行名称。选择“示例”。
- 在“指定列/行”下，单击“组”旁边的下拉箭头，从输入文件中选择相应的列/行。选择“组”。
- 在 “指定示例组”下，单击每个组旁边的下拉箭头，从输入文件中选择相应的 组 列。对于 第 1 组，选择 糖尿病患者。对于 第 2 组，选择 非糖尿病患者。
- 在“要素 分组”下，选中所需方法 “计算要素组”旁边的框。
- 单击 “查看热图 ”按钮。查看热图并确定所需的减少百分比。
- 使用“特征缩减”滑块选择所需的 特征缩减 百分比。滑动小圆圈，直到减少百分比显示特征与样本比为 1.25（补充图 4）。
- 单击窗口右下角的“下一步>>”按钮，移动到“分析”选项卡。
- 在“选择输出目录”下，单击“浏览”按钮，然后选择用于存储生成的输出文件的所需 目录位置。
- 单击位于窗口左下角的 “运行分析 ”按钮。每个分析组件的进度条都会更新（补充图 5）。单击弹出窗口中的 “确定 ”按钮，显示消息“ 分析已成功完成”。
- 在 分析 选项卡上，单击 浏览网络 按钮以在浏览器选项卡中打开交互式细丝子网。
- 单击子网名称列下的子网 1 链接。
- 使用各种按钮浏览交互式子网。单击 + 按钮并放大网络部分。单击 - 按钮并缩小（补充图 6）。
- 单击 组节点 并拖动它以将其重新定位到子网中。
注意：节点颜色表示上调/下调，颜色不透明度表示更高/更低的倍数变化。边缘颜色表示组之间的差异状态。 - 单击页面右上角的 “展开要素 ”按钮以展开所有组节点。查看构成组节点的特定化合物。
- 单击页面右上角的 “折叠要素 ”按钮以折叠最近展开的组节点。
- 单击页面右上角的按采样组按钮，将视图从单个子网更改为 按组 拆分的多个子网。使用此子网视图浏览和比较组（补充图 7）。
- 单击 所有采样 按钮返回到单个子网视图。
- 单击页面右上角的 下一步 按钮查看下一个子网。
- 对每个子网重复步骤 2.19-2.23。
- 单击窗口顶部中间的 差分网络丰富分析结果 链接，返回到列出所有子网的汇总表视图。
注： 在不同的软件工具（如 Cytoscape23）中导入边和/或节点输出文件，以创建其他网络可视化。
3. 其他注意事项
- 对于运行 Big Sur （OSX 11.2） 或更高版本的 Mac 电脑，请在“常规”>“>”系统偏好设置“ >”系统偏好设置“ Apple 菜单中 批准该工具，然后选择选项卡底部的 ”允许 ”。
- 此外，通过选择左侧菜单中的“文件和文件夹”，然后在右侧菜单中选择“Filigree”，允许Filigree访问Apple菜单>“系统偏好设置”>“安全性与隐私”>隐私中的文件。
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Representative Results
为了说明 CorrelationCalculator 的使用， 我们使用 Krumsiek 等人 24 中描述的 KORA 群体研究的代谢组学数据子集构建了一个偏相关网络。该数据集包含 151 种代谢物和 240 个样品。 图 1 显示了在 Cytoscape 中可视化的偏相关网络。该网络包含 148 个节点和 272 条边。节点的颜色表示属于不同化学类别的代谢物，而边缘表示偏相关系数的调整p值（调整后的p值<0.05）。值得注意的是，尽管没有使用任何先验信息，但CorrelationCalculator能够将化学相关的代谢物组合在一起。例如，磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱在网络中紧密相连。在这种类型的网络背景下可视化代谢物变化可以促进假设的产生，帮助规划未来的实验并实现手稿准备。为了说明利用部分相关代谢物网络的潜在工作流程，我们按照 Ma 等人 22 中的描述进行了共识网络聚类，从而鉴定了 9 个子网或代谢模块。这些模块与化学类别有很好的一致性，即属于同一化学类别的代谢物往往是同一代谢模块的一部分。用户可以在 https://github.com/Karnovsky-Lab/clusterNet 访问聚类工具 clusterNet。
图 1：CorrelationCalculator 网络的代表性示例。 该网络是由 KORA 群体研究代谢组学数据24 的一个子集构建的，该数据由 240 名受试者的 151 种代谢物组成。节点代表代谢物，连接它们的边缘由偏相关系数的调整 p 值（调整后的 p 值< 0.05）加权。节点的形状代表不同的代谢类别，颜色代表使用共识聚类方法对网络进行聚类获得的代谢模块。 请点击这里查看此图的较大版本.
我们通过分析来自 I 型糖尿病 （T1D） 小鼠模型的数据集来说明 Filigree 的应用25,26。来自T1D和非糖尿病（NOD）小鼠的血浆代谢物测量用于生成微分偏相关网络（图2）。值得注意的是，我们观察到非糖尿病组的网络连接程度更高。分析的下一步确定了12个代谢模块，其中9个在T1D和非糖尿病小鼠之间有显着差异（FDR < 0.05）。我们请读者参考原始出版物，以进一步了解从本分析中得出的生物学结论21.
图 2：Filigree 网络的代表性示例。利用来自 71 只小鼠（30 只 T1D 和 41 只非 T1D）的 163 种代谢物的水平构建差异网络25,26。T1D 组和非 T1D 组之间的差分边缘分别以粉红色和蓝色表示。节点根据折叠变化进行着色。下表显示了 Filigree 产生的富集结果。在已识别的 12 个子网中，有 9 个在 T1D 和非 T1D 之间存在显著差异（调整后的 p 值< 0.05）。请点击这里查看此图的较大版本.
补充图1：CorrCalc_InputTab。“相关性计算器”的“输入”选项卡的屏幕截图。请点击这里下载此文件。
补充图2：CorrCalc_DataNormTab。 “关联计算器” 的“数据规范化” 选项卡的屏幕截图。 选中“ Log-2 转换 数据”和“ 自动缩放数据 ”。 请点击这里下载此文件。
补充图3：CorrCalc_DataAnalTab。 相关性计算器 的“数据分析 ”选项卡的屏幕截图，显示了对 Pearson 相关性 0-0.8 的过滤。此外，还选择了 DSPC方法 。 请点击这里下载此文件。
补充图4：Filigree_DataTab。 Filigree 的“数据 ”选项卡的屏幕截图。已指定列、行和组。已选择 计算特征组 方法，特征与样本比率减少了 1.25。 请点击这里下载此文件。
补充图5：Filigree_AnalysisTab。 Filigree的“分析”选项卡的屏幕截图，显示了不同 分析 组件的进度。 请点击这里下载此文件。
补充图6：Filigree_Subnetwork1。 从 Filigree 生成的子网。节点颜色表示上调/下调，颜色不透明度表示较高/下倍数变化。边缘颜色表示组之间的差异状态。 请点击这里下载此文件。
补充图7：Filigree_Subnetwork_SampleGroup。 按组分隔的子网。左边的网络代表糖尿病样本，右边的网络代表非糖尿病样本。节点颜色表示与组均值成正比的表达式级别。 请点击这里下载此文件。
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Discussion
在 CorrelationCalculator 和 Filigree 中实现的基于部分相关性的网络分析方法有助于克服基于知识的代谢途径分析的一些局限性，特别是对于未知代谢物患病率高且代谢途径覆盖率有限的数据集（例如，脂质组学数据）。这些工具已被研究界广泛用于分析广泛的代谢组学和脂质组学数据14,22,27,28,29,30。例如，CorrelationCalculator 已被用于分析来自许多生物系统的数据，从微生物组和植物到人类疾病31、32、33、34。在这里，我们说明了由我们的工具实现的数据驱动的网络分析如何与聚类和回归分析相结合，以确定与感兴趣的表型相关的代谢模块。
使用 CorrelationCalculator 和 Filigree 生成的部分相关网络可以使用图聚类算法进行聚类，以生成代谢模块。这些模块往往包含化学或功能上相互相关的代谢物。这些模块不仅从可视化的角度来看非常有用，而且从生物学相关性的角度来看也非常有用。与测试单个代谢物相比，研究代谢模块与感兴趣的表型结果（例如生存结果）之间的关系可以提供更多的统计功效并产生额外的生物学见解。
通过网络聚类方法鉴定的代谢模块也可用于富集分析。Filigree使用通过共识聚类识别的代谢模块，而不是预定义的生物途径。尽管基于部分相关性的代谢模块与通路不同，但它们始终将化学和生化相似的代谢物（例如氨基酸、酰基肉碱、同一类脂质等）分组。Filigree使用NetGSA算法22,35进一步测试了这些模块的重要性。除了差异节点外，NetGSA还考虑了网络结构中特定于疾病的差异。
使用 CorrelationCalculator 和 Filigree 分析“现实生活中”代谢组学和脂质组学数据时要考虑的问题之一是给定实验中代谢物数量与样品数量之间的关系。虽然涉及数千个样本的大规模流行病学研究正变得越来越普遍，但大多数代谢组学实验的样本量仍然不大。对于涉及预期生物变异较低的系统（即细胞系或遗传同质动物模型）的机理研究尤其如此。在这两种工具中实现的统计算法都可以应用于代谢物数量超过样本数量的情况，但该比率的增加会导致网络更加稀疏。
应用此处描述的工具的另一个重要考虑因素涉及分析已知包含大量冗余或简并特征的非靶向代谢组学数据36，其中可能包括同位素、化学加合物、源内片段和污染物。由于许多简并特征起源于相同的代谢物，因此它们往往具有高度的相关性。对此类数据进行基于偏相关性的分析可能需要仔细注释和移除退化特征。
总之，这里介绍的工具为解释代谢组学数据提供了基于知识的途径分析工具的可行替代方案。
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Disclosures
作者没有相互竞争的经济利益。
Acknowledgments
这项工作得到了NIH 1U01CA235487资助的支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| CorrelationCalculator | JAVA | http://metscape.med.umich.edu/calculator.html | |
| clusterNet | https://github.com/Karnovsky-Lab/clusterNet | ||
| Cytoscape | Cytoscape | https://cytoscape.org/ | |
| Filigree | JAVA | http://metscape.med.umich.edu/filigree.html | |
| MetScape | Cytoscape | https://apps.cytoscape.org/apps/metscape | Cytoscape application that allows for the creation and exploration of correlation networks. |
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