Summary
이 논문은 호흡 동기화 후각계를 사용하여 인간의 비강 호흡과 동기화된 냄새 제시 중에 단일 및 이중 코일 경두개 자기 자극(TMS)을 트리거하는 방법을 설명합니다. 이 조합을 통해 쾌적한 냄새와 불쾌한 냄새가 특정 개인의 피질 척수 흥분성과 뇌 효과적인 연결성에 어떤 영향을 미치는지 객관적으로 조사할 수 있습니다.
Abstract
후각 자극은 동물과 인간에서 쾌적한 냄새 물질에 접근하고 불쾌한 냄새를 피하는 것과 같은 운동 행동을 유도한다는 것이 널리 받아들여지고 있습니다. 최근 뇌파 검사와 경두개 자기 자극(TMS)을 사용한 연구는 후각 시스템의 처리와 인간의 운동 피질 활동 사이에 강한 연관성이 있음을 입증했습니다. 후각과 운동 시스템 간의 상호 작용을 더 잘 이해하고 이전의 방법론적 한계를 극복하기 위해 우리는 쾌락 값이 다른 냄새 물질의 무작위 순서 표시와 비강 호흡 단계와 함께 트리거되는 TMS(단일 및 이중 코일)를 동기화하는 후각계를 결합한 새로운 방법을 개발했습니다. 이 방법을 사용하면 쾌적하고 불쾌한 냄새 인식 중에 발생할 수 있는 배외측 전전두엽 피질과 일차 운동 피질 사이의 피질 척수 흥분성 조절과 효과적인 동측 연결을 조사할 수 있습니다. 이 방법을 적용하면 주어진 참가자에서 냄새 물질의 쾌적성 값을 객관적으로 구별할 수 있으며, 이는 뇌의 효과적인 연결성 및 흥분성에 대한 냄새 물질의 생물학적 영향을 나타냅니다. 또한 이는 냄새 쾌락 변화와 부적응적 접근 회피 행동을 보일 수 있는 신경학적 또는 신경정신과 장애 환자에 대한 임상 조사를 위한 길을 열 수 있습니다.
Introduction
후각 자극이 자동 반응과 운동 행동을 유도한다는 것은 널리 받아들여지고 있습니다. 예를 들어, 인간의 경우, 부정적인 냄새가 시작된 후 500ms 후에 발생하는 회피 운동 반응(냄새 발생원에서 멀어지는 것)의 존재가 최근에 입증되었습니다1. Chalençon et al. (2022)은 플라스크에서 나오는 냄새를 탐색하는 자유롭게 움직이는 인간 참가자를 기록함으로써 운동 행동(즉, 코에 접근하는 속도와 냄새 물질이 포함된 플라스크의 빼기)이 냄새 쾌락과 밀접한 관련이 있음을 보여주었습니다2. 더욱이, 후각계의 처리와 운동 피질의 활동 사이의 밀접한 연관성은 최근 뇌파 검사(electroencephalography)를 사용하여 인간을 대상으로 입증되었다1. 구체적으로, 악취가 시작된 후 약 350ms 후, 행동 준비 과정을 반영하는 것으로 알려진 특정 뮤 리듬 비동기화가 일차 운동 피질(M1) 전반 및 내에서 관찰되었으며, 곧이어 행동적 역방향 움직임이 뒤따랐다1. 후각과 운동 시스템 사이의 관계에 대한 아이디어를 강화하는 또 다른 최근 연구는 쾌적한 냄새 물질에 노출되면 냄새가 없는 상태에 비해 피질 척수 흥분성이 증가한다는 것을 보여주었습니다3. 이 연구에서는 단일 펄스 경두개 자기 자극(spTMS)을 M1에 적용하여 냄새 인식 중 근전도(EMG)로 말초에 기록된 표적 손 근육의 운동 유발 전위(MEP)를 유발했습니다. 쾌적한 냄새에 대한 노출은 순수한 베르가못 에센셜 오일을 적신 종이 스트립에 의해 수동적으로 제공되었으며 코 아래의 금속 홀더에 놓였습니다3. 이러한 맥락에서, 피질척수 흥분성의 촉진이 쾌적한 냄새 자극 때문인지 아니면 킁킁거리거나 이를 악무는 것과 같은 비특이적 행동 효과 때문인지는 불분명하다 4,5. 또한, 불쾌한 냄새 물질이 TMS에서 조사한 M1 흥분성을 어떻게 조절하는지는 아직 알려져 있지 않습니다.
요약하면, 이는 이전 연구 3,6에서 사용된 기존 기술에 비해 다음과 같은 이점을 제공하는 방법을 개발해야 할 필요성을 강조합니다: (1) 동일한 실험 단계 내에서 다양한 냄새 조건(쾌적/불쾌/무취)의 표현을 무작위화하고, (2) 운동 시스템을 연구할 때 인간의 비강 호흡 단계(흡입 및 호기)에 따라 냄새 제시 및 TMS 타이밍을 정확하게 동기화합니다.
TMS는 또한 높은 시간 분해능 7,8,9,10,11,12로 여러 피질 영역과 M1 사이의 효과적인 연결이라고도 하는 피질-피질 상호 작용을 조사하는 도구로 사용할 수 있습니다. 여기서는 1차 조건화 자극(CS)이 표적 피질 영역을 활성화하고 2차 테스트 자극(TS)이 다른 코일을 사용하여 M1에 적용되어 MEP를 유발하는 이중 부위 TMS(dsTMS) 패러다임을 사용합니다. CS의 효과는 조건화된 MEP의 진폭(dsTMS 조건)을 조건되지 않은 MEP의 진폭(spTMS 조건)13으로 정규화하여 평가된다. 그런 다음 음의 비율 값은 억제적인 피질 피질 상호 작용을 나타내는 반면, 양의 비율 값은 두 자극 영역 사이의 촉진 피질 피질 상호 작용을 나타냅니다. 따라서 dsTMS 패러다임은 사전 활성화된 영역과 M1 사이의 효과적인 연결의 특성(즉, 촉진 또는 억제), 강도 및 변조를 식별할 수 있는 고유한 기회를 제공합니다. 중요한 것은, 피질-피질 상호작용은 촉진과 억제의 복잡한 균형을 반영하며, 이는 서로 다른 타이밍과 정신 상태 또는 과제에 따라 조절될 수 있다는 것이다 7,14.
우리가 아는 한, 비교적 새로운 dsTMS 패러다임은 다른 쾌락적 가치를 가진 냄새 지각 중 피질 대뇌 피질 상호 작용을 조사하는 데 사용된 적이 없습니다. 그러나 신경 영상 연구에 따르면 쾌적하고 불쾌한 냄새 물질에 노출되면 보조 운동 영역, 전대상피질, 배외측 전전두엽 피질(DLPFC)을 포함하여 감정, 의사 결정 및 행동 제어와 관련된 영역에서 연결 변화를 유도하는 것으로 나타났습니다15,16. 실제로, DLPFC는 감정 조절, 감각 처리 및 준비 과정과 같은 운동 조절의 더 높은 수준의 측면을 중재하는 핵심 노드이다 17,18,19. 또한, 인간 및 동물 연구 모두 DLPFC가 M1 17,18,20,21,22에 대한 다양한 신경 돌기를 가지고 있다는 증거를 제공했습니다. 문맥에 따라, 이러한 DLPFC 투영은 M1 활성을 촉진하거나 억제할 수 있다 7,19,20. 따라서, DLPFC와 M1 사이의 효과적인 연결성은 냄새 제시 동안 조절되고, 쾌적한 냄새와 불쾌한 냄새 물질이 분리된 피질 네트워크를 모집하여 DLPFC-M1 연결성에 차별적인 영향을 미칠 수 있는 것으로 보인다.
여기에서 우리는 쾌적하고 불쾌한 냄새를 인식하는 동안 발생할 수 있는 피질 척수 흥분성 및 효과적인 연결성의 조절에 대한 방법론적으로 엄격한 연구에 적합한 새로운 방법을 제안합니다.
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Protocol
다음 섹션에 설명된 모든 실험 절차는 헬싱키 선언에 따라 윤리 위원회(CPP Ile de France VII, Paris, France, 프로토콜 번호 2022-A01967-36)의 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 연구 등록 전에 서면 동의서를 제공했습니다.
1. 참가자 모집
- 포함/제외 기준.
- 성인(> 18세) 참가자를 포함합니다. 국제 전문가 가이드라인23에 따라 TMS에 대한 금기 사항이 있는지 모든 참가자를 선별합니다.
- 이식된 의료 기기(예: 인공와우, 심장 박동기 등), 발작, 두통, 뇌 외상 및 신경성 약물의 개인 또는 가족력이 있는 참가자는 제외됩니다. European Test of Olfactory Capabilities24에 따라 "후각"으로 간주되는 참가자는 제외합니다.
- 손잡이: Edinburgh Handedness Inventory 설문지25에서 평가한 오른손잡이를 확인합니다.
메모. 피질척수뇌피질의 흥분성과 운동계의 효과적인 연결성을 평가하는 연구에서 오른손잡이 참가자만 모집하는 것이 적극 권장된다26,27. - 정보 및 정보에 입각한 동의: 모든 참가자에게 윤리 위원회가 승인한 연구 목표, 절차 및 위험에 대한 기본 정보를 제공하고 서면 동의서에 서명하도록 요청합니다.
2. 실험 절차
- 환자 설치: 참가자에게 양손을 편안하게 하고 엎드린 편안한 의자(치과용 의자 유형)에 앉도록 요청합니다. 자극 중 머리 움직임을 최소화하기 위해 턱 받침대에 머리를 놓습니다.
- 근전도 기록
- 각질 제거제 스크럽을 사용하여 전극을 바르기 전에 참가자의 피부를 준비하여 해당 부위를 가볍게 연마하고 전극이 적용될 알코올 패드를 사용하여 해당 부위를 청소합니다.
- 첫 번째 등쪽 골간(FDI) 근육의 복-힘줄 몽타주와 함께 두 개의 은/염화은 일회용 기록 전극을 적용합니다. 척골의 스타일로이드 돌기에 접지 전극을 추가합니다(그림 1).
- 전극을 케이블과 데이터 수집 시스템으로 증폭기에 연결합니다.
- 아날로그-디지털(AD) 변환 시스템을 사용하여 EMG 신호를 기록합니다. 10Hz와 1kHz 사이의 대역폭 주파수를 사용하여 EMG 신호(게인 = 1000)를 증폭하고 필터링합니다. 2,000Hz의 샘플링 속도로 디지털화하고 오프라인 분석을 위해 각 EMG 파일을 저장합니다.
- 데이터 수집 시스템에 연결된 컴퓨터 화면에 표시되는 신호의 품질을 확인하십시오.
- TMS 코일M1 위치.
- 이 코일을 A 자극기에 연결합니다(그림 1).
- 참가자의 머리에 꽉 끼는 모자를 씌웁니다. 줄자를 사용하여 표준 두개골 랜드마크를 기반으로 nasion-inion, tragus-tragus 및 머리 둘레 측정을 수행합니다. 중간 시상선(nasion-inion)과 귀간선(tragus-tragus)의 교차점에서 두피 꼭짓점을 펜으로 식별하고 표시합니다(28).
- 꼭짓점에서 측면으로 5cm 떨어진 왼쪽 M1(코일M1)의 추정된 손 영역 위에 첫 번째 작은 8자 코일(내경: 40mm)을 두피에 접선으로 배치하고 핸들이 중간 시상선에 대해 45° 각도로 뒤쪽 및 측면을 가리키도록 하여 후방-전방 전류 흐름(단상 전류 파형)을 생성합니다. 이 방향은 M1 내에서 M129 내에서 흐르는 최대 유도 전류에 해당합니다.
- 코일M1 의 배치가 가장 최근의 국제 권장 사항30에 따라 최적인지 확인하십시오. 최대 자극기 출력(%MSO)의 30%에서 몇 개의 단일 펄스를 전달하는 것으로 시작하고 시뮬레이션이 EMG 시스템에 의해 기록되고 데이터 수집 시스템에 연결된 컴퓨터 화면에 표시되는 MEP를 생성하는지 확인합니다.
- 눈에 띄는 반응이 없으면 MEP가 관찰될 때까지 자극 강도를 점진적으로 증가시킵니다(5%MSO 증분). 그런 다음 여러 펄스를 전달하여 첫 번째 사이트 주변의 4개 지점을 테스트합니다. 각 사이트에 대한 평균 피크 대 피크 MEP 진폭을 결정합니다.
- 평균 피크 대 피크 MEP 진폭이 가장 높은 위치를 선택합니다. 이것은 참가자(30)를 위한 소위 핫스팟 위치이다. 실험 전반에 걸쳐 코일이 적절하게 배치되도록 캡에 코일M1 위치를 표시하십시오.
- 휴지 모터 역치(rMT) 및 TMS 강도
- MEP23,30을 유도할 확률이 50%인 TMS 강도로 정의된 휴지 모터 임계값(rMT)을 결정합니다.
- 이용 가능한 온라인 프리웨어(TMS Motor Threshold Assessment Tool, MTAT 2.1)를 이용하는데, 이는 순차 테스트 전략(29)을 이용한 최대우도 파라미터 추정에 기초한다. 자극 시퀀스는 항상 37%MSO로 설정된 강도로 시작합니다.
- 한 실험자가 코일M1을 잡고 다른 실험자가 MEP 진폭이 0.05mV>는지 여부를 표시하도록 합니다. 그런 다음 예측 알고리즘은 전달될 다음 자극 강도를 결정하고 20회 자극 후에 중지되며, 이는 이전 연구31-34에 따른 rMT 추정에 충분한 정확도를 제공합니다.
- 컨디셔닝 및 테스트 펄스 자극에 대한 %MSO를 설정합니다. 참가자의 이전에 결정된 rMT 값을 사용합니다.
참고: 여기서, 제1 컨디셔닝 자극(코일DLPFC)에 대한 강도는 rMT19,20의 110%로 설정되었다. 시험 자극의 강도(코일M1)는 rMT의 120%로 설정되었는데, 이는 모든 참가자19,20에서 ~1mV의 MEP를 유발하는 TS 강도를 사용한 이전 연구와 약간 다른 강도이다. 이러한 고정된 피크-피크-피크 강도는 모터 출력(35)의 높은 피험자 간 변동성으로 인해 입력-출력 모집 곡선의 매우 다른 지점에서 발생합니다. 따라서 자극 강도는 개인에 걸쳐 120% RMT 강도를 사용하여 최적화할 수 있습니다.
- MEP23,30을 유도할 확률이 50%인 TMS 강도로 정의된 휴지 모터 임계값(rMT)을 결정합니다.
- TMS 코일DLPFC 포지셔닝
- 이 코일을 B 자극기에 연결합니다(그림 1).
- 최근에 업데이트된 두피 휴리스틱을 사용하여 왼쪽 DLPFC(36,37)에 해당하는 두피 영역을 찾아 DLPFC(코일DLPFC)에 대한 두 번째 작은 8자형 코일(내경: 40mm)의 위치를 추정합니다. 온라인 Excel 스프레드시트 계산 도구36을 다운로드하고 nasion-inion 및 tragus-tragus 거리와 머리 둘레(센티미터)를 입력으로 입력합니다. XLA 및 YLA 거리를 참가자의 머리에 직접 보고합니다.
- 핸들이 중간 시상선에 대해 -45° 각도로 아래쪽과 측면을 향하도록 하여 코일DLPFC 를 추정된 왼쪽 DLPFC 위치 위에 두피에 접선으로 놓습니다. 실험 전반에 걸쳐 코일이 적절하게 배치되었는지 확인하기 위해 캡에 코일DLPFC 배치를 표시하십시오.
알림: 코일M1 및코일 DLPFC 위치 모두에 대한 이 두피 기반 타겟팅 방법은 최적이 아닙니다. 사실, 개별 T1 해부학적 자기 공명 영상(MRI)38을 기반으로 뇌 관심 영역을 표적으로 삼는 데 사용되는 신경 항법 방법보다 정확도가 떨어지는 것으로 알려져 있습니다.
- 컨디셔닝과 테스트 펄스 사이의 지연: 펄스 발생기 장치에서 이 지연을 10ms로 설정합니다.
참고: 여기서, 지연은 이 간격(19,20)에서 좌측 DLPFC로부터 좌측 M1로의 억제 영향을 보여주는 이전 연구들에 기초하여10ms로 고정된다. 10ms에서 관찰된 이러한 억제 효과는 pre-SMA에 대한 DLPFC 투영을 통한 기저핵의 활성화에 기인하는 것으로 보이며, 이에 따라 M139에 간접적인 영향을 미친다. 지연은 사용자의 필요에 따라 코드에서 조정할 수 있습니다. 예를 들어, 더 긴 자극 간격(즉, 25ms)을 사용하여 DLPFC를 M119에 연결하는 다시냅스 간접 피질-피질하-피질 회로를 조사할 수 있다. 또한, 1 ms에서 150 ms40,41 사이의 간격으로 여러 피질 영역 사이의 이중 부위 ppTMS를 사용하여 차별적 촉진/억제 영향이 입증되었습니다. 따라서 간격을 조정할 수 있다는 사실은 향후 연구 연구를 위한 광범위한 가능성을 열어줍니다. - 후각계 설정
- 쾌적하고 불쾌한 쾌락적 가치를 지닌 냄새 물질을 선택하십시오. 취기제를 미네랄 오일에 개별적으로 미리 희석하여 iso-intense 인식을 만듭니다.
참고: 여기에서, 냄새 물질(즉, 각각 0.6% 및 0.11% vol/vol 농도로 희석된 이소아밀 아세테이트 및 부티르산)의 선택 및 농도는 동일한 후각계 설정 및 냄새 물질42,43을 사용하는 우리 그룹의 이전 연구를 기반으로 했습니다. 파일럿 연구에 따르면 긍정적인 냄새와 부정적인 냄새는 강도 면에서 차이가 없었지만 쾌락적 가치에서는 반대였습니다. 제어 조건(즉, 냄새 없음)에서는 공기 흐름만 참가자에게 전달됩니다. - 냄새 물질을 전달하는 코드를 작성하십시오. 각 시도에 대해 총 시험 기간, 전달할 냄새 물질, 냄새 조절기의 유량(분당 밀리리터), 캐리어 공기 조절기의 유량(분당 밀리리터) 및 흡입 조절기의 유량을 표시합니다.
알림: 전달되는 냄새의 순서는 양성, 음성, 무취 중에서 무작위로 지정할 수 있습니다. 여기서 각 시도의 지속 시간은 12초입니다. 전달된 냄새의 순서는 의사 무작위화되었습니다. 또한, 파일럿 실험에 기초하여, 냄새조절기의 유량은 200mL/min, 캐리어 에어 레귤레이터의 유량은 500mL/min, 흡입조절기의 유량은 100mL/min으로 설정하였다. - 비강 호흡을 측정하기 위해 참가자의 콧구멍 근처에 비강 캐뉼라를 배치합니다. 참가자에게 코로 정상적으로 숨을 쉬도록 지시합니다.
- 휴대용 공기 압축기, 후각계 케이스 및 소프트웨어가 포함된 PC를 켭니다. 모든 케이블 연결을 확인합니다(그림 1).
참고: 본 연구에서 사용된 후각계는 이전 간행물44 에서 자세히 설명되었지만, 여기서는 흡기 개시 감지 후 가변 지연으로 TMS 트리거를 허용하도록 수정되었습니다. 간단히 말해서, 이 장치는 1) 휴대용 공기 압축기에서 나오는 공기 공급원 및 공기 처리 시스템, 2) 전자 및 공압 장치를 포함한 자극 시스템, 3) 참가자의 코에서 냄새 물질을 확산시킬 수 있는 전달 시스템에 결합된 수제 믹싱 헤드, 4) 비강 캐뉼라를 사용한 비강 호흡 측정에 따라 후각계를 트리거하는 호흡 감각 시스템 및 5) 소프트웨어 제어 시스템44. - 보정: 보정 단계(약 20초)로 진행하여 참가자의 호흡 신호를 보정하고 호기 및 흡기 단계의 감지 임계값을 조정할 수 있습니다. 이 소프트웨어에서 호기기는 양수이고 흡기기는 음수입니다.
- 냄새 쾌락 및 강도 등급: 두 가지 냄새 물질을 무작위 순서로 전달하고 참가자들에게 각 냄새 물질의 쾌락 가치와 강도를 1 "전혀 유쾌하지 않음"에서 9 "매우 유쾌함", 1 "전혀 강하지 않음"에서 "매우 강렬함"까지의 시각적 아날로그 척도로 평가하도록 요청합니다.
- 쾌적하고 불쾌한 쾌락적 가치를 지닌 냄새 물질을 선택하십시오. 취기제를 미네랄 오일에 개별적으로 미리 희석하여 iso-intense 인식을 만듭니다.
- 후각계와 TMS 결합: 흡기 단계 감지와 TMS를 전송하기 위한 트리거 사이의 지연을 600ms로 설정합니다.
알림: 지연 설정은 중요하며 문서와 사용자의 요구에 따라 결정해야 합니다. 이 프로토콜에서, 지연은 600ms로 설정되었는데, 이는 냄새의 최대 의식적 지각적 표현인것으로 나타났다 45. 단일 펄스 TMS 조건의 경우 이 트리거는 A 자극기를 즉시 활성화하고 왼쪽 M1에 위치한 코일에 의해 펄스가 전달되어 조건 없는 MEP를 불러일으킵니다. 듀얼 코일 TMS 조건의 경우, 이 트리거는 두 개의 다른 장치(T-연결로 연결된 두 개의 동축 케이블을 통해)로 전송됩니다: 첫 번째 장치는 B 자극기를 즉시 활성화하고 컨디셔닝 펄스는 왼쪽 DLPFC에 위치한 코일에 의해 전달됩니다. 두 번째는 A 자극기를 활성화하기 전에 고정 지연을 유도할 수 있는 펄스 발생기에 의해 수신되므로 왼쪽 M1에 위치한 코일을 통해 테스트 자극을 전달하여 조건화된 MEP를 불러일으킵니다(그림 1).
그림 1: 실험적 설정. 굵은 선은 공압 연결을 나타냅니다. 공기 압축기는 후각계에 연결되어 다양한 공기 흐름을 생성합니다. 레귤레이터는 압력을 제어하고, 입력 공기 흐름은 3개의 채널(3개의 질량 레귤레이터를 통해)로 보내진다: 하나는 공기 컨베이어(파란색 선), 하나는 흡입 시스템(갈색 선)을 위한 것으로, 하나는 자극 시간을 청소하고 제어하는 데 도움이 되며, 마지막 하나는 냄새 물질(44)을 위한 것이다. 두 개의 U자형 튜브에는 포화 증기 상태에서 압력 하에서 조절되는 냄새 물질(녹색: 쾌적함, 빨간색: 불쾌함)이 포함되어 있어 시간이 지남에 따라 안정적인 강도로 냄새가 나는 공기 흐름을 보장합니다. 믹싱 헤드는 깨끗하고 냄새가 나는 공기 흐름을 혼합하는 데 사용됩니다. 공기 흐름(냄새가 나거나 순수한)은 비강 캐뉼라에 부착된 두 개의 튜브(회색 선)를 통해 콧구멍으로 전달되며, 이는 비강 호흡(보라색 선)을 기록하는 데에도 사용됩니다. 호흡 신호에 따라 흡입 단계가 감지되자마자 spTMS 조건에 대해 지연을 설정하는 데 사용되는 펄스 발생기 장치(여기서는 10ms)로 트리거를 보낸 다음 TMS 자극기 B가 꺼진 상태에서 왼쪽 M1 근육 표현에 적용된 코일M1 에 연결된 TMS 자극기 A로 보냅니다. dsTMS 조건의 경우, 좌측 DLPFC에 인가된 CoilDLPFC 에 연결된 TMS 자극기 B로 즉시 트리거를 보내고, 펄스 발생기 장치를 사용하여 CoilM1에 연결된 TMS 자극기 A를 트리거하기 전에 지연(여기서는 10ms)을 설정합니다. EMG 시스템에 의해 수집된 호흡 신호 및 MEP 진폭은 PC에 설치된 소프트웨어에 의해 기록됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
3. 측정
- 후각계 소프트웨어에서 맞춤형 코딩 스크립트(2.7.2단계 참조)를 실행하여 임의의 순서로 발생하는 쾌적하고 불쾌한 냄새와 냄새가 없는 spTMS 및 dsTMS의 모든 조합을 제공합니다.
참고: 여기서는 각 조건에 대해 20건의 시행이 기록되었습니다(총 120회 시행). 실험은 각각 20번의 시행으로 구성된 6개의 블록으로 나뉘었습니다. 각 조건에 대한 시행 횟수는 사용자의 필요에 따라 변경할 수 있습니다.
4. 데이터 분석
- 각 참여자, 조건, 시행에 대해 피크-피크 MEP 진폭을 추출합니다. 이것은 온라인에서 사용할 수 있는 오픈 소스 도구 상자 중 하나를 사용하여 수행할 수 있습니다 46,47.
- dsTMS 시험에서 시험 자극에 의해 유도된 MEP를 spTMS 시험에서 시험 자극에 의해 유도된 MEP와 비교하여 나타내는 MEP 비율을 계산하여 데이터를 정규화한다12. 각 참가자와 각 냄새 조건(즉, 냄새 없음, 긍정적인 냄새 및 부정적인 냄새)에 대해 별도로 이 작업을 수행합니다. 이 절차 후 결과를 다음과 같이 해석합니다. 1 이상의 MEP 비율은 M1에 대한 DLPFC의 촉진 효과를 나타내는 반면, 1 미만의 MEP 비율은 M1에 대한 DLPFC의 억제 영향을 나타냅니다.
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Representative Results
여기에 제시된 대표 데이터는 위의 단계별 프로토콜을 완료한 후 참가자의 녹음을 반영하여 우리가 예상할 수 있는 것에 대한 예비 통찰력을 제공합니다.
그림 2는 후각계 소프트웨어로 기록된 대표 참가자의 호흡 신호의 예를 보여줍니다. 호기기와 흡기기는 임계값을 넘을 때 잘 감지됩니다. 냄새는 만료 단계 임계값 직후에 트리거되고 5초 동안 확산됩니다. TMS 펄스는 흡기 위상 임계값 이후 지연(600ms)으로 트리거됩니다.
이 결과는 여기에서 개발된 방법이 인간의 코 호흡 단계에 따라 냄새 확산과 TMS 타이밍을 정확하게 동기화할 수 있음을 보여줍니다.
그림 2: 대표 참가자에 대한 호흡 기록의 원시 데이터 예. 만료 단계는 임계값(빨간색 선으로 표시)을 넘을 때 감지됩니다. 영감 단계는 임계값(파란색 선으로 표시)을 넘을 때 감지됩니다. 냄새 물질은 만료 단계 임계값 직후에 트리거되고 녹색 선으로 표시된 대로 5초 동안 확산됩니다. TMS 펄스는 흡기 위상 임계값 이후 지연(600ms)으로 트리거됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3 은 대표 참가자의 조건(spTMS 및 dsTMS)과 냄새 쾌락 값(무취, 양성 냄새 및 부정적 냄새 물질)에 따라 오른쪽 FDI 근육(MEP 기록)의 EMG 데이터 기록에서 얻은 결과를 보여줍니다. spTMS(그림 3A)와 dsTMS(그림 3B)에 의해 유발된 MEP의 피크 대 피크 진폭은 냄새 물질의 쾌락 가치에 따라 달라졌습니다. 결과가 정규화되면(그림 3C) 모든 MEP 비율이 1 미만이며, 이는 왼쪽 M1에 대한 왼쪽 DLPFC의 억제 효과를 나타냅니다. 이 결과는 여기에서 개발된 방법을 통해 쾌적하고 불쾌한 냄새 인식 중에 발생하는 피질척수 흥분성 및 효과적인 연결성의 조절을 조사할 수 있으며, 이 모든 것이 인간의 비강 호흡과 동기화된 방식으로 전달됨을 보여줍니다. 이러한 결과는 예비적이며, 냄새, 쾌락적 가치가 피질척수 흥분성 및 효과적인 연결성에 미치는 특정 효과에 대한 결론을 내리기 위해 추가 조사가 필요합니다.
그림 3: 참가자의 오른쪽 FDI 근육에서 채취한 일반적인 원시 기록의 예. (A) 양성 냄새 물질(녹색), 부정적인 냄새 물질(주황색) 및 무취 조건(회색)이 있는 spTMS 조건. (B) dsTMS 상태, 양성 냄새 (녹색), 부정적인 냄새 (주황색) 및 무 냄새 조건 (회색). (C) 대표 참가자에 대한 정규화 절차 후 얻은 MEP 비율. 3개의 MEP 비율은 1 미만이며, 이는 M1에 대한 DLPFC의 억제 영향을 나타냅니다. 원시 MEP 추적은 단일 시험 기록을 나타냅니다. 막대 그래프는 각 조건에서 얻은 20번의 시행의 평균, 표준 편차 및 개별 MEP 값을 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
위의 프로토콜은 호흡 동기화 후각계와 단일 및 이중 코일 TMS를 결합하여 냄새 물질의 쾌락적 가치에 따라 피질척수 흥분성 및 효과적인 연결성의 변화를 조사하는 새로운 방법을 설명합니다. 이 설정을 통해 주어진 참가자의 냄새 물질의 쾌적성 값을 객관적으로 구별할 수 있으며, 이는 뇌의 효과적인 연결성 및 반응성에 대한 냄새 물질의 생물학적 영향을 나타냅니다. 이 프로토콜의 중요한 단계에는 TMS 매개변수(배치, 강도)와 후각계 매개변수(냄새 선택, 호흡기에 따른 타이밍)가 모두 포함됩니다.
후각계와 spTMS와 dsTMS의 조합은 사용자의 요구에 따라 다양한 방식으로 조정할 수 있으며 명확한 방법론적 이점이 있습니다. 서론에서 언급했듯이 두 가지 방법론적 측면은 후각과 운동 시스템 간의 상호 작용에 대한 기계론적 기초를 보다 심층적으로 조사하는 데 중요해 보였습니다. 첫 번째는 동일한 실험 단계 내에서 다른 냄새 조건(쾌적/불쾌/냄새 없음)을 나타낼 가능성이었습니다. 이것은 이제 어떤 냄새 물질이 일정한 강도로 피험자에게 전달될 것인지를 시험별로 지정할 수 있기 때문에 가능합니다. 이것은 이전 연구에서 관찰된 자극 블록 내 및 자극 블록 사이의 체계적인 개인 내 변화를 제거할 수 있게 해주기 때문에 중요한 포인트입니다48,49.
실제로, TMS 펄스를 M1에 적용하면 부인할 수 없는 시간적 정확도로 관찰된 피질척수 흥분성의 변화를 정량화할 수 있습니다. 그러나 매우 많은 요인이 피질척수 흥분을 조절할 수 있으며, 이러한 요인은 가능한 한 많이 조절되어야 합니다. 예를 들어, 자발적인 영감 또는 날숨(운동 행위)이라는 단순한 사실은 비호흡기 손가락 근육(50)의 피질척수 흥분성을 수정한다.
두 번째는 호흡기와 여러 요인을 제어하고 동기화할 수 있는 가능성이었습니다. 여기에는 참가자에게 냄새가 확산되는 정확한 지속 시간과 타이밍, TMS 펄스의 타이밍이 포함됩니다. 더 중요한 것은 이러한 다양한 매개변수를 사용자의 필요에 따라 수정할 수 있어 향후 연구를 위한 길을 열 수 있다는 것입니다.
여기에 제시된 방법은 후각 분야에서 광범위한 미래 연구와 더 광범위한 질문을 위한 길을 열어줍니다. 첫째, 후각 자극에 대한 반응으로 피질척수 흥분성 조절의 시간적 정밀도를 조사한 연구는 아직 없다. 이러한 변조는 매우 초기(즉, 냄새 발현 후 300 ms 내지 500 ms 사이로 추정되는 지각적 냄새 표현의 출현 이전에45) 또는 그 이후(즉, 냄새 표현이 감정적, 의미적, 기억적 처리(45)와 관련된 더 큰 영역으로 확장될 때)인가? 피질척수 흥분성의 변화 시기는 냄새의 쾌락적 가치에 따라 동일합니까? 통증과 같은 불쾌한 냄새는 종종 잠재적인 위험을 알리고, 부정적인 상황을 신속하게 피하거나 탈출하기 위한 더 빠른 반응을 유도하며, 따라서 긍정적인 냄새보다 더 일찍 피질척수 흥분을 조절한다. 그러나 이것은 추측으로 남아 있습니다. 양성 냄새와 부정적인 냄새가 모두 시작된 후 서로 다른 시간에 TMS 맥박을 전달하고 피질척수 흥분성의 변화를 비교함으로써 현재 프로토콜은 이 문제를 해결할 수 있습니다. 더욱이, 본 프로토콜의 초점은 M1을 표적으로 하여 피질척수 흥분성의 조절에 맞춰져 있었지만, TMS 기법은 높은 시간적 해상도로 인해 높은 시간적 해상도로 인해 인과적 뇌-행동 관계 및 후각 과정 동안 다른 영역의 시간 경과를 조사하는 데에도 사용될 수 있다53. 유사하게, 현재 프로토콜에서는 악취 인식 중에 이 연결성의 변조가 발생할 수 있다는 문헌의 증거가 있기 때문에 DLPFC와 M1 간의 효과적인 연결성을 평가했습니다. 그러나, 다른 피질-피질 또는 피질-피질하-피질 네트워크는 후각 또는 운동 제어 과정 동안 조절될 수 있으며, 이러한 네트워크 내의 연결성은 이 새로운 방법으로 쉽게 평가될 수 있습니다. 유일한 변화는 표적 피질 영역을 향한 코일의 위치일 것입니다. 예를 들어, 안와전두피질(orbitofrontal cortex)은 냄새 쾌락 가치(odor hedonic value)와 냄새 지각(odor perception)54을 코딩하는 데 관여하는 것으로 나타났으며, 최근의 이중 부위 TMS 연구는 이 영역이 정지 시 M1에 억제 영향을 미친다는 것을 보여주었다12. 긍정적인 냄새와 부정적인 냄새를 인식하는 동안 안와전두엽 피질과 M1 사이의 효과적인 연결성 변화를 조사하는 것은 후각과 운동 시스템 간의 상호 작용 뒤에 있는 메커니즘을 더 잘 이해하기 위한 흥미로운 연구 방법입니다.
또한 이 방법은 비언어적 또는 의식적 방식으로 냄새 쾌락적 지각을 안정적으로 평가할 수 있는 새로운 방법을 제안합니다. 이는 후각과 운동 시스템의 처리 사이의 비정상적인 상호 작용을 이해하기 위한 임상 조사를 위한 길을 열 수 있습니다. 예를 들어, 현재의 방법은 주요우울장애(MDD)와 같은 신경정신질환 환자에게 사용될 수 있는데, 이는 냄새에 대한 쾌락적 지각, 부적응적 접근 및 회피 행동을 포함한 후각 기능의 변화와 관련이 있다55. 더욱이, 좌측 DLPFC는 MDD 환자(56)에서 저활성인 것으로 나타났고, 접근 회피 행동(approach-avoidance behaviors)19 동안 DLPFC-M1 연결성이 조절되기 때문에, TMS와 후각계의 조합은 MDD 환자에서 DLPFC와 M1 사이의 기능적 연결성 장애에 대한 신경생리학적 지표를 해명하기 위한 유망한 잠재적 도구가 될 수 있다. 신경 생리학적 소견은 우울증의 중증도 또는 MDD57 환자에서 발견되는 쾌락 경험 능력 감소로 정의되는 후각 무쾌감증 점수와 같은 임상 증상과 상관 관계가 있을 수 있습니다. 마지막으로, 여기에 제시된 방법을 사용하여 이러한 환자에서 효과적인 연결성의 이상이 드러나고 임상 증상과 상관관계가 있는 경우, 이중 부위 TMS를 반복적으로 사용하여 DLPFC-M1 연결성을 신경 조절하고 임상 증상을 개선할 수 있으며, 이를 쌍 연관 피질-피질 자극이라고 합니다58,59.
현재의 방법과 결과는 후각과 운동 시스템 간의 상호 작용의 기초가 되는 신경 메커니즘에 대한 향후 조사를 위한 개념 증명을 제공하지만, 몇 가지 제한 사항과 고려 사항을 언급해야 합니다. 첫째, 측정의 신뢰성과 재현성을 높이려면 표적 뇌 영역이 해부학적 및 기능적 영역을 정확하게 기반으로 해야 합니다(특히 DLPFC 표적의 경우 해당). 둘째, 상술한 바와 같이, 그리고 E-필드 전산 모델링에 의해 증명된 바와 같이, 코일을 위치시키는데 사용되는 두피-기반 표적화 방법은 MRI 유도(60)에 비해 차선책이다. TMS 포지셔닝의 정확성과 정밀도를 극대화하기 위해, 환자의 두두와 구조적 자기공명영상(MRI) 스캔을 함께 등록하고 코일 위치에 대한 실시간 피드백을 제공하는 신경항법 시스템이 사용되어야 한다38. 또한, 전산 E-필드 선량계는 특정 뇌 표적(61)으로의 E-필드 전달을 극대화하는 개별 코일 배치를 결정함으로써 보다 효율적이고 집중된 자극을 제공하는 것으로 나타났다. MEP 진폭과 관련된 결과를 해석할 때 고려해야 할 세 번째 사항입니다. 실제로, MEP 진폭은 경피질 요소를 포함하여 피질 척수 세포에 대한 본질적인 다른 신경 입력과 척추 운동 뉴런 풀 62,63,64의 활동을 반영하는 것으로 알려져 있습니다. 그러므로, 쾌적한 냄새에 노출되는 동안 관찰된 피질척수 흥분성 및 효과적인 연결성의 조절은 MEP 진폭의 조절에 관여할 가능성이 있는 보다 복잡한 척추상 및 척추 네트워크의 부분적인 그림을 제공한다. 결과는 주의해서 해석해야 합니다.
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Disclosures
JB는 프랑스 생물 정신의학 및 신경정신약리학 협회(AFPBN), 유럽 뇌 자극 학회(ESBS)의 뇌 자극 섹션(STEP) 이사이며 CIHR(캐나다), ANR 및 PHRC(프랑스)로부터 뇌 자극 분야의 학술 연구 보조금을 보고하고 있습니다. 다른 저자는 공개할 것이 없습니다.
Acknowledgments
이 연구는 Fondation de France, Grant N°: 00123049/WB-2021-35902(J.B.와 N.M.이 받은 보조금)의 지원을 받았습니다. 저자들은 피에르 데니커 재단(Fondation Pierre Deniker)의 지원(C.N.이 받은 지원금)과 뉴로-이머전(Neuro-Immersion) 플랫폼 스태프들이 셋업을 설계하는 데 귀중한 도움을 준 것에 대해 감사의 뜻을 전한다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acquisition board (8 channels) | National Instrument | NI USB-6009 | |
| Air compressor | Jun-Air | Model6-15 | |
| Alcohol prep pads | Any | ||
| Butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Negative odorant |
| Desktop computer | Dell | Latitude 3520 | |
| EMG system | Biopac System | MP150 | |
| Isoamyl acetate | Sigma-Aldrich | W205508 | Positive odorant |
| Nasal cannula | SEBAC France | O1320 | |
| Programmable pulse generator | A.M.P.I | Master-8 | |
| Surface electrodes | Kendall Medi-trace | FS327 | |
| TMS coil (X2) | MagStim | D40 Alpha B.I. coil | |
| TMS machine | MagStim | Bistim2 | |
| Tube 6 mm x 20 m | Radiospare | 686-2671 | Pneumatic connection |
| USB-RS232 | Radiospare | 687-7806 | |
| U-shaped tubes | VS technologies | VS110115 |
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