11.6: استقرار الرنا المرسال والتعبير الجيني

ينظم هيكل واستقرار جزيئات الرنا المرسال التعبير الجيني، حيث إن mRNAs هي خطوة أساسية في المسار من الجين إلى البروتين. في حقيقيات النوى، يتراوح عمر النصف للmRNA من بضع دقائق إلى عدة أيام. استقرار الرنا المرسال ضروري في النمو والتنمية. غياب البروتينات التي تنظم استقراره، مثل تريستترابرولين في الفئران، يمكن أن يسبب مشاكل جهازية، بما في ذلك فرط نمو نخاع العظام، والالتهابات، والمناعة الذاتية.

العناصر المؤثرة في استقرار الرنا المرسال

لا يقوم تسلسل mRNA بتشفير البروتينات فحسب، بل يحتوي أيضًا على مناطق مختلفة ذات تأثير cis، والتي إما بمفردها أو بمساعدة البروتينات المتحولة، تنظم استقرار الرنا المرسال. يحتوي الطرف 5' من mRNA على غطاء 7-ميثيل غوانيلات (m7G)، والطرف 3' له ذيل متعدد A، وكلاهما يحمي mRNA من النوكليازات الخارجية. يمكن أن يؤدي ذيل poly-A الأقصر من 15-20 نيوكليوتيدات إلى قطع الغطاء والتدهور اللاحق للرنا المرسال؛ ولذلك، فإن طول الذيل متعدد A مهم لاستقرار مرنا. تحتوي المناطق غير المترجمة 5 'و 3' (UTR) من الرنا المرسال على تسلسلات مختلفة تعمل كمواقع الربط للبروتينات المشاركة في تدهور الرنا المرسال واستقراره. يحتوي UTR 5' على مناطق الربط للبروتينات التي تعزز فك أو إزالة الغطاء 5' m7G. يحمل UTR 3' في بعض جزيئات الرنا المرسال، خاصة تلك التي يبلغ عمر النصف أقل من 30 دقيقة، تكرارات متعددة "AUUUA"، تُعرف بالتسلسلات الغنية بـ AU. عندما ترتبط البروتينات المزعزعة لاستقرار الرنا المرسال بهذه التسلسلات الغنية بالاتحاد الأفريقي، فإنها تعزز عملية إلغاء الصبغة السريعة وتدهور الرنا المرسال. من ناحية أخرى، عند وجود بروتينات تثبيت الرنا المرسال، فإنها تتنافس مع البروتينات المزعزعة للاستقرار للارتباط بالتسلسلات الغنية بالاتحاد الأفريقي وتقليل معدل تحلل الرنا المرسال. تحمل بعض أنواع الرنا المرسال الأخرى أيضًا تسلسلات تعرف محددة للنوكليات الداخلية.

المسارات الرئيسية لتدهور الرنا المرسال

تتضمن الآليات الأكثر شيوعًا لتدهور الرنا المرسال إزالة ذيل poly-A ذو الطرف 3 وغطاء m7G بطول 5'. يمكن أن يؤدي إزالة الأدينينات، وهي إزالة الأدينينات من ذيل poly-A، إلى تدهور الرنا المرسال بواسطة آليتين مختلفتين. تتضمن الآلية الأولى تقصير ذيل poly-A إلى أقل من 15-20 نيوكليوتيدات، مما يزعزع استقرار الارتباط بين mRNA وبروتيناته المرتبطة. يؤدي هذا إلى تعريض غطاء m7G مقاس 5 بوصات إلى إنزيمات إزالة الغطاء، DCP1 وDCP2. يمكن بعد ذلك أن تتحلل نهاية 5' غير المحمية وغير المحمية من mRNA بمساعدة نوكلياز خارجي 5' إلى 3'، XRN1. تتضمن آلية أخرى للتحلل الإزالة الكاملة للذيل 3' poly-A بواسطة الإنزيمات المميتة والتحلل اللاحق للنهاية 3' غير المحمية بواسطة مركب الإكسوسوم السيتوبلازمي في الاتجاه 3' إلى 5'. يعد تحلل الرنا المرسال من 5 إلى 3 مسارًا رئيسيًا في الخميرة، في حين أن تحلل الرنا المرسال من 3 إلى 5 هو مسار رئيسي في خلايا الثدييات؛ ومع ذلك، يمكن أيضًا أن يتحلل mRNA بواسطة كلتا الآليتين في نفس الوقت. في بعض الرنا المرسال، لا يعد التحلل الميت شرطًا أساسيًا للتحلل. تتضمن إحدى الآليات إزالة الغطاء من الطرف 5' متبوعًا بتدهور mRNA من 5' إلى 3' باستخدام نوكلياز XRN1. يتضمن مسار التحلل الآخر الأقل ملاحظة انقسامًا داخليًا للرنا المرسال باستخدام نوكليازات داخلية. يمكن بعد ذلك أن تتحلل بسهولة الأطراف الناشئة غير المحمية من الرنا المرسال المكسور في اتجاهات 5' إلى 3' و3' إلى 5' بمساعدة XRN1 ومجمع الإكسوسوم، على التوالي.