17.8:

17.8: الميتوجينات ودورة الخلية

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

Mitogens and the Cell Cycle

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

Previous Video

17.7: M-Cdk Drives Transition Into Mitosis

Next Video

17.9: Replicative Cell Senescence

6,531 Views

•

02:38 min

•

April 07, 2021

Overview

تلعب الميتوجينات ومستقبلاتها دورا مهما في التحكم في تقدم دورة الخلية. ومع ذلك ، فإن فقدان السيطرة الانقسامية على انقسام الخلايا يؤدي إلى تكوين الورم. لذلك ، تلعب مستقبلات الميتوجين والميتوجين دورا مهما في أبحاث السرطان. على سبيل المثال ، يقرر عامل نمو البشرة (EGF) – وهو نوع من الميتوجين ومستقبلاته عبر الغشاء (EGFR) ، مصير تكاثر الخلية. عندما يرتبط EGF ب EGFR ، وهو عضو في عائلة ErbB من مستقبلات التيروزين كيناز الموجودة على غشاء الخلية ، فإنه ينقل إشارة محفزة للنمو إلى الخلايا المقابلة. ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي التنشيط المفرط ل EGFR إلى نمو الورم والغزو والورم الخبيث. يجب تعطيله في الخلايا السرطانية للحث على توقف دورة الخلية أو عدم التمايز أو موت الخلايا المبرمج. ومن ثم ، فإن تطوير علاجات جديدة ومستهدفة للسرطان يتطلب فهما أعمق للآلية والتنسيق بين الميتوجين ودورة الخلية.

دور عامل نمو البشرة (EGF) كميتوجين في علاجات السرطان

في الأنسجة غير الخبيثة ، يتم تنظيم عدد EGFR على سطح الخلية بإحكام لضمان أن معدل انقسام الخلية يتوافق بدقة مع متطلبات الأنسجة. ومع ذلك ، في الخلايا السرطانية ، يتم التعبير عن EGFR بشكل مفرط وغالبا ما يتم تحفيزه بشكل دائم بواسطة بروتينات EGF أو بروتينات شبيهة ب EGF تفرزها الخلية السرطانية نفسها. قد يحدث تأثير مماثل عندما تدفع طفرة في EGFR المستقبل إلى حالة تنشيط مستمر. يرتبط الإفراط في التعبير عن EGFR ومستقبلات ErbB2 المرتبطة ارتباطا وثيقا بسلوك سريري أكثر عدوانية ، كما هو الحال في سرطانات الدرجة 3 حيث من المحتمل أن تنتشر الخلايا السرطانية إلى أجزاء أخرى من الجسم. لذلك ، يمكن استخدام العلاجات الموجهة لتثبيط وظيفة المستقبلات المفرطة النشاط في الخلايا السرطانية كعلاجات مضادة للسرطان.

تم تطوير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (MAbs) التي تمنع تنشيط EGFR و ErbB2. أظهرت هذه MAbs دراسات ما قبل السريرية الواعدة. على سبيل المثال ، تمت الموافقة مؤخرا على trastuzumab ، وهو مضاد ل ErbB2 MAb ، لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي ErbB2. أظهر MAb آخر ، IMC-C225 ، وهو مضاد ل EGFR ، نشاطا مثيرا للإعجاب لاستعادة مقاومة الخلايا السرطانية للعلاج الكيميائي.

Transcript

تنقسم الكائنات أحادية الخلية ، مثل البكتيريا ، عندما يكون هناك ما يكفي من العناصر الغذائية في البيئة.

ومع ذلك ، في الكائنات متعددة الخلايا ، تبقى معظم الخلايا في G0 ، أو المرحلة غير المنقسمة ، حتى يتم تشغيل انقسام الخلية بواسطة جزيئات الإشارة خارج الخلية ، والتي تسمى “الميتوجينات”.

عادة ما تكون الميتوجينات عبارة عن بروتينات صغيرة أو ببتيدات تفرز استجابة لمحفزات مختلفة ، مثل إصابة الأنسجة أو العدوى أو التجديد الروتيني.

على سبيل المثال ، في حالة إصابة الأنسجة ، تفرز الخلايا المتخصصة ميتوجين يسمى عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية أو PDGF.

يمكن أن ترتبط هذه الميتوجينات بالمجال خارج الخلية لمستقبلات التيروزين كيناز مثل مستقبلات PDGF ، مما يؤدي إلى إدراج المستقبلات والفسفرة الذاتية لمجالاتها داخل الخلايا. هذا يسمح بالفسفرة وتنشيط الجزيئات النهائية داخل الخلايا التي تشارك في مسارات إشارات متعددة.

إن بروتين كيناز المنشط بالميتوجين أو شلالات كيناز MAP هي نوع من مسارات الإشارات الناجمة عن ارتباط مستقبلات الميتوجين. يبدأ هذا المسار بتنشيط GTPase الصغير المرتبط بالغشاء المسمى Ras بواسطة المستقبل.

بعد ذلك ، يطلق Ras النشط سلسلة MAP kinase التي تتضمن سلسلة من بروتينات الكيناز. في سلسلة من تفاعلات الفسفرة ، أولا MAP3 كيناز ينشط MAP2 كيناز ، ثم أخيرا MAP كيناز.

ثم ينتقل MAPK النشط إلى النواة حيث ينشط عوامل النسخ التنظيمية ، بما في ذلك Myc.

يزيد Myc من التعبير عن الأعاصير G1 التي تتشارك مع الكينازات المعتمدة على السيكلين أو Cdks.

مركب G1 cyclin-Cdk الفوسفوريلات Rb – بروتين مثبط للورم – يحرر العامل التنظيمي الجيني المرتبط E2F. ثم يرتبط E2F النشط بتسلسل DNA معين ويؤدي إلى نسخ جينات دورة الخلية التي تشفر العديد من البروتينات اللازمة لانقسام الخلية.

مع انحسار المحفزات الانقسامية ، كما هو الحال أثناء التئام الأنسجة المصابة ، يتفاعل بروتين Rb مع E2F مما يثبط نشاطه ، وبالتالي يمنع النمو المفرط للخلايا.