23.3: سلسلة إشارات MAPK

يقوم بروتين كيناز المنشط بالميتوجين، أو مسار MAPK، بتنشيط ثلاثة كينازات متسلسلة لتنظيم الاستجابات الخلوية مثل الانتشار، والتمايز، والبقاء، وموت الخلايا المبرمج. يبدأ مسار MAPK الأساسي بعامل ميتوجين أو عامل نمو مرتبط بـ RTK. تعمل RTKs المنشَّطة على تحفيز Ras، الذي يقوم بتجنيد Raf أو MAP Kinase 3 أي MPKKK ، وهو أول كيناز في سلسلة إشارات MAPK. يقوم راف أيضًا بفسفرة وتنشيط كيناز MEK أو MAP Kinase 2 أي MPKK ، والذي بدوره يفسفر MAP كيناز، الكيناز الأخير في السلسلة. يقوم MAP Kinase المنشط الآن بتفسفر الركائز النهائية، بما في ذلك عوامل النسخ، ويسهل تغييرات التعبير الجيني للحصول على استجابة خلوية مناسبة. الأنواع الثلاثة لمسارات MAPK في الثدييات هي:

1. ERK (إنزيمات خارج الخلية لتنظيم الإشارة)
2. JNK (كينازات جونو الأمينية الطرفية)
3. P38/SAPKs (كينازات البروتين المنشط بالإجهاد)

يتم تنشيط مسار ERK الكلاسيكي عندما ترتبط عوامل النمو أو المخففات وتنشط RTKs أو GPCRs أو integrins لبدء نمو الخلايا وتمايزها. تؤدي الضغوط البيئية مثل الإشعاع والإجهاد التأكسدي وتلف الحمض النووي إلى تنشيط عائلة JNK وتسبب موت الخلايا والالتهابات. بالتناوب، يتم تنشيط مسارات P38 أيضًا استجابة للضغوط البيئية والسيتوكينات، مما يعزز الالتهاب وموت الخلايا وتمايز الخلايا وتنظيم دورة الخلية.

تستخدم حقيقيات النوى جميع وحدات MAP Kinase الثلاث وتثير استجابات مختلفة في الخلية. وبمساعدة السقالات، فإنها غالبًا ما تتشارك في نفس الكينازات وتقوم بتنشيط بروتينات مؤثرة مختلفة دون تداخل بين مسارات الإشارات. تقوم بروتينات السقالة بتوجيه الإشارة الواردة إلى وحدة MAPK الصحيحة، مما يضمن خصوصية الإشارة، وبالتالي إثارة الاستجابة المناسبة. يزيد بروتين السقالة أيضًا من نقل الإشارة عن طريق تحديد أو توجيه مجمعات البروتين بالقرب من ركائزها. على سبيل المثال، بمجرد تنشيط Ras، يقوم مثبط الكيناز لـ Ras أو بروتين KSR بتجنيد MEK1/2 في غشاء البلازما ويضعه بجوار Raf، مما يؤدي إلى تنشيط البروتينات النهائية ERK1 وERK2. KSR هو بروتين سقالة خاص بالمسار يتجنب الحديث المتبادل بين وحدات MAPK المتوازية. إن التأثير المشترك لتوطين بروتينات المحول والركيزة والإنزيمات المرتبطة بها يعزز تتابع الإشارة. يفسفر كيناز MAP المنشط ركائزه السيتوبلازمية أو يتم نقله إلى النواة لتنشيط عوامل النسخ مثل c-Jun وc-Fos، مما يؤدي في النهاية إلى تحفيز جين cyclin D1 وتعزيز تقدم دورة الخلية.