23.4: مسار إشارات JAK-STAT

ترتبط العديد من مستقبلات السيتوكينات بإحكام ببروتينات يانوس كيناز أو JAK المرتبطة بذيلها العصاري الخلوي. ترتبط جزيئات الإشارة الصغيرة مثل السيتوكينات أو هرمونات النمو أو البرولاكتين بمستقبلات السيتوكينات وتبدأ في تمييعها. يؤدي هذا التقليص إلى جمع JAKs العصاري الخلوي معًا والتي تنقل الفسفرات وتنشط بعضها البعض. تعمل الآن JAKs المنشطة على فسفرة الذيول العصارية الخلوية لمستقبلات السيتوكين، والتي تعمل كمواقع ربط لبروتينات المحول مثل محولات طاقة الإشارة التي تحتوي على مجال SH2 ومنشطات عامل النسخ أو STAT. ترتبط سبعة أنواع من عوامل النسخ STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, and STAT6 بالاستجابات الخلوية للثدييات. تتكون STATs من مجال ربط الحمض النووي للطرف N، ومجال SH2، ومجال الطرف C مع بقايا التيروزين المحفوظة.

تكون STATs الغير مفسفرة غير نشطة و تبقى في السيتوبلازم, يقوم JAK بفسفرة بقايا التيروزين في الطرف C من STATs بمجرد ارتباطها ببقايا الفوسفوتيروزين في مستقبلات السيتوكين المنشطة. و تخضع وحدات STATs المفسفرة لتغيير تطابقي و تنفصل عن المسقبل و يمكن الآن لمونومري STATs المفسفرة أن يماثل ثنائي الميكرومر عبر مجال SH2.و يكشف التماثل عن اشارة التوطين النووي (NLS) أثناء انتقالهما إلى النواة للارتباط بتسلسلات تنظيمية محددة للجين و بدء النسخ.

تعد إشارات JAK-STAT ضرورية للعمليات الخلوية المختلفة. على سبيل المثال، يؤدي ارتباط الإريثروبويتين (Epo) بمستقبل EpoR الموجود على الخلايا السلفية للكريات الحمراء إلى تنشيط بروتين STAT5. يحفز STAT5 المنشط التعبير عن BCl^-xL، وهو بروتين مضاد لموت الخلايا المبرمج يمنع موت الخلايا المبرمج أو موت الخلايا المبرمج مع تسهيل البقاء والتمايز الذي لا رجعة فيه لإنتاج خلايا الدم الحمراء.

بمجرد الحصول على الاستجابة المناسبة، يتم إغلاق مسار JAK-STAT بواسطة إحدى الآليات الثلاث:

1. التنظيم بواسطة مثبطات بروتين إشارات السيتوكين (SOCS): يرتبط SOCS ببقايا الفوسفوتيروسينات لمستقبل منشط عبر مجال SH2 الخاص به. بعد ذلك، تقوم SOCS بتجنيد روابط E3 يوبيكويتين عبر مجال صندوق SOCS الخاص بها وتساعد على يوبيكويتينيلات JAK كيناز. يتم بعد ذلك تحلل JAKs المنتشرة في المجمع البروتيني.
2. التنظيم بواسطة بروتين فوسفات التيروزين، SHP1: SHP1 هو إنزيم فوسفاتيز فوسفوتيروسين يحتوي على مجالين SH2. يقوم SHP1 بإزالة الفوسفات من JAKs وتعطيلها.
3. التنظيم بواسطة مثبطات البروتين لـ STATs المنشطة (PIAS): تمنع بروتينات PIAS ديمرز STAT المنشطة من الارتباط بالحمض النووي، وبالتالي إيقاف سلسلة الإشارات.

بصرف النظر عن تنشيط STATs، يقوم JAK kinase أيضًا بتنشيط بروتينات الإشارة الأخرى. JAKs المنشط هو موقع ربط لبروتينات محول Grb2-SOS المحتوية على نطاق SH2 أو PI-3K أو SHP-2 المحتوية على مجال SH2. يؤدي ربط PI-3K إلى تنشيط مسار PI3K /mTOR، بينما يعمل ربط Grb2-SOS على تعزيز سلسلة إشارات Ras-MAPK.