23.5: مسار الإشارة PI3K/mTOR/AKT

هدف الثدييات من الرابامايسين (mTOR) هو كيناز سيرين/ثريونين الذي ينظم النمو والتكاثر وبقاء الخلايا استجابة للهرمونات أو عوامل النمو أو توفر المغذيات. يوجد هذا الكيناز في شكلين متميزين بنيويا ووظيفيًا: معقد mTOR complex 1 أي mTORC1 ومعقد mTOR complex 2 أي mTORC2. يتكون الشكل الأول (mTORC1) من رابتور حساس للراباميسين وركيزة Akt الغنية بالبرولين، PRAS40. في المقابل، يتكون mTORC2 من رفيق غير حساس للرابامايسين يُدعى Rictor، وهو البروتين المتفاعل مع كيناز خريطة البروتين 1 (mSin1 أو MAPKAP1). يعتبر بروتين الثدييات القاتل مع SEC13 بروتين 8 (mLST8) بروتينًا شائعًا في كلا المعقدين.

ربط الأنسولين بمستقبل الأنسولين، RTK، يؤدي الى بدأ مسار mTOR. تقوم المستقبلات المنشطة بالفسفرة التلقائية للتيروزين 960 على مجالها السيتوبلازمي. يشكل التيروزين المفسفر موقعًا لارتباط ركيزة مستقبل الأنسولين (IRS) التي تربط المستقبل عبر مجال ربط الفوسفو-تيروزين (PTB). بالإضافة إلى ذلك، تحتوي IRS على مجال PH يساعدها على ربط الفوسفونوسيتيدات على غشاء البلازما. تساعد أربعة أنواع على الأقل من IRS هي (IRS-1 إلى 4) في إشارات مستقبلات الأنسولين. بمجرد ربطها بالمستقبل، يتم فسفرة التيروزينات المتعددة الموجودة على IRS، والتي تقوم بتجنيد الفوسفاتيديل إينوسيتول-3-كيناز أو PI-3K المحتوي على مجال SH2 على السطح العصاري الخلوي للغشاء البلازمي. يرتبط PI-3K بالفوسفاتيديلينوسيتول (4,5) - ثنائي الفوسفات (PIP2) وينتج الفوسفاتيديل إينوسيتول (5,4,3) - ثلاثي الفوسفات أو PIP3. يعمل PIP3 المجاور كمواقع لارتباط بروتين كينازB أو AKT وكيناز 1 المعتمد على 3 فوسفونوسيتيد أو PDK1. نظرًا لأن mTORC2 يفسفر AKT عند سيرين 473، فإنه يخضع لتغيير مطابق ويكشف بقايا ثريونين 308، مما يؤدي لاحقًا إلى فسفرة AKT بواسطة PDK1.

ينفصل AKT المنشط من الغشاء لفسفرة سلسلة من الأهداف النهائية لتعزيز نمو الخلايا وانتشارها والاستجابات الأخرى. على سبيل المثال، عامل النسخ الشوكي، FOXO3a، هو عامل النسخ الذي ينشط نسخ البروتينات المحفزة للموت المبرمج. تؤدي فسفرة FOXO3a بواسطة AKT إلى تحفيز ارتباطه ببروتين 14-3-3 وعزله اللاحق في العصارة الخلوية، وبالتالي تعزيز بقاء الخلية. يمنع Akt المنشط أيضًا بروتين التصلب الدرني 2 أو Tsc 2 ويعزز تنشيط الريب. يعمل Rheb المنشط (Rheb-GTP) على تحفيز mTORC1 بشكل أكبر ويحفز نمو الخلايا.