34.10
في ظل الظروف الطبيعية، تظل معظم الخلايا البالغة في حالة غير تكاثرية ما لم يتم تحفيزها بواسطة عوامل داخلية أو خارجية لتحل محل الخلايا المفقودة. تكاثر ا…
الخلايا على جينات خاصة تسمى الجينات المثبطة للورم والتي يمكنها تحييد تأثير التغيرات الجينية الضارة ومنع تكاثر الخلايا غير المنضبط.
على سبيل المثال ، p53 هو جين مثبط للورم يحافظ على مستوى أساسي من التعبير في ظل ظروف الخلية الطبيعية.
يعملبروتين Mdm2 كمنظم سلبي لنشاط p53. يرتبط بالمجال الوظيفي لبروتين p53 ، مما يقلل من نشاط النسخ.
يظهرMdm2 أيضا نشاط ubiquitin ligase الخاص ب p53 ويحفز ارتباط ubiquitin ب p53. ثم يتم التعرف على بروتينات p53 متعددة اليوبيكويتين وتتحللها بواسطة البروتيازوم ، مما يحافظ عليها عند مستويات منخفضة للغاية داخل الخلية.
ومع ذلك ، عندما تواجه الخلايا ظروفا غير طبيعية مثل الإجهاد الخلوي أو التحفيز الانقسامي المفرط ، يتم تحفيز جين p53 لفرض نشاط قمع الورم.
على سبيل المثال ، يؤدي الإفراط في التعبير عن عامل النسخ Myc في النواة إلى تراكم بروتين مثبط للورم يسمى - Arf.
يرتبط Arf مباشرة ب Mdm2 ، مما يثبط نشاط ubiquitin ligase ويعزله في النواة ، وبالتالي يطلق p53 النشط في النيوكليوبلازم.
ثم يرتبط p53 النشط بتسلسلات محددة من الحمض النووي ويحفز التعبير عن جيناته المستهدفة التي يمكن أن تؤدي إلى إصلاح الحمض النووي المتسارع ، أو إيقاف دورة الخلية ، أو تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا ، وبالتالي منع المزيد من انتشار الخلايا التالفة.
ومع ذلك ، عندما تغير التغيرات الجينية أو اللاجينية نشاط p53 ، فإنها تؤدي إلى انهيار آليات حماية الخلية. تبدأ هذه الخلايا في التكاثر بقوة وتشكل أورام.
إلى جانب ذلك ، غالبا ما يلاحظ الإفراط في التعبير عن Mdm2 في الساركوما الشحمية. على الرغم من أن هذه الأورام تحتفظ بجين p53 الطبيعي ، إلا أن المستويات المتزايدة من Mdm2 تحافظ على p53 في حالة غير نشطة ، وبالتالي تقييد نشاط قمع الورم.
View the full transcript and gain access to JoVE Core videos
Q1: What is abnormal proliferation in cells?
Abnormal proliferation refers to uncontrolled or excessive cell division that deviates from normal growth patterns. Unlike regulated cell division within the cell cycle, abnormal proliferation occurs when cells divide beyond physiological needs or ignore growth-limiting signals. This disruption can lead to tissue overgrowth and is a hallmark of pathological conditions including cancer and tumor formation.
Q2: How does abnormal proliferation differ from normal cell growth?
Normal cell growth is tightly regulated by internal and external signals that control when cells divide and when they stop. Abnormal proliferation bypasses these regulatory checkpoints, causing cells to divide continuously without appropriate signals. This uncontrolled growth results in excessive cell accumulation, distinguishing pathological proliferation from the orderly, purposeful growth that maintains tissue homeostasis.
Q3: What causes cells to undergo abnormal proliferation?
Abnormal proliferation results from mutations or dysfunction in genes controlling cell division, such as oncogenes and tumor suppressors. Environmental factors like radiation, chemicals, or viral infections can trigger these genetic changes. Additionally, loss of contact inhibition or failure to respond to apoptosis signals allows cells to divide indefinitely, driving uncontrolled growth and cellular pathology.
Q4: What are the consequences of abnormal cell proliferation?
Abnormal proliferation leads to excessive tissue mass, disrupting normal organ function and tissue architecture. Accumulated abnormal cells can form tumors, compress surrounding tissues, and potentially metastasize. This uncontrolled growth compromises cellular communication, nutrient distribution, and waste removal, ultimately threatening organism health and survival.
Q5: How do checkpoint mechanisms fail in abnormal proliferation?
Cell cycle checkpoints normally halt division if DNA damage or abnormalities are detected, allowing repair or triggering cell death. In abnormal proliferation, mutations disable these checkpoint proteins, permitting damaged cells to continue dividing. This failure allows accumulation of additional mutations, accelerating the progression toward malignant transformation and uncontrolled growth.
Q6: What role does contact inhibition play in preventing abnormal proliferation?
Contact inhibition is a regulatory mechanism where cells stop dividing when they touch neighboring cells, maintaining tissue organization. In abnormal proliferation, cells lose this response and continue dividing despite physical contact with other cells. This loss of contact inhibition is a critical step in cancer development, enabling cells to pile up and form tumors.