25.15: مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز 4

ثنائي ببتيديل ببتيداز 4 (DPP-4) هو بروتياز سيريني منتشر على نطاق واسع في الجسم. وهو يشارك في تعطيل هرمونات GLP-1 وGIP، والتي تعد ضرورية لتنظيم الأنسولين. تساعد مثبطات DPP-4، مثل سيتاجليبتين (جانوفيا)، وساكساجليبتين (أونجليزا)، وليناجليبتين (ترادجينتا)، وألوجليبتين (نيسينا)، وفيلداجليبتين (جالفوس)، على زيادة نسبة GLP-1 النشط، مما يعزز إفراز الأنسولين. تعمل هذه المثبطات عن طريق الارتباط التنافسي بـ DPP-4. يتسبب هذا الارتباط في زيادة كبيرة في هرمونات GIP وGLP-1 النشطين، مما يؤدي إلى تحسين إفراز الأنسولين وانخفاض مستويات الجلوكاجون. والنتيجة هي تحسن في ارتفاع سكر الدم أثناء الصيام وبعد الوجبات دون التأثير على حساسية الأنسولين أو حركة المعدة أو الشبع.

عند استخدامها بمفردها، تعمل مثبطات DPP-4 على خفض مستويات A_1c بنسبة 0.8% في المتوسط. كما أنها فعالة عند إضافتها إلى علاجات أخرى لمرض السكري، حيث تعمل على خفض A_1c بنحو 0.5%.

تختلف الجرعات الموصى بها لمثبطات DPP-4: ألوغليبتين (25mg)، ليناجليبتين (5mg)، ساكساجليبتين (5mg)، سيتاجليبتين (100mg)، وفيلداجليبتين (50mg مرة أو مرتين يوميًا). يتم امتصاص مثبطات DPP-4 بشكل فعال من الأمعاء الدقيقة. تدور معظمها في المقام الأول في شكل غير مرتبط ويتم إفرازها دون تغيير في البول؛ يجب إعطاء جرعات أقل للمرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى. يرتبط ليناجليبتين بشكل مكثف ببروتينات البلازما ويتم تصفيته في المقام الأول بواسطة الجهاز الصفراوي الكبدي. يتطلب ساكساجليبتين، الذي يتم استقلابه بواسطة إنزيمات ميكروسومية كبدية، تعديل الجرعة عند تناوله مع مثبطات CYP3A4 القوية.

لم يتم ملاحظة أي آثار جانبية متسقة مع مثبطات DPP-4. ومع ذلك، تشير دراسات السلامة القلبية الوعائية الكبيرة إلى عدم وجود تأثير كبير على حدوث الأحداث القلبية الوعائية لمعظم مثبطات DPP-4. الاستثناء هو ساكساجليبتين، الذي ارتبط بزيادة خطر دخول المستشفى بسبب قصور القلب. يشير هذا إلى أن ساكساجليبتين يتطلب اختيار المريض ومراقبته بعناية، وخاصة في الأفراد الذين لديهم تاريخ من قصور القلب أو أولئك المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. تحذر إدارة الغذاء والدواء من آلام المفاصل الشديدة النادرة مع هذه الفئة من الأدوية. يتم التعبير عن DPP-4 في الخلايا الليمفاوية، لذلك فإن تأثيراته على وظيفة المناعة تحتاج إلى التدقيق مع علاج المزيد من المرضى بهذه المركبات.