هذا الملخص يصف طريقة جديدة لتقييم تطور العصبية في المرضى الذين يتلقون العلاج الكيماوي. في حين تقتصر وسائل التقييم التقليدية في قدرتها على الكشف عن التغييرات في وقت مبكر في وظيفة العصب، وتقنيات استثارة العصب توفير التعرف المبكر على المرضى المعرضين للخطر من العصبية الشديدة والتبصر في الفيزيولوجيا المرضية.
مقالة منهجية
العصب تقييم الإثارة في العلاج الكيميائي الناجم عن العصبية
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
تعتبر السمية العصبية الناجمة عن العلاج الكيميائي من العواقب الخطيرة لعلاج السرطان، والتي تحدث مع بعض أنواع العلاجات الكيميائية الأكثر شيوعاً1,2. تؤدي الاعتلالات العصبية الطرفية الناجمة عن العلاج الكيميائي إلى ظهور أعراض التنميل والمذل (paraesthesia) في الأطراف، وقد تتطور إلى صعوبات في المهارات الحركية الدقيقة والمشي، مما يؤدي إلى ضعف وظيفي. وبالإضافة إلى التسبب في أعراض مزعجة، قد يحد الاعتلال العصبي الناجم عن العلاج الكيميائي من نجاح العلاج، مما يؤدي إلى تقليل الجرعة أو التوقف المبكر عن العلاج. وقد تستمر الأعراض العصبية لفترة طويلة، مما يترك تلفاً عصبياً دائماً لدى المرضى الذين لديهم توقعات سير مرض جيدة في المجمل3. ومع زيادة استخدام العلاج الكيميائي كإجراء وقائي وارتفاع معدلات البقاء على قيد الحياة، ستزداد أهمية دراسة السمية العصبية طويلة الأمد والجسيمة.
لا توجد خيارات علاجية أو وقائية عصبية مثبتة، كما تفتقر الساحة إلى طرق تقييم حساسة. وسيكون التقييم المناسب للسمية العصبية عاملاً حاسماً للتنبؤ بالمرض وكأهداف مناسبة للتجارب المستقبلية على العوامل الوقائية العصبية. وتعتمد الطرق الحالية لتقييم شدة الاعتلال العصبي الناجم عن العلاج الكيميائي على مقاييس تصنيف سريرية أثبتت افتقارها للحساسية تجاه التغيير والموضوعية بين الفاحصين4. وتوفر دراسات توصيل الأعصاب التقليدية معلومات حول سعة جهد الفعل المركب وسرعة التوصيل، وهي مقاييس غير نوعية نسبياً ولا توفر رؤية حول وظيفة القنوات الأيونية أو جهد الغشاء الراكن. وبناءً على ذلك، أظهرت الدراسات السابقة أن دراسات توصيل الأعصاب التقليدية ليست حساسة للتغيرات المبكرة في السمية العصبية الناجمة عن العلاج الكيميائي4-6. وفي المقابل، تستخدم دراسات استثارة الأعصاب تقنيات تتبع العتبة التي تم تطويرها لتمكين تقييم القنوات الأيونية والمضخات والمبادلات in vivo في المحاور العصبية البشرية الكبيرة المييلينية7-9.
لقد ثبت أن تقنيات استثارة الأعصاب تعد أداة لفحص تطور وشدة السمية العصبية الناجمة عن العلاج الكيميائي10-13. وباعتمادها على عدد من بارامترات الاستثارة، يمكن استخدام دراسات استثارة الأعصاب لتقييم السمية العصبية الحادة التي تظهر مباشرة بعد التسريب، وكذلك تطور السمية العصبية المزمنة والتراكمية. وتعد تقنيات استثارة الأعصاب قابلة للتطبيق في السياق السريري، حيث يتطلب كل اختبار من 5 -10 دقائق فقط لإكماله. كما أن معدات استثارة الأعصاب متاحة تجارياً بسهولة، وقد تم تصميم نظام محمول لتمكين فحص المرضى in situ في مراكز التسريب. بالإضافة إلى ذلك، يمكن تكييف هذه التقنيات لاستخدامها في أنواع متعددة من العلاجات الكيميائية.
في المرضى الذين يعالجون بالعلاج الكيميائي oxaliplatin، والذي يُستخدم بشكل أساسي لعلاج سرطان القولون والمستقيم، توفر تقنيات استثارة الأعصاب طريقة لتحديد المرضى المعرضين لخطر السمية العصبية قبل ظهور الاعتلال العصبي المزمن. وقد كشفت دراسات استثارة الأعصاب عن تطور اعتلال في قنوات Na+ الحاد في المحاور الحركية والحسية10-13. والأهم من ذلك، أن المرضى الذين أظهروا تغيرات في الاستثارة في مراحل العلاج المبكرة كانوا لاحقاً أكثر عرضة للإصابة بسمية عصبية تتراوح ما بين المتوسطة والشديدة11. ومع ذلك، وطوال فترة العلاج، تم تحديد تغيرات طولية ملحوظة فقط في المحاور الحسية، والتي كانت قادرة على التنبؤ بالنتيجة العصبية السريرية لدى 80% من المرضى10. أظهرت هذه التغيرات نمطاً مختلفاً عن تلك التي شوهدت بشكل حاد بعد تسريب oxaliplatin، ومن المرجح أنها تعكس تطور تلف محوري كبير وتغير في جهد الغشاء في الأعصاب الحسية يتطور طولياً أثناء العلاج بـ oxaliplatin10. وقد تطورت تشوهات كبيرة خلال العلاج المبكر، قبل حدوث أي انخفاض في المقاييس التقليدية لوظائف الأعصاب، مما يشير إلى أن معايير الاستثارة قد توفر مؤشراً حيوياً حساساً.
البروتوكول
1. تحضير المريض
- ويشار إلى المرضى من قسم علم الأورام الطبية لاستثارة العصب الأساس اختبار قبل بدء في العلاج الكيميائي.
- يجب أن تحدد مدى ملاءمة المريض لاختبار استثارة. ينبغي استبعاد المرضى إذا كان لديهم تاريخ طويل من خط الأساس أو أدلة العصبية من الأعصاب الطرفية، وتلقى أعصاب قبل العلاج الكيماوي أو وجود أي الاستطباب استثارة للاختبار.
2. إجراءات الإثارة محواري
- تقوم بروتوكولات استثارة الحسية والحركية في العصب المتوسط، وذلك باستخدام نصف الآلية QTracS نظام محوسب (معهد علم الأعصاب، كوين سكوير، والمملكة المتحدة)، وهي معزولة خطي ثنائي القطب ومشجعا على تيار مستمر (Digitimer، يلوين جاردن سيتي، المملكة المتحدة)، ومكبر للصوت ( الياقوت IIA، Medelec، المملكة المتحدة).
- إعداد سطح الجلد في المعصم والساعد مع هلام جلخ أو وسادة للحد من الجلدمقاومة، ثم طلب من القضاء على الكحول.
- إعداد الموقع تسجيل للتسجيلات، مع محرك كهربائي غير قطوب وضعت على بطن عضلة المبعدة لإبهام اليد القصيرة والبعيدة 4cm الإلكترود المرجعي لتسجيل مجمع السيارات إمكانات العمل (CMAPs).
- إعداد الموقع لتسجيل التسجيلات الحسية - باستخدام أقطاب عصابة وضعت في المفاصل بين السلامية القريبة والبعيدة لتسجيل وأقطاب المرجعية على التوالي، ليسجل إمكانات مركب عمل حسي (CSAPs).
- وضع لوحة الكهربائية الأرض المحايدة في راحة، مع جل موصل.
- وينبغي إزالة الضجيج الكهربائي في الإعداد تسجيل أكبر قدر ممكن، وذلك باستخدام هراء 50/60 هرتز الضوضاء مزيل (البحث العلمي الآلات، شمال فانكوفر، كندا).
- تحفيز العصب المتوسط في الرسغ. وينبغي اختيار موقع التحفيز كموقع لأدنى حد، وذلك باستخدام قطب كهربائي ثنائي القطب repositionable وبعد ذلك غير فolarizable الكهربائي.
- يجب أن يوضع القطب القطب الموجب 10 سم القريبة من القطب خلال تحفيز العظام.
- رصد درجة الحرارة في موقع التحفيز في جميع أنحاء اختبار والتأكد من أن درجة الحرارة أكبر من 32 درجة مئوية.
3. بروتوكولات الإثارة محواري
- تسجيل منحنى حافز للاستجابة عن طريق زيادة الحوافز تدريجيا حتى تكون الاستجابة القصوى ولا زيادة ولا عند زادت كثافة التحفيز.
- تم تعيين السعة هدف لتتبع تلقائيا إلى عتبة 30٪ -40٪ من السعة القصوى، المقابلة لمنطقة من أشد منحدر على منحنى التحفيز والاستجابة.
- وفقا لطريقة بوستوك وآخرون، 1998، والتغيرات في العتبة الحالية اللازمة لتحقيق ويتم تتبع اتساع الهدف عبر الإنترنت.
- تسجيل المعلمات استثارة متعددة، بما في ذلك توترية كهربية عتبة (TE)، دورة الانتعاش (RC) والجاري عتبة (I / V) علاقةكما هو موضح في كيرنان وآخرون، 2000 وكيرنان وآخرون، 2001.
- ويتم تقييم عتبة توترية كهربية باستخدام التيارات دون العتبي 100ms الاستقطاب، مع استقطاب المجموعة الحالية إلى 40٪ ± من عتبة مراقبة (الشكل 1). التغيير في العتبة الحالية اللازمة للحفاظ على الهدف سعة استجابة بعد كل من دي وسجلت وفرط الاستقطاب. عتبة توترية كهربية يقدم تقييما للالمواصلة internodal وإمكانات غشاء، مع الاستجابات في الاتجاه hyperpolarizing في نهاية نبض الاستقطاب (90-100 MS) يرتبط بقوة مع غشاء المحتملة.
- ويتم تقييم دورة انتعاش باستخدام نموذج نبض الاقتران (الشكل 2)، مع وجود حافز تكييف فوق الأعظمي الأولي تليها على فترات مختلفة من التحفيز الاختبار (من 2.5 مللي ثانية إلى 200 مللي ثانية). في أعقاب التحفيز فوق الأعظمي، وهو أكثر صعوبة لتوليد استجابة لاحقة، ووصف 'حران'، الأمر الذي يعكس تعطيل ز من الجهدated نا + القنوات. بعد فترة المقاومة للحرارة، وهي فترة من تيسير المعروفة باسم superexcitability يحدث.
- ويتم تقييم الجاري عتبة علاقة باستخدام التيارات من استقطاب 200 مللي ثانية والتي تختلف في قوتها من +50٪ إلى -100٪ من عتبة.
4. تقييم المريض
- باستخدام هذه التقنيات، ويتم تقييم المرضى على حد سواء بشكل حاد، وطوليا عبر العلاج الكيماوي. لتقييم السمية العصبية الحادة، والمرضى العودة لمرحلة ما بعد العلاج الكيميائي تقييم في غضون 48 ساعة من تلقي العلاج.
- لدراسة السمية العصبية المزمنة، وتتم مقارنة التقييمات التي اتخذت قبل العلاج الكيميائي التسريب طوليا عبر دورات العلاج.
- وبالإضافة إلى اختبار استثارة محور عصبي، يجب استخدام المقاييس التقليدية الدرجات السريرية لتقييم العلاج الكيميائي الناجم عن العصبية، بما في ذلك المعهد الوطني للسرطان - معايير مشتركة لأحداث الضارة Subscale العصبي الحسي، ومجموع نقاط الاعتلال العصبي وباتient المبلغ عنها نتائج التقييم.
5. تحليل وتفسير
- لتحديد السمية العصبية الحادة، وتتم مقارنة نتائج العلاج قبل وبعد العلاج الكيميائي. لتقييم التنمية من التغييرات الطولي في وظيفة العصب، وتتم مقارنة النتائج عبر العلاج. المعايير الأساسية لتقييم وتشمل حران، superexcitability، مدى التغيير في عتبة عتبة توترية كهربية (hyperpolarizing 90-100 مللي ثانية)، بالإضافة إلى المعايير التقليدية مثل السعة القصوى والكمون.
- لتقييم التغيير الشامل في المعلمات عبر استثارة العلاج، ويتم احتساب النتيجة استثارة مركب. تتلخص من الأولي إلى العلاجات النهائية لإعطاء علامة الشاملة التغيير - التغيير في المعلمات الثلاث - superexcitability، حران، وعتبة توترية كهربية (hyperpolarizing 90-100 مللي ثانية).
6. ممثل النتائج
أمثلة على النتائج في استثارة باتوتقدم ient تعامل مع اوكزالبلاتين. فورا بعد اوكزالبلاتين التسريب، والتغيرات الحادة في استثارة كل من الحسية والحركية تطوير، موحية للتطوير وظيفي channelopathy + نا 10 -13. ومع ذلك، تغير كبير في استثارة المعلمات متعددة تتطور تدريجيا عبر معالجة اوكزالبلاتين فقط في المحاور العصبية الحسية، مع المحاور العصبية الحركية تتأثر (الشكل 3)، والتي تعكس على نطاق واسع ضرر محور عصبي حسي وغشاء تغيير محتمل. هذا نمط يطابق التعبير السريري للأعراض العصبية في اوكزالبلاتين التي يسببها المزمنة. تغيرات في استثارة محاور عصبية حسية تسبق تخفيضات في السعة الذروة وفقا لتقييم استخدام التقنيات التقليدية التوصيل العصبي، وتشير إلى أن تقنيات استثارة محواري قد توفر أداة تقييم حساسة بالنسبة اوكزالبلاتين العصبية التي يسببها في وقت مبكر.
الشكل 1.
الشكل 2. دورة الانتعاش من استثارة، مما يدل على تسلسل سمة من التغييرات استثارة بعد التوصيل دفعة، مع فترة من استثارة مخفضة (حران) تصل إلى 3 مللي بعد حافزا فوق الأعظمي، تليها فترة من استثارة زيادة (superexcitability) وتبلغ ذروتها في 5 -7 واستثارة مرض التصلب العصبي المتعدد في وقت لاحق خفضت (subexcitability). النموذج نبض إقران بروتوكول التحفيز هو أقحم.
تينلدى عودتهم 3. التغييرات الإثارة في محاور عصبية حسية اوكزالبلاتين معاملة المرضى، مع تسجيلات الأساس هو مبين في التسجيلات أسود والمعالجة اللاحقة هو مبين في أبيض، وبعد 4-6 أشهر من العلاج اوكزالبلاتين. ويعتقد أن هذه التغييرات لتعكس ضرر محواري نطاق واسع وغشاء تغيير محتمل. ويظهر صورة لاستثارة مجموعة المتابعة في تحديد الأورام في اليسار. اضغط هنا لمشاهدتها بشكل اكبر .
المناقشة
الناجم عن العلاج الكيماوي الاعتلال العصبي هو أحد الآثار الجانبية الخطيرة لعلاج السرطان، والتي قد تؤثر على مسار العلاج وطويلة الأمد عجز المريض. هناك عدم وجود تدابير تقييم حساسة وموضوعية لقياس تحديدا خلل الأعصاب لدى مرضى العلاج الكيميائي العلاج. وقد وفرت التنمية السريرية لتقنيات استثارة محواري معلومات مفيدة والتنبؤية لتقييم العلاج الكيميائي الناجم عن العصبية. من خلال توفير المعلومات حول وظيفة القناة الايونية، وإمكانات يستريح، ومحور عصبي وظيفة الغشاء، وهذه التقنيات تمكن التبصر في العمليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء الخلل في محواري مرضى السرطان للعلاج الكيماوي. وبالإضافة إلى ذلك، ثبت عمليا أن تقنيات استثارة محواري أن يكون ذلك ممكنا في وضع علم الأورام السريرية، ويمكن الانتهاء من اختبار واحد في 5-10 دقائق.
في اوكزالبلاتين المرضى الذين عولجوا، وتقنيات توفير استثارة محواريالعلامات البيولوجية الحساسة التي يمكن التعرف المبكر على المرضى المعرضين للخطر من العصبية الشديدة. بالمقارنة مع التقليدية دراسات التوصيل العصبي الذي يحدد اوكزالبلاتين الناجم عن تلف الأعصاب فقط بعد خسارة محواري حدث بالفعل، والدراسات استثارة محواري توفير علامات تنبئ عن ضعف العصب قبل فقدان محور عصبي. على هذا النحو، يمكن استخدام دراسات استثارة محواري لتقديم تقييم وظيفة العصب في التجارب السريرية لاستراتيجيات اعصاب محتمل، لتحديد فعالية بموضوعية اعصاب.
الإفصاحات
ليس لدينا ما يكشف.
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| المعدات والمواد | شركة | ||
| QTracS برنامج | Digitimer، معهد علم الأعصاب، كوين سكوير، والمملكة المتحدة | ||
| DS5 معزولة خطي ثنائي القطب ومشجعا على تيار مستمر | Digitimer | ||
| الياقوت IIA مكبر للصوت | Medelec | ||
| هراء 50/60 هرتز مزيل الضوضاء | السعي أجهزة علمية | ||
| غير قطوب الأقطاب | Unomedical | ||
| الكهربائية لوحة محايدة الأرض | Unomedical |
المراجع
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 11, 509-513 (2000).
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H. Excitability of human axons. Clin. Neurophysiol. 112, 1575-1585 (2001).
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
إعادة الطباعة والأذونات
