مقالة منهجية

والمباشر، المرحلة المبكرة بروتوكول Guanidinylation لتوليف مجمع تحتوي على أمينوغوانيدين المنتجات الطبيعية

DOI:

10.3791/53593

⸱

سبتمبر 9, 2016

 , 
1Department of Chemistry, Central Washington University, 2Department of Chemistry, Utah Valley University

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

هنا ، نقدم بروتوكولا للغوانيدينيلاسیون المباشر في المرحلة المبكرة الذي يتيح التوليف الكلي السريع للجزيئات العضوية الصغيرة المحتوية على الأمينوجوانيدين. تم إعداد وسيط اصطناعي متقدم يستخدم في تخليق مثبط عامل تخثر الدم XIa باستخدام هذا البروتوكول.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

المجموعة الوظيفية غوانيدين، ابرزها ظهر في أرجينين من الأحماض الأمينية، واحدة من اللبنات الأساسية للحياة، هو العنصر الهيكلي المهم وجدت في العديد من المنتجات والمستحضرات الصيدلانية الطبيعية المعقدة. نظرا لاكتشاف مستمر من المنتجات الطبيعية التي تحتوي على غوانيدين جديدة وجزيئات صغيرة مصممة وطرق guanidinylation سريعة وفعالة وتحظى باهتمام كبير من علماء الكيمياء العضوية الاصطناعية والطبية. لأن nucleophilicity وقاعدية guanidines يمكن أن تؤثر التحولات الكيميائية اللاحقة، ومتابعة عادة تقليدية، guanidinylation غير مباشرة. عادة يستخدمون أساليب غير مباشرة خطوات حماية متعددة تنطوي على السلائف أمين الكامنة، مثل أزيد، phthalimide، أو الكرباماتية. من خلال الالتفاف على هذه الطرق الملتوية وتوظيف رد فعل guanidinylation المباشر في وقت مبكر من تسلسل الاصطناعية، وكان من الممكن أن نحقق معا غوانيدين محطة الخطية التي تحتوي على العمود الفقري للclavatadine ولتحقيقخلاصة قصيرة ومبسطة من هذا العامل قويا شيا المانع. في الممارسة العملية، وضعت جوانيداين هيدروكلوريد مع مجموعة وحماية بعناية على أكمل وجه من أجل البقاء الخطوات الاصطناعية قادمة. في إعداد clavatadine A، guanidinylation مباشرة من ديامين المتاحة تجاريا على اثنين من الخطوات غير الضرورية من تركيبه. إلى جانب مجموعة واسعة من جماعات حماية غوانيدين معروف، guanidinylation مباشرة يبرهن على العملية مقتضبة وكفاءة الأصيل في الأساليب التي عثور على منزل في الأدوات الكيميائي الاصطناعية ل.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

والهدف من هذا الفيديو هو لاظهار كيف تستخدم طريقة guanidinylation المباشر والمبكر لجعل هيكل غوانيدين المحطة هو أكثر عملية وسريعة وفعالة من وسائل guanidinylation التقليدية في التركيب العضوي. المجموعة الوظيفية غوانيدين، وجدت على أرجينين من الأحماض الأمينية، هي العنصر الهيكلي الرئيسي في العديد من المنتجات والمستحضرات الصيدلانية الطبيعية المعقدة. اكتشاف وتصميم غوانيدين جديدة تحتوي على المنتجات الطبيعية والجزيئات الصغيرة إنشاء الحاجة إلى وجود طريقة guanidinylation أكثر كفاءة. يتميز النهج ملتويا التي يشيع استخدامها في إدخال تمهيدا غوانيدين الكامنة التي كشف النقاب في مرحلة متأخرة في التوليف. في المقابل، تكتيك بسيط يثبت غوانيدين محمية الصعود إلى أمين أولي في وقت مبكر في طريق الاصطناعية.

طبيعة رد الفعل من guanidines يمنع عموما لهم من الاستخدام الروتيني دون استراتيجية مناسبة مجموعة حماية. تقليديا، طرقلإضافة غوانيدين شملت مجموعة وظيفية نهجا غير المباشرة التي تنطوي على خطوات حماية متعددة تليها إضافة غوانيدين في نهاية التوليف. اثنين من توليفات الأخيرة توضح السلبيات الكامنة في 1،2 guanidinylation غير مباشر. الطريقة المباشرة ذكرت هنا ينطوي على رد فعل كاشف غوانيدين محمية بكلمة أمين أولي في وقت مبكر في تركيب جزيء معين، وبعد ذلك deprotecting عليه في نهاية عملية التوليف. وقد تم نشر هذه الاستراتيجية بنجاح في التركيب الكلي الأخير للقلويدات البحرية النشطة بيولوجيا clavatadine ألف وphidianidine ألف وباء 3،4.

ورغم ما لهذه الطريقة guanidinylation المباشر مزاياه أكثر الطرق التقليدية في guanidinylation أنه لا يزال لديه عيوبه. الظروف الكيميائية التي غوانيدين محمية يمكن البقاء على قيد الحياة سوف تعتمد على مجموعة حماية العاملين. وعلى الرغم من هذه العيوب المحتملة، وطريقة guanidinylation المباشر هو استراتيجية تمكينلإضافة guanidines محطة لالأمينات الأولية لاستخدامها في تركيب الجزيئات العضوية المعقدة.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تنبيه: يرجى التشاور وتصغي صحائف بيانات السلامة (SDS) لكل مادة كيميائية قبل استخدامها. وهناك عدد قليل من المواد الكيميائية المستخدمة في هذا التوليف هي تآكل، سامة، مسرطنة، أو ضارة على خلاف ذلك. ونتيجة لذلك، واتخاذ كل الاحتياطات اللازمة لتجنب استنشاق، ابتلاع، أو ملامسة الجلد مع هذه المواد الكيميائية. يرجى ارتداء المناسبة معدات الوقاية الشخصية (PPE) بشكل صحيح. وتشمل معدات الوقاية الشخصية المناسبة نظارات التفاف حول سلامة، قفازات النتريل أو أكثر كيميائيا قفازات المقاومة، معطف المختبر، والسراويل الطويلة التي تغطي قمم من الأحذية، والأحذية المغلقة اصبع القدم. استخدام غطاء الدخان العمل مع وشاح على أدنى ارتفاع ممكن، جنبا إلى جنب مع الضوابط الهندسية الإضافية ذات الصلة، للتقليل من خطر التعرض العرضي. أجزاء من إجراءات تنطوي على نقل الجوي معيار وتقنية خالية من الرطوبة، مثل استخدام خط Schlenk، العنبر زجاجات تخزين المواد الكيماوية مع قبعات ولي العهد وأقراص المطاط الصناعي، حقنة ونقل قنية من السوائل وحلول، الغازات المضغوطة، ورانه تقطير السوائل القابلة للاشتعال تحت جو خامل. 5

1. Guanidinylation المباشر

  1. guanidinylation مباشرة من البوتان-1،4-ديامين (5) مع كاشف (6) غودمان لإعداد DI- -butoxycarbonyl ثالثي (بوك) -agmatine (7) 3،6
    1. تجف 1000 مل، ثلاث العنق، القاع ذهابا وقارورة التفاعل التي تحتوي على شريط مغناطيسي ضجة، 50 مل-معادلة الضغط قمع اضافه، ومحول 14/20 إلى 24/40 من الزجاج أرض الواقع بين عشية وضحاها في فرن التجفيف عند أو فوق 130 درجة مئوية. إزالة قارورة من الفرن وتغطية بسرعة الفتحة من اليمين واليسار رقاب مع الحاجز المطاطي. أضعاف الحاجز المطاطي فوق الشفاه من القارورة. في الرقبة المركز يضعوا محول الزجاج، تليها قمع الإضافة.
      ملاحظة: وبدلا من تجفيف فرن بين عشية وضحاها، قد تكون مشمولة في شريط قارورة ويقلب مع الحاجز، وضعت على خط Schlenk في ظل فراغ أو غاز خامل، واللهب المجفف باستخدام الشعلة البروبان. يرجى الرجوع رالموارد ذات المناظر للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن استخدام الحاجز، وهو خط Schlenk، وقمع اضافه 7-9
      1. تغطية الجزء العلوي من قمع اضافه مع الحاجز المطاطي، للطي الحاجز المطاطي فوق الشفاه من القارورة. تبريد جهاز تجميعها لدرجة حرارة الغرفة تحت تيار إيجابي من غاز خامل باستخدام خط Schlenk.
    2. ضع زجاجة مخزون غاز البوتان-1،4-ديامين (5) (ذوبان نقطة 25-28 درجة مئوية) في حمام الماء الساخن لإذابة جزئيا الكيميائية الصلبة. مرة واحدة في كمية صغيرة من السائل البوتان-1،4-ديامين (5) هو متاح، استخدام الماصة باستور-درجة حرارة الفرن إلى نقل 2.32 مل (2.03 جم، 0.0231 مول، المعادل 3.00 الرحى) من مركب 5 من الزجاجة الأسهم ل فرن درجة حرارة 10 مل تخرج اسطوانة. نقل ديامين المسال 5 إلى قارورة التفاعل القاع ذهابا وباستخدام الماصة باستور.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا سن باستخدام الماصة باستور. 7،10
    3. إضافة 320 مل من ثنائي كلورو ميثان (CH 2 الكلورين 2) إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل من الاسطوانة في درجة حرارة الغرفة (20 درجة مئوية). تحريك الحل مع إضافة 1.1 مل من ثلاثي الإيثيلامين (إت 3 N) (0.78 غرام، 0.0077 مول، 1.00 في حكمه المولي) من 2 مل زجاج الغطاس حقنة مزودة 12 بوصة، 20 عيار إبرة معدنية مع طرف مشطوف.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن استخدام حقنة 7،8،10 التشاور أيضا هذا المورد للحصول على معلومات مفصلة حول استخدام لوحة تحريك مغناطيسي 8. (ص 26-29).
    4. باستخدام ميزان تحليلي، تزن 3.01 غرام (0.00769 مول، 1.00 في حكمه الرحى) من N، N '-di-Boc- N -triflylguanidine (6) (كاشف غودمان). 11،12 صب هذا الصلبة في كوب. حل هذا المركب في 25 مل من CH مائي 2 الكلورين 2. رسم هذا الحل طn ل50 مل زجاج الغطاس حقنة مزودة 12 بوصة، 20 عيار إبرة معدنية مع طرف مشطوف. الاستغناء عن هذا الحل من الحقنة في قمع بالإضافة إلى ذلك، التأكد من أن محبس في الجزء السفلي من قمع مغلق.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات مفصلة حول استخدام الميزان التحليلي 7،13.
    5. مع الاستمرار في التحريك المغناطيسي على لوحة تحريك مغناطيسي، فتح محبس ببطء للسماح للحل أعدت في الخطوة 1.1.4 أن يتقطر إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل بمعدل حوالي قطرة واحدة كل أربع ثوان حتى أن الحل كله وأضاف خلال ما يقرب من 1 ساعة. عندما إضافة كاملة، وإثارة الحل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. لوحظ تشكيل راسب أو بقايا تلتزم الجدار قارورة عادة في جميع أنحاء ساعة 12 التحريك.
  2. workup مائي لعزل دى بوك-أغماتين (7)
    1. بعد 12 ساعة، وتعريض محلولن إلى الهواء عن طريق إزالة الحاجز. إزالة شريط مغناطيسي باستخدام المسترد ضجة بار. من أجل حل عديم اللون من القاع ذهابا وقارورة التفاعل إلى قمع فصل.
    2. غسل حل العضوي مع اثنين من المتعاقبة 50 مل أجزاء من المشبع بيكربونات الصوديوم المائية (NaHCO 3). بعد كل غسل، واستنزاف طبقة عضوية أقل في قارورة مخروطي نظيفة. صب الطبقة المائية العليا في قارورة مخروطي الثانية. إضافة طبقة العضوية إلى قمع فصل.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن استخراج واستخدام قمع فصل 7-9،14.
    3. غسل حل العضوي مع اثنين من المتعاقبة 50 مل أجزاء من الماء. بعد كل غسل، واستنزاف طبقة عضوية أقل في قارورة مخروطي نظيفة. صب الطبقة المائية العليا في قارورة مخروطي الثانية. إضافة طبقة العضوية إلى قمع فصل.
    4. غسل حل العضوي مع واحد 50 مل جزء من الماء المالح. استنزاف لطبقة ower العضوية في قارورة مخروطي نظيفة، وجاف مع كبريتات الصوديوم اللامائية (نا 2 SO 4). الجاذبية تصفية الحل عن طريق القمع مزودة رقة مخدد فلتر (الخشنة المسامية، وتدفق سريع، 20-25 ميكرون الجسيمات الاحتفاظ) في نظيفة، tared دورق كروي.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن تجفيف حلول العضوية باستخدام عامل تجفيف 7-9،14 يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن الترشيح خطورة 7-9،15.
    5. يتبخر السائل في دورق كروي باستخدام المبخر الدوار مع درجة حرارة الحمام عند 40 درجة مئوية وتناوب لتعيين 120 دورة في الدقيقة.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن استخدام المبخر الدوار 7-9،16.
  3. تنقية دى بوك-أغماتين (7) 3،6
    1. إعداد العمود اللوني فلاش باستخدام شاطف من 5: 3: 2 إيثيلخلات (EtOAc) -methanol-إت 3 N خلال مرحلة ثابتة من هلام السيليكا. استخدام عمود الزجاج اللوني الذي هو 3.8 سم بنسبة 45 سم.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن تنقية المركبات العضوية باستخدام عمود اللوني 7-9،17،18.
      1. إضافة تراب دياتومي إلى العمود لتشكيل قاعدة أن ما يقرب من 2 سم. وهذا عامل تصفية منع أي هلام السيليكا الذائبة من تلويث كسور العمود. إضافة شاطف حتى عمود تعليق الأرض-شاطف دياتومي يصل حوالي 10 سم، حوالي 40-50 مل. مزيج شاطف والأرض دياتومي التي يحوم طيف لضمان تعليق غير موحدة، ومن ثم السماح الصلبة لتسوية.
        ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن استخدام الأرض دياتومي كأداة مساعدة في تصفية 8.
      2. حزمة الرطب العمود بجعل الطين تتكون من 100 غرام من هلام السيليكا ونظام القبول كافية(ه) من شاطف لتمكين الطين إلى أن أثارت بسهولة باستخدام ملعقة معدنية. صب الطين في العمود من خلال البلاستيك أو الزجاج قمع.
      3. استخدام ضغط الهواء لإجبار شاطف من خلال العمود بحيث يتدفق هروب رأس المال باعتباره تيار لطيف من السائل. يجب أن يكون معدل تدفق شاطف بوصة تقريبا الخطية اثنين في الدقيقة الواحدة. وقف تدفق شاطف عندما يصل إلى مستوى هلام السيليكا، وضمان أن هلام السيليكا هو الرطب باستمرار مع شاطف.
    2. حل محتويات القارورة (4.21 غ) في حجم شاطف هذا هو مجرد كافية لإذابة الناتج الخام تماما، حوالي 15-20 مل. بعناية تحميل الحل على هلام السيليكا دون إزعاج هلام السيليكا عن طريق نقل الحل من القارورة إلى العمود باستخدام الماصة باستور. اضغط على العمود لضمان أعلى من هلام السيليكا مسطح. استنزاف شاطف بحيث تصل إلى مستوى من هلام السيليكا. إضافة كمية صغيرة من شاطف وتكرار.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات مفصلة عن حل المواد الصلبة باستخدام المذيبات 9.
      1. لتجنب إزعاج هلام السيليكا خلال شطف من العمود، إضافة الرمل إلى أعلى هلام السيليكا لتشكيل الاسطوانة أن ما يقرب من 0،5-1 سم في الطول. إضافة بضع ملليلتر من شاطف الرطب الرمال. استنزاف شاطف بحيث تصل إلى مستوى من الرمال.
      2. ملء العمود مع شاطف. استخدام ضغط الهواء لإجبار شاطف من خلال هلام السيليكا كما هو موضح في الخطوة 1.3.1.3. جمع شاطف في أنابيب الاختبار، كل أنبوب اختبار يشكل جزءا من خليط شاطف.
    3. جمع الكسور حتى مزال المنتج تماما من العمود. لتحديد متى حدث هذا، بقعة واحدة من كل بضعة كسور العمود على لوحة طبقة رقيقة اللوني (TLC). دى بوك أغماتين (7) لديها و R 0.39 في 5: 3: 2 EtOAc الميثانول-إت 3 ن.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلىهذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن TLC. 7-9،19،20
    4. جمع كل الكسور التي تحتوي على المنتج المطلوب في tared، دورق كروي وتتبخر المذيب باستخدام المبخر الدوار. تجفيف الناتجة غائم، سائل أصفر شاحب تحت عالية بين عشية وضحاها فراغ لإزالة المذيبات المتبقية. حل عينة تحليلية (حوالي 5 ملغ) من الناتج النقى مركب 7 (2.49 ز، 98٪ العائد)، مع 0.75 مل من deuterochloroform (CDCl 3) وتحليلها من قبل بروتون (1 H) والكربون (13 C NMR) التحليل الطيفي.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن إعداد عينة للتحليل الرنين المغناطيسي النووي وإجراء تجربة NMR 7-9،21
  4. توليف إسوسيانات دى بوك-أغماتين (8) 3
    1. إعداد نظيفة 100 مل جولة القاع-قارورة التفاعل التي تحتوي على شريط مغناطيسي.
    2. على الميزان التحليلي، إضافة دي بوج أغماتين (7) إلى دورق التفاعل القاع ذهابا وباستخدام ملعقة معدنية حتى الوزن الصافي المضافة للمجمع 7 هو 1.00 غرام (0.00303 مول، 1.00 في حكمه المولي). إضافة 25 مل من CH 2 الكلورين 2 إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل من الاسطوانة عند درجة حرارة الغرفة (20 درجة مئوية). وضع الحل في حمام ماء الجليد لتبريد حل ل0 درجة مئوية.
    3. في غطاء الدخان، استخدام الميزان التحليلي لوزن 0.297 غ (0.00303 مول، 1.00 في حكمه المولي) من triphosgene. إضافة هذه الحالة الصلبة إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل عن طريق سكب عليه من خلال الزجاج أو البلاستيك قمع.
      تنبيه: Triphosgene هي سامة للغاية. ارتداء اثنين من أزواج من قفازات النتريل عند التعامل مع هذا المركب. الأبخرة هي أيضا ضارة. وبالتالي، فإنه ينبغي أن يتم التعامل معها فقط في غطاء الدخان العمل. نقل التوازن التحليلي في غطاء الدخان عمل قبل وزنها triphosgene لهذا التفاعل.
    4. مع الاستمرار في التحريك المغناطيسي، إضافة 25مل المشبعة مائي NaHCO 3 بالتخلص منه القاع ذهابا وقارورة التفاعل من خلال الزجاج أو البلاستيك قمع. عندما إضافة كاملة، وإثارة بقوة خليط ثنائي الطور في 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة باستخدام لوحة تحريك مغناطيسي.
  5. workup مائي من إسوسيانات دى بوك-أغماتين (8) 3
    1. بعد 30 دقيقة، وقف اثارة وإزالة شريط مغناطيسي باستخدام المسترد ضجة بار. يصب الخليط من القاع ذهابا وقارورة التفاعل إلى قمع فصل يحتوي على 100 ​​مل من CH 2 الكلورين 2 و 100 مل من الماء.
    2. يهز قمع فصل بقوة لخلط طبقات. استنزاف الجزء العضوي أقل في قارورة مخروطي نظيفة. استخراج طبقة المائية مع ثلاثة متتالية 15 مل أجزاء من CH 2 الكلورين 2. بعد كل الاستخراج، واستنزاف طبقة عضوية أقل في دورق مخروطي يحتوي على مقتطفات العضوية مجتمعة. بعد قلع ثلاثة، صب عبد القديرطبقة ueous في قارورة الثانية مخروطي نظيفة.
    3. تجفيف مقتطفات العضوية جنبا إلى جنب مع اللامائية نا 2 SO 4. الجاذبية تصفية الحل عن طريق القمع مزودة رقة مخدد فلتر (الخشنة المسامية، وتدفق سريع، 20-25 ميكرون الجسيمات الاحتفاظ) في نظيفة، tared 250 مل القاع ذهابا والقارورة.
    4. يتبخر السائل في دورق كروي باستخدام المبخر الدوار مع درجة حرارة الحمام عند 40 درجة مئوية وتناوب لتعيين 120 دورة في الدقيقة. حل عينة تحليلية (حوالي 5 ملغ) من الناتج ضوء النفط البني، ومجمع 8 (1.11 غرام، 103٪ من النظرية)، في CDCl 3 وتحليل من قبل 1 H و 13 C NMR الطيفي، والأشعة تحت الحمراء (IR) الطيفي.
      ملاحظة: ويحط الايوسينيت في غضون ساعات في درجة حرارة الغرفة، ويجب أن تستخدم فورا في الخطوة التالية على العزلة. يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن الأشعة تحت الحمراء الطيفي (IR) (مرجع 7: ص 269-303. المرجع 9: ص 146-147؛ المرجع 10: 66-76) 7-9

2. تجميع الكرباماتية 9 من دى بوك أغماتين أيزوسيانيت (8)، و2،4-DibromoHGAL (3) 3

  1. إعداد رد فعل دى بوك أغماتين إسوسيانات (8) مع 2،4-dibromoHGAL (3)
    1. تجف 250 مل جولة القاع-قارورة التفاعل التي تحتوي على شريط مغناطيسي بين عشية وضحاها في فرن التجفيف عند أو فوق 130 درجة مئوية. إزالة قارورة من الفرن وتغطية بسرعة فتحة القارورة مع الحاجز المطاطي. أضعاف الحاجز المطاطي فوق الشفاه من القارورة. تبريد قارورة إلى درجة حرارة الغرفة تحت تيار إيجابي من غاز خامل باستخدام خط Schlenk.
      ملاحظة: وبدلا من تجفيف فرن بين عشية وضحاها، يمكن وضع شريط قارورة ويقلب على خط Schlenk في ظل فراغ أو غاز خامل واللهب المجفف باستخدام الشعلة البروبان.
    2. باستخدام ميزان تحليلي، تزن 0.933 غ (0.00303 مول، 1.00 في حكمه الرحى) من 2،4-dibromoHGAL (3)، ود إضافة هذه الحالة الصلبة إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل تحت مظلة والنيتروجين.
      ملاحظة: 2،4-dibromoHGAL أعد (3) في خطوتين من 2،5- (ديميثوكسي فنيل) حمض الخليك (1)، كما هو مبين في الشكل 1A 3،22،23 الموكل من قبل المنتج تشكلت خلال تركيب. مجمع 3 هو 4-bromoHGAL (4)، التي تشكلت بعد البروم الأولى من HGAL (2) 3 خلال تنقية مركب 3 في العمود اللوني، واصلت شطف مع 1: 1 EtOAc الهكسين يسمح جمع مجمع 4، التي لديها وR و 0.34 عند شاطف TLC هو 1: 1 EtOAc الهكسين 3 عوائد معزولة النموذجية من قبل المنتج 4 نطاق 11-15٪ 3
    3. إضافة 30 مل من CH مائي 2 الكلورين 2 إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل من حقنة زجاجية الغطاس مزودة 12 بوصة، 20 عيار إبرة معدنية معتلميح مشطوف، عند درجة حرارة الغرفة (20 درجة مئوية). يحرك المزيج حتى يذوب الصلبة.
      ملاحظة: استخلاص CH 2 الكلورين 2 عبر هيدريد الكالسيوم (CAH 2) تحت النيتروجين على تنشيط 3 المناخل الجزيئية à قبل استخدامها.
    4. إضافة 0.103 مل من قاعدة Hünig من (0.0078 جم، 0.000606 مول، 0.2 حكمه المولي) إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل بواسطة حقنة.
      ملاحظة: "من خلال حقنة" يعني أن السائل تم جمعها وصرفها يستخدم معدن / المغلفة تترافلوروإيثيلين الغطاس، حقنة الغاز محكم (برميل الزجاج) مزودة 6 بوصة، 20 عيار إبرة معدنية مع طرف مشطوف. استخلاص قاعدة Hünig على مدى CAH 2 تحت النيتروجين على تنشيط 3 المناخل الجزيئية à قبل استخدامها.
    5. تغطية افتتاح دورق كروي التي تحتوي على إسوسيانات غير المكرر 8 من الخطوة 1.5.4 مع الحاجز المطاطي. أضعاف الحاجز فوق الشفاه من القارورة. ربط القارورة إلى خط Schlenk وتطهير إف إل أي إسك مع غاز النيتروجين لمدة 10 دقيقة.
    6. إلى قارورة تحتوي الإيزوسيانات 8، إضافة 30 مل من CH مائي 2 الكلورين 2 من حقنة الزجاج الغطاس مزودة 12 بوصة، 20 عيار إبرة معدنية مع طرف مشطوف عند درجة حرارة الغرفة (20 درجة مئوية). دوامة القارورة لإذابة المادة الصلبة.
  2. نقل حل إسوسيانات 8 إلى 2،4-dibromoHGAL (3) وقاعدة Hünig من خلال قنية
    1. الاتصال مباشرة على قوارير اثنين من ثقب كل الحاجز مع أي طرف معدن مشطوف من 18 بوصة طويلة، 20 عيار قنية المعادن.
      ملاحظة: يرجى الرجوع إلى هذه الموارد للحصول على معلومات أكثر تفصيلا عن استخدام قنية لنقل حل واحد لآخر في ظل جو خامل (المرجع 8: ص 74-79). 8
    2. إزالة مدخل النيتروجين من القارورة التي تحتوي على الكلورين CH 2 2 حل 2،4-dibromoHGAL (3) وقاعدة Hünig ووإدراج disposabl 2.5 سمالبريد عيار 16 إبرة معدنية (خروج إبرة) من خلال الحاجز. إغلاق الفوار الذي يعتبر ميناء الخروج من خط Schlenk.
      تنبيه: يمكن إغلاق قبالة عوامات خط Schlenk الذي هو قيد إيجابي ضغط غاز خامل تكون خطيرة. تأكد من أن الإبرة الخروج هي دون عائق قبل أن يغلق قبالة الفوار.
    3. أقل واحدة من نهاية قنية المعدن في حل CH 2 الكلورين 2 من الإيزوسيانات 8، ونقل الحل بأكمله إلى رد فعل القاع ذهابا وقارورة على حوالي 1 ساعة. ضبط ضغط النيتروجين حسب الحاجة لمعدل التدفق المطلوب من حوالي 0.5 مل في الدقيقة الواحدة.
    4. شطف القارورة التي تحتوي الإيزوسيانات 8 مع اثنين من المتعاقبة 5 مل أجزاء من CH 2 الكلورين 2. نقل كل CH 2 الكلورين 2 شطف من قبل قنية إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل.
    5. بعد نقل كلا يشطف في قارورة التفاعل، تفكيك جهاز قنية.
      1. Remove الإبرة خروج من القارورة رد فعل حين إعادة فتح في وقت واحد تدفق النيتروجين إلى الفوار. نقل مدخل النيتروجين الصادرة من خط Schlenk من القارورة التي تحتوي على إسوسيانات إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل.
    6. إزالة قنية من القاع ذهابا وقارورة التفاعل، ويحرك الحل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعة.
  3. تنقية الكرباماتية 9 3
    1. بعد 3 ساعات، فضح الحل في الهواء عن طريق إزالة الحاجز. إزالة شريط مغناطيسي باستخدام المسترد ضجة بار.
    2. يتبخر السائل في قاع ذهابا وقارورة التفاعل باستخدام المبخر الدوار مع درجة حرارة الحمام عند 40 درجة مئوية وتناوب لتعيين 120 دورة في الدقيقة.
    3. تنقية الناتج الخام التي كتبها flash العمود اللوني باستخدام شطف التدرج من 100: 0 إلى 90:10 CH 2 الكلورين 2 -diethyl الأثير (ET 2 O) خلال مرحلة ثابتة من هلام السيليكا. استخدام الزجاج جالعمود hromatography الذي هو 3.8 سم بنسبة 45 سم.
    4. حزمة الرطب العمود بجعل الطين تتكون من 60 غراما من هلام السيليكا وحجم كاف من CH 2 الكلورين 2 لتمكين الطين إلى أن سكب في العمود.
    5. استخدام ضغط الهواء لإجبار شاطف من خلال العمود بحيث يتدفق هروب رأس المال باعتباره تيار لطيف من السائل. يجب أن يكون معدل تدفق شاطف بوصة تقريبا الخطية اثنين في الدقيقة الواحدة. وقف تدفق شاطف عندما يصل إلى مستوى هلام السيليكا، وضمان أن هلام السيليكا هو الرطب باستمرار مع شاطف.
    6. حل المنتج الخام (2.202 غرام، 110٪ من النظرية) في حجم الحد الأدنى من CH 2 الكلورين 2. بعناية تحميل الحل على هلام السيليكا دون إزعاج هلام السيليكا. اضغط على العمود لضمان أعلى من هلام السيليكا مسطح. استنزاف شاطف بحيث تصل إلى مستوى من هلام السيليكا. إضافة كمية صغيرة من CH 2 الكلورين 2 وتكرار.
    7. لتجنب disturبنج هلام السيليكا خلال شطف من العمود، إضافة الرمل إلى أعلى هلام السيليكا لتشكيل الاسطوانة أن ما يقرب من 0،5-1 سم في الطول. إضافة بضع ملليلتر من CH 2 الكلورين 2 الرطب الرمال. استنزاف شاطف بحيث تصل إلى مستوى من الرمال.
    8. ملء العمود مع CH 2 الكلورين 2. استخدام ضغط الهواء لإجبار شاطف من خلال هلام السيليكا كما هو موضح في الخطوة 2.3.5. جمع شاطف في أنابيب الاختبار، كل أنبوب اختبار يشكل جزءا من خليط شاطف.
    9. جمع الكسور حتى المجمع الأول ومزال تماما من العمود. لتحديد متى حدث هذا، بقعة من أصل واحد من كل بضعة كسور العمود على لوحة TLC.
      ملاحظة: المجمع أول أزل غير المتفاعل 2،4-dibromoHGAL (3)، التي لديها R و 0.74 في 90:10 CH 2 الكلورين 2 -et 2 O.
    10. عندما المتفاعل 2،4-dibromoHGAL (3) ومزال منالعمود، يستعاض عن شاطف مع 90:10 CH 2 الكلورين 2 -et 2 O. الاستمرار في جمع الكسور حتى مزال المنتج المطلوب تماما من العمود. لتحديد متى حدث هذا، بقعة من أصل واحد من كل بضعة كسور العمود على لوحة TLC.
      ملاحظة: المنتج المطلوب، الكرباماتية 9، لديه و R 0.31 في 90:10 CH 2 الكلورين 2 -et 2 O.
    11. جمع كل الكسور التي تحتوي على الكرباماتية 9 في، دورق كروي-tared وتتبخر المذيب باستخدام المبخر الدوار. تجفيف رغوي الناتجة الصلبة للجفاف في ظل فراغ عالية. تحليل عينة تحليلية (حوالي 5 ملغ) من المنتج، الكرباماتية 9 (1.36 غرام، العائد 68٪)، في موعد أقصاه 1 H و 13 C NMR في CDCl 3. كما جمع 1 H و 13 الأطياف C NMR في ثنائي ميثيل سلفوكسيد بالديوتيريوم (DMSO- د 6)، الذي يسمح مقارنة المذيبات مباشرة مع رانه نتاج الخطوة 3.

3. تحضير وعزل Clavatadine ألف (10) 3

  1. إعداد clavatadine ألف (10) بواسطة يصاحب ذلك المحفز حمض اكتون التحلل وغوانيدين deprotection من الكرباماتية 9
    1. إعداد نظيفة 250 مل جولة القاع-قارورة التفاعل التي تحتوي على شريط مغناطيسي.
    2. على الميزان التحليلي، تزن 1.205 غ (0.00181 مول، 1.00 في حكمه المولي) من الكرباماتية 9، الذي أعد في الخطوة 2، وإضافة هذه الحالة الصلبة إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل.
    3. إضافة 12 مل من رباعي هيدرو الفوران (THF) إلى القاع ذهابا وقارورة التفاعل من الاسطوانة عند درجة حرارة الغرفة (20 درجة مئوية). الصلبة يجب أن يحل كما يحرك الحل.
    4. إعداد 48 مل من 1.0 M حمض الهيدروكلوريك المائي (حمض الهيدروكلوريك).
      1. إضافة 4 مل من المركز (12.0 م) حل حمض الهيدروكلوريك إلى 10 مل تخرج اسطوانة.
      2. نقل حمض الهيدروكلوريك حل تتركز بواسطة الأنابيب باستورر إلى 50 مل تخرج اسطوانة تحتوي على 30-40 مل من الماء المقطر. تمييع هذا الحل مع الماء المقطر إلى الحجم النهائي من 48 مل.
    5. إضافة 48 مل من مائي 1.0 حل M حمض الهيدروكلوريك أعدت في الخطوة 3.1.4.3 لقاع ذهابا وقارورة التفاعل عند درجة حرارة الغرفة مع التحريك.
    6. وضع بلطف سدادة 24/40 من الزجاج الأرض لتغطية الفتحة من قارورة رد فعل.
    7. Submerse دورق التفاعل في حمام المياه التي تم تسخينها إلى 30 درجة مئوية على طبق ساخن التحكم في درجة حرارته. تأكد من أن مستوى من الحل في قارورة التفاعل دون مستوى المياه في الحمام.
      ملاحظة: في هذا النطاق، فإن رد فعل تنتج 2 حكمه المولي من ثاني أكسيد الكربون و2 حكمه المولي للغاز isobutene، والتي ينبغي أن تشغل مساحة ما يقرب من 0.174 L. ضمان سدادة يتم وضعها برفق على القارورة لضمان أن أي ضغط زائد أن يطور يمكن أن تنطلق من خلال بمفصل الزجاج الأرض.
    8. في حين يخدعtinuing التحريك المغناطيسي، والحرارة الحل عند 30 درجة مئوية لمدة 20 ساعة.
    9. بعد 20 ساعة، فراغ تصفية تعليق الناتجة من خلال المسامية المتوسطة قمع متكلس من الزجاج إلى tared قارورة نظيفة، القاع المستديرة لإزالة أي مواد غير قابلة للذوبان.
    10. تتبخر الحل أصفر اللون في قارورة التفاعل باستخدام المبخر الدوار مع درجة حرارة الحمام عند 50 درجة مئوية وتناوب لتعيين 120 دورة في الدقيقة.
    11. تجفيف الصلبة الناتجة yellow- إلى الخوخ بلون غير متبلور إلى وزن ثابت في ظل فراغ عالية. تسهيل التجفيف عن طريق تسخين قارورة اجلاء في (40 درجة مئوية) حمام ماء دافئ.
    12. حل عينة تحليلية (حوالي 5 ملغ) للمنتج، وهو الملح هيدروكلوريد من clavatadine ألف (10) (0.866 غرام، و 93٪ العائد)، في اللامائية DMSO- د 6، وتحليل من قبل ذات بعد واحد 1 H و 13 C NMR الطيفي.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

guanidinylation مباشرة من α المتاحة تجاريا، أوم-ديامين، تليها رد فعل مع triphosgene، الممنوحة إسوسيانات رد الفعل 8 باعتبارها جزء خطية من clavatadine ألف (الشكل 1B). غلة هذا من خطوتين تسلسل رد فعل مرتفعة دائما، و 95٪ أو أكثر. وقد أعد Guanidinylation كاشف 6 بالضبط كما وصفها غودمان. 11،24

ع...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

الجهود الأولية لإعداد clavatadine وجند لذلك، النهج غير المباشر التقليدي لguanidinylation من السلائف أمين مناسبة، والتي كانت في هذه الحالة أزيد المحطة. الوسطى إلى هذا الجهد كان اتحاد شطري جزيء لبناء شاردة الكارباماتية. للأسف، كانت جميع المحاولات لتحقيق تخفيض أزيد تحسبا من التخطيط لguanidinylation في وقت متأخر من مرحلة ناجحة. ألهمت 25،26 هذه الانتكاسات السعي لمجمع 7، والتي يمكن أن تكون على استعداد في خطوة واحدة من قبل guanidinylation مباشرة من المواد المت...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ليس لدى المؤلفين ما يعلنون عنه.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

نشكر الدكتور جون جريفز والسيدة سوروش سوروش ، قسم الكيمياء ، جامعة كاليفورنيا ، مرفق إيرفين لقياس الطيف الكتلي ، على التحليلات الطيفية الكتلية. نشكر أيضا السيد جاكوب بوكانان على المناقشات المفيدة ، وكذلك الآنسة ستيفاني جيه كون ، والسيدة شانون إم هوفمان (فريلاند) ، والآنسة ألكسندرا ن. ويكسلر على العمل في المرحلة المبكرة في هذا المشروع. تم توفير التمويل الجزئي من قبل كلية الدراسات العليا بجامعة سنترال واشنطن (CWU) ، وبرنامج CWU Seed Grant ، وبرنامج أبحاث أعضاء هيئة التدريس في CWU.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
الكلوروفورم-دسيجما ألدريتش612200-100 جم99.8٪ د ، 0.05٪ حجم / حجم رباعي ميثيل سيلان ؛ تحذير:
ثنائي ميثيل سلفوكسيد السامة-d6< / sub>185965-50G99.9٪ D ، 1٪ v / v tetramethylsilane
ثيوسلفات الصوديوم خماسي هيدراتSigma-AldrichS8503-2.5KG
كبريتات الصوديوم ، اللامائيةSigma-Aldrich238597-2.5KG
هلام السيليكافيشر ScientificS825-25ميرك ، الصف 60 ، 230-400 شبكة
رمل البحر المغسولسيجما ألدريتش274739-5 كجم
الهكسانسيجما ألدريتش178918-20Lالحذر:
أسيتات الإيثيلسيجما ألدريتش319902-4L
كلوريد الميثيلينسيجما ألدريتشD65100-4L
كلوريد الصوديومسيجما ألدريتشS9888-10KG
بيكربوناتالصوديومسيجما ألدريتشS6014-2.5KG
حمض الخليكسيجما ألدريتش695092-2.5 لتر
حمض الهيدروكلوريكسيجما ألدريتش258248-2.5 لترتحذير: البروم المسببة للتآكل
سيجما ألدريتش470864-50 جم>99.99٪ أساس المعادن النزرة ؛ تحذير: تآكل ، يسبب حروقا شديدة حمض
هيدروبروميكسيجما ألدريتش244260-500 مل48٪ مائي ؛ تحذير:
حمض 2،5-dimethoxyphenylaceticChemImpex26909
الكلوروفورمSigma-Aldrich132950-4Lتحذير:
رباعي هيدروفورانسيجما ألدريتش360589-4x4Lتحذير: شديد الاشتعال
< م > N < / em > ثنائي isopropylethylamineسيجما ألدريتشD125806-500 ملتحذير: تآكل
ثلاثي إيثيل أمينسيجما ألدريتشT0886-1L
جزيئية أنجسترومسيجما ألدريتش208574-1 كجم
هيدريد الكالسيومسيجما ألدريتش213268-100Gتحذير: تآكل ، يتفاعل بعنف مع
مائي موليبدات الأمونيومسيجما ألدريتش431346-50G
حمض الفوسفوموليبديكسيجما ألدريتش221856-100G
كبريتات السيريوم (IV)سيجما ألدريتش359009-25G
1-butanolSigma-Aldrich537993-1L
1،4-butanediamineSigma-AldrichD13208-100Gتحذير: تآكل / دافئ في حمام الماء الساخن ليذوب قبل استخدام
triphosgeneVWR200015-064تحذير:
الميثانولشديد السميةسيجما ألدريتش646377-4X4L
أسيتات الصوديومسيجما ألدريتش241245-100G
ثنائي ميثيل سلفوكسيد-د6< / sub>سيجما ألدريتش570672-50 جراملا مائي ، 99.9٪ د
هيدروكسيد الصوديومسيجما ألدريتش221465-500Gتحذير:
هيدروكلوريد جوانيدينسيجما-ألدريتشG4505-25Gتحذير: سامة ،
di-tert-butyl dicastine di-butyldiwr200002-018٪تحذير: سامة / قد تكون دافئة في حمام الماء الساخن لتذوب قبل استخدام
ثلاثي فلورو الميثان سلفونيك أنهيدريدفيشر Scientific50-206-77198٪ ، لا مائية. تحذير: سام ، تآكل ، حساس للغاية للرطوبة
القابلة للاشتعال سام تحذير: 3 مناخل قابلة للتآكل التآكل أكالة

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
  2. Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
  3. Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
  4. Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
  5. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , at: http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
  6. Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
  7. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , Wiley. Hoboken. (2012).
  8. Pirrung, M. C. The Synthetic Organic Chemist's Companion. , Wiley-Interscience. Hoboken, N.J. (2007).
  9. Padias, A. B. Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , Hayden-McNeil Publishing. Plymouth, MI. (2011).
  10. Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/volumetric-techniques/ (2007).
  11. Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N'-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
  12. Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
  13. Digital Lab Techniques: Using a Balance. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/ (2007).
  14. Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/ (2007).
  15. Digital Lab Techniques: Filtration. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/ (2007).
  16. Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/ (2007).
  17. Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/column-chromatography/ (2007).
  18. Flash Chromatography 101. , Available from: https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4 (2015).
  19. Digital Lab Techniques Manual: TLC - The Basics. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-the-basics/ (2007).
  20. Digital Lab Techniques: TLC - Advanced. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/ (2007).
  21. Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. NMR Tips and Tricks. , Massachusetts Institute of Technology. Cambridge, Massachusetts, USA. Available from: http://web.mit.edu/speclab/www/tips.htm (2015).
  22. Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure - Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
  23. Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
  24. Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
  25. Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
  26. Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
  27. Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
  28. Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
  29. Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
  30. Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
  31. Wuts, P. G. M., Greene, T. W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey. (2007).
  32. Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. 249th American Chemical Society National Meeting, March 22-26, 2015, Denver, CO, United States, , (2015).
  33. Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
  34. Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
  35. Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
  36. Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
  37. Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
  38. Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
  39. Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
  40. Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

مقالات ذات صلة