التطبيق السريري للورم علاج العلاج بحقول في جليوبلاستوما

ملخص

جليوبلاستوما هو الأكثر شيوعاً وعدوانية خبيثة الدماغ الأولية في البالغين، مع معظم الأورام المتكررة بعد العلاج الأولى. ورم "حقول علاج" (تفيلدس) العلاج هو أسلوب العلاج الأحدث جليوبلاستوما. هنا، يمكننا وصف التطبيق الصحيح لمحول طاقة تفيلدس صفائف على المرضى ومناقشة النظرية والجوانب للعلاج.

الملخص

جليوبلاستوما هو الشكل الأكثر شيوعاً وفتكا من سرطان الدماغ، متوسط بقاء 15 شهرا بعد التشخيص ومعدل البقاء على قيد الحياة 5 سنوات من 5 في المائة فقط مع المعيار الحالي للرعاية. وكثيراً ما تتكرر الأورام في غضون 9 أشهر بعد الجراحة الأولى والإشعاع والعلاج الكيميائي، وعند هذه النقطة تصبح خيارات العلاج محدودة. وهذا يسلط الضوء على الحاجة الملحة لتطوير علاجات أفضل إطالة البقاء على قيد الحياة وزيادة نوعية الحياة لهؤلاء المرضى.

ووضع الورم العلاج "علاج حقول" (تفيلدس) للاستفادة من تأثير الترددات المنخفضة بالتناوب المجالات الكهربائية في الخلايا لعلاج السرطان. لقد ثبت تفيلدس لتعطيل الخلايا أثناء الانقسام وورم بطيء النمو. هناك أيضا أدلة متزايدة بالتصرف من خلال تحفيز الاستجابات محصنة داخل الأورام المكشوفة. وتشمل مزايا العلاج تفيلدس نهجها موسع وزيادة نوعية الحياة مقارنة بطرائق العلاج الأخرى مثل تشيموثيرابيس السامة للخلايا. إدارة الأغذية والعقاقير المعتمدة العلاج تفيلدس لعلاج جليوبلاستوما المتكررة في 2011 وجليوبلاستوما تم تشخيصها حديثا في عام 2015. نحن تقريرا عن آثار تفيلدس أثناء الانقسام، ونتائج الحقول الكهربائية النمذجة، وموضع الصفيف محول طاقة مناسبة. ويوجز لدينا بروتوكول التطبيق السريري تفيلدس في عملية جراحية بعد انتهاء مريض، باستخدام الجهاز من الجيل الثاني.

المقدمة

جليوبلاستوما
جليوبلاستوما هو ورم المخ الخبيثة الأولية الأكثر شيوعاً لدى البالغين. بسبب خصائصه أنجيوجينيكالي سيتولوجيكالي الخبيثة، ميتوتيكالي النشطة، التكاثري والمعرضة نخر الأورام المرتبطة عادة بتطور المرض ما قبل وبعد العمليات الجراحية السريعة وشبه عالمية نتائج قاتلة، "الصحة العالمية" عينت منظمة جليوبلاستوما صف الرابع الأورام¹. على الرغم من الجهود البحثية الأساسية ومتعدية الجنسيات، لا يوجد أي علاج العلاجية جليوبلاستوما. ويظل معدل البقاء على قيد الحياة 5 سنوات للمرضى الذين شخصت جليوبلاستوما حوالي 5%، تسليط الضوء على الحاجة الملحة لزيادة فعالية التدخلات العلاجية².

آليات ورم علاج الحقول: الحقل الكهربائي
تفيلدس المنخفض الكثافة، والترددات المتوسطة (100-300 كيلو هرتز) المجالات الكهربائية التي تتخلل الأنسجة الحاملة للورم ويتم إنتاجها بواسطة الأقطاب الكهربائية المعزولة بالتناوب التقيد خارجياً ب الجلد للمريض³. ويعتقد تفيلدس أن تتداخل مع العمليات البيولوجية للخلايا السرطانية بما تمارسه القوى الكهرومغناطيسية على الجزيئات داخل الخلايا مع ارتفاع ثنائي قطب لحظات أثناء الانقسام. وأسفر التعرض تفيلدس أثناء الانقسام خروج الانقسامية الشاذة تؤدي إلى العزل الصبغي غير طبيعي، مولتينوكلييشن الخلوية والمبرمج يعتمد caspase من الخلايا ابنه⁴. وكانت هذه الآثار التردد يعتمد ويتوقف على اتجاه الحوادث الميدانية فيما يتعلق بلوحات الانقسامية للخلايا المتضررة. الخلايا مع لوحات الانقسامية عمودي إلى الحقول أظهرت خطورة أكبر من الضرر. نطاق الترددات المتوسطة فريدة من نوعها لأنها تشكل منطقة انتقالية فيها زيادة قوة الحقل الكهربائي داخل الخلية، التي محمية بترددات أقل، بشكل ملحوظ⁵. العتبة التي تحدث هذه الزيادة يعتمد على خصائص العزل الكهربائي ل غشاء الخلية⁵. للخلايا الدبقي، هو تواتر الأمثل تفيلدس فيما يتعلق بالتهمتين الخلية في فحوصات الثقافة وكلونوجينيك 200 كيلوهرتز⁶.

استخدام قياسات الرنين المغناطيسي الخاصة بالمريض، ويمكن وضع تعيين شخصية من المجالات الكهربائية بتضمين وحدة التخزين، الموصلية الكهربائية، والعازل هياكل الأنسجة المختلفة في الدماغ^7،8. وعلاوة على ذلك، يمكن أيضا استخدام سير نهاية إلى نهاية، وشبه التلقائي المستندة إلى تجزئة إنشاء نموذج عنصر محدود شخصية لترسيم داخل الجمجمة تفيلدس⁹. المجالات الكهربائية خرائط تبين توزيع المجالات الكهربائية داخل الدماغ المريض قد يكون أداة لتوجيه الموضع الأمثل من صفائف محول الطاقة تحقيق أقصى قدر من القوة الميدانية داخل الورم.

آليات ورم علاج الحقول: خلية علم الأحياء
آليات دقيقة محرك تفيلدس الذي تعطل الانقسامية ليست مفهومة تماما، ولكن تم اقتراح آليتين المحتملة التي قد تؤثر على المجالات الكهربائية الانقسام. واحد ينطوي على العمل مباشرة في الحقل الكهربائي على بروتينات عالية لحظات ثنائي قطب أسفر عن اضطراب الوظيفية؛ والثاني هو ديليكتروفوريسيس أيونات، مما تسبب في ميسلوكاليزيشن أيونات داخل الخلية الفاصل التي قد تتداخل مع تسرب ثلم سيتوكينيتيك³. واقترحت اثنين من البروتينات مع ارتفاع ثنائي قطب لحظات كأهداف، مركب α/β-tubulin وسيبتين 2، 6، 7 هيتيروتريمير، مع لحظات ثنائي قطب 1740 د¹⁰ و¹¹من د 2771، على التوالي. وقد اقترح أن تفيلدس انخفاض النسبة بين tubulin مبلمرة والمجموع، منع الجمعية المغزل التفتلي السليم ومقاومة الخلايا في الانتقال من الطورية إلى طور الصعود⁴. الخلايا المعرضة تفيلدس إظهار التقدم العادي حتى الطورية، ولكن المعرض ثم التعريب ستين مخفضة إلى طور الصعود المغزل خط الوسط وثلم سيتوكينيتيك¹¹. الخلايا الخضوع بلبينغ غشاء غير المنضبط الذي يؤدي إلى خروج الانقسامية الشاذة¹². الخلايا الناتجة بعد الانقسامية معرض الهندسة المعمارية النووية غير طبيعية مثل نويات وعلامات الإجهاد الخلوي وانخفاض عام في انتشار الهاتف الخلوي بما في ذلك اعتقال G0 تليها المبرمج¹¹. وقد أظهرت الأبحاث تصل لائحة في calreticulin وإفراز HMGB1 في تفيلدس تعامل الخلايا، كل السمات المميزة للخلية مكسبه وفاة^13،14. وأظهرت كرسون et al. علاج الأورام خفض إمكانات المنتشر، والانبثاث داخل تفيلدس معاملة الحيوانات أظهرت زيادة في خلايا CD8 +¹⁵. معا، هذه البيانات دعم إليه العمل الذي يمتد خارج نطاق الآثار المباشرة على الانقسام، ومن المحتمل يبدأ الردود التحريضية انتيتومور.

خيارات الجهاز والعلاج تفيلدس
تسليم كلا أجهزة الجيل الأول والثاني تفيلدس يتناوب مجالات كهربائية إلى الدماغ سوبراتينتوريال لعلاج جليوبلاستوما. الجهاز الأول وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير في عام 2011 لعلاج المرضى الذين يعانون من جليوبلاستوما المتكررة وتمت الموافقة عليها في عام 2015 لعلاج المرضى الذين يعانون من جليوبلاستوما تم تشخيصها حديثا^16،17. ينبغي أن يتم معاملة جليوبلاستوما بطريقة النقل المتعدد الوسائط، مع التدخل الجراحة العصبية، وإدخال علم الأورام الإشعاعي وإدارة العلاج الكيميائي. منذ تفيلدس تمثل وسيلة إضافية لمكافحة سرطان علاج مع السمية القليلة، أطباء الأورام العصبية ينبغي النظر في إدماج هذا العلاج في نظم المعالجة الحالية لكلا جليوبلاستوما المتكررة وتم تشخيصها حديثا^{18، 19}.

في الإعداد تم تشخيصها حديثا، نهج العلاج القياسي يتكون من الإشعاع المتزامنة و temozolomide تليها temozolomide الصيانة. وفي عام 2004، تعامل مرحلة تجارب معشاة المحاكمة الثالث أظهر تحسن متوسط و 2 سنة البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من جليوبلاستوما مع العلاج الإشعاعي وملازم و adjuvant temozolomide²⁰. فوائد temozolomide adjuvant مع العلاج الإشعاعي استمر طيلة 5 سنوات على الأقل ل متابعة²¹. بيد أن حالة المريض 06-ميثيلجوانيني-الحمض النووي ميثيلترانسفيراسي (MGMT) مثلايشن حددت تلك الأكثر احتمالاً الاستفادة من إضافة تيموزولوميدي²². في آخر تجربة سريرية معشاة ذات شواهد مرضى جليوبلاستوما الذين تلقوا القياسية الإشعاع والعلاج الكيميائي temozolomide المصاحبة، إضافة تفيلدس للعلاج الكيميائي temozolomide الصيانة أدت إلى تحسين النتائج بالمقارنة مع تلك التي تلقي صيانة temozolomide وحدها²³. بالإضافة إلى ذلك، وقد أظهرت الأبحاث أن العمل تفيلدس بغض النظر عن المريض إدارة المروج مثلايشن المركز؛ ولذلك قد يشكل تفيلدس تدخل سريرية التي تعمل أيضا في المرضى الذين يعانون من حالة إدارة أونميثيلاتيد²⁴. أخذت معا، تشير هذه الدراسات إلى آثار واسعة النطاق على الفعالية من تفيلدس لعلاج جليوبلاستوماس. على وجه التحديد، بعد الإشعاع، إدماج تفيلدس في تركيبة مع تيموزولوميدي يوفر خيار علاج فعال للمرضى الذين شخصت حالاتهم حديثا مع جليوبلاستوما.

في الإعداد المتكررة، لا يوجد أي نهج العلاج القياسي. ومع ذلك، هي bevacizumab، والعلاج تفيلدس^25،طرائق العلاج اثنين وافقت إدارة الأغذية والعقاقير²⁶. ويفضل مرحلة EF-11 محاكمة الثالث الأحادي تفيلدس (مع استخدام ح 20-24 في اليوم) مقابل العلاج الكيميائي النشط في المرضى الذين يعانون من جليوبلاستوما المتكررة أظهرت بقاء شاملة قابلة للمقارنة، بينما سمية ونوعية الحياة تفيلدس²⁷. ولذلك، يشكل bevacizumab وحدها، تفيلدس الأحادي، أو مزيج من كليهما خيارات العلاج للمصابين جليوبلاستوما المتكررة.

التطبيق السريري
منشور جوف سابقة أظهرت تطبيق الجهاز الجيل الأول باستخدام نموذج بلاستيك رأسه البشرية²⁵. هنا، علينا أن نظهر تطبيق الجهاز من الجيل الثاني على مريض جليوبلاستوما يخضعون للعلاج. البروتوكول المتعلق باستخدام الجهاز يبدأ بتكوين محول مصفوفة تخطيط التنسيب في فروة الرأس باستخدام قياسات التصوير بالرنين المغناطيسي ونظام تخطيط لعلاج. خريطة تخطيط محول صفيف يحدد اتجاه وموقع كل من صفائف الأربعة في رأسه المريض. الصفيف مصممة على التمسك بفروة الرأس للسماح لمحولات الطاقة لتسليم 200 كيلو هرتز التردد تفيلدس من مولد حقل الكهربائي. يتلقى المرضى العلاج بشكل مستمر والمصفوفات يتم تبادلها عادة كل 3 إلى 4 أيام. في هذه الورقة نعرض آثار تفيلدس على الخلايا الانقسامية، توزيع المجالات الكهربائية داخل الدماغ، وأسلوب التطبيق خطوة بخطوة للجهاز من الجيل الثاني على رأس الإنسان لإثبات علاج المريض مع جليوبلاستوما.

البروتوكول

العرض التقديمي لهذا البروتوكول يتبع المبادئ التوجيهية الأخلاقية في بيت إسرائيل ديكونيس الطبي، وتم الحصول على إذن خطي من المريض.

1-تطبيق الجهاز تفيلدس الجيل الثاني

ملاحظة: يتألف النظام من المولدات المحمولة المجال الكهربائي وصفائف محول الطاقة وكبل اتصال ومربع، وبطارية قابلة لإعادة الشحن، شاحن للبطاريات المحمولة وسد العجز في إمدادات الطاقة.

1. إجراء تخطيط العلاج
   1. الحصول على صور الرنين المغناطيسي للمخ للمريض. التصوير بالرنين المغناطيسي تتضمن هوامش فروة الرأس لتخطيط العلاج. ترسيم غير مكتملة من سمك كامل فروة الرأس يتداخل مع حسابات الحقل الكهربائي.
   2. باستخدام تسلسل T1 المحوري التصوير بالرنين المغناطيسي بالأشعة والأدوات في عارض صور DICOM، أخذ قياسات خط الجبهة إلى الخلف، من اليمين إلى اليسار، والحق في خط الوسط استناداً إلى حجم عرض المحوري الرئيسي (مم). قياس متفوقة على تينتوريوم، من اليمين إلى اليسار، والحق في خط الوسط استناداً إلى حجم الرأس عرض الاكليلية (مم).
   3. التركيز على الآفة الأولية، قياس الجبهة إلى الخلف دون الآنف، اليمين لليسار، الحق في خط الوسط، والحق في إغلاق الهامش الورم، الحق الآن هامش الورم، الجبهة لإغلاق الهامش الورم، والجبهة إلى الهامش المتطرف الورم استناداً إلى حجم الورم عرض محوري (مم). قياس متفوقة على تينتوريوم، الحق في ترك، الحق في خط الوسط، الحق في إغلاق الهامش الورم، الحق الآن هامش الورم، متفوقة على إغلاق الهامش الورم، ومتفوقة على هامش الورم الآن استناداً إلى حجم الورم عرض الاكليلية (مم).
   4. معاملة فتح برامج التخطيط، قم بإدخال اسم المستخدم وكلمة المرور، وحدد جديدة محول طاقة المريض الصفيف.
   5. أدخل في القياسات المتخذة أعلاه، وانقر فوق محول طاقة توليد صفيف التنسيب. حفظ تخطيط مجموعة محول الطاقة للاستخدام في المستقبل على زيارة المريض.
2. تطبيق صفائف محول طاقة فروة الرأس
   1. إعداد فروة الرأس لمحول صفيف والتنسيب بقص الشعر وحلق ستابلس الشعر مع حلاقة الكهربائية وصولاً إلى سطح فروة الرأس حتى لا يزال لا الشعر. تجنب استخدام الشفرة مع blade(s) لمنع إجراء تخفيضات في فروة الرأس.
   2. مسح فروة الرأس مع كحول الأيزوبروبيل 70%.
   3. إزالة صفائف محول طاقة من التعبئة والتغليف البلاستيكية والبدء في التخطيط موضع عند فروة الرأس طبقاً لنظام تخطيط مجموعة محددة سلفا (انظر القسم 1-1). موقع الندبة الجراحية وتجنب وضع صفائف محول طاقة عند ندبة.
   4. إذا كانت الندبة الموجودة ضمن مجموعة محول طاقة محددة سلفا، ثم تحول المواضع الصفيف أربعة سم 2 اتجاه عقارب الساعة أو عكس اتجاه عقارب الساعة.
   5. تحديد الموقع الذي تريده من أسلاك الاتصال المفضل من قبل المريض (الجانب الأيمن أو الأيسر من الجسم). تطبيق محول طاقة الصفيف هو الأقرب إلى الندبة الجراحية أولاً، بينما سلك اتصال إلى جانب المفضل لتحديد المواقع.
   6. تطبيق الصفيف على المفاتيح التالية على الجانبي الأيمن أو الجانبي الأيسر بطريقة اتجاه عقارب الساعة أو عكس اتجاه عقارب الساعة، حفظ موقع سلك اتصال متسقة. تطبيق صفائف محول الطاقة الثالثة والرابعة بنفس الطريقة عكس اتجاه عقارب الساعة أو عكس اتجاه عقارب الساعة.
   7. وضع شرائط الشاش تحت واجهة معدنية بين المصفوفة وأسلاك الاتصال. استخدام الشريط الحرير عقد قطاع شاش في مكانها.
   8. جديلة الأسلاك الاتصال الأربعة معا وثبتت مع الشريط الحرير. ضع التجنيب شبكة صيد السمك على رأسه بغية الاستمرار في الصفيف في المكان.
3. تجميع نظام الجهاز تفيلدس
   1. توصيل كل من الأبيض أربع وأسلاك الاتصال المرمزة باللون الأسود إلى الأبيض المقابلة أو الأسود المنفذ في المربع الاتصال، مع التأكد من كل صوت مسموع يستقر في مكانة.
   2. في حالة استخدام البطارية المحمولة، توصيل شاحن البطارية إلى منفذ جدار والتبديل على زر الطاقة على هدف في البداية بشحن البطارية.
   3. إدراج البطارية مشحونة في مولد المجال الكهربائي بتوصيله عن طريق سحبه من الموصل إلى مأخذ توصيل المسمى في العاصمة على اللوحة الأمامية للجهاز. تأكد من الأسهم على موصل البطارية مواجهة اتجاه التسمية في العاصمة .
   4. إذا لم يكن استخدام البطارية المحمولة، قم بتوصيل مولد المجال الكهربائي بمأخذ حائط.
   5. قم بتشغيل زر الطاقة الموجود في الجزء السفلي من مولد الحقل الكهربائي لبدء تشغيل الجهاز. التبديل على زر تفيلدس الموجود في الجزء العلوي من مولد الحقل الكهربائي. قد تواجه المريض إحساس دافئ.
   6. لتحقيق استجابة أفضل، وقد تفيلدس استخدام المريض العلاج على أساس مستمر لامتثال الحد أدنى 75%، أو 18 ساعة يوميا. لقد ارتبطت مدة العلاج أقل من 18 ساعة في اليوم مع نتائج دون المستوى الأمثل.
4. تبادل صفائف محول طاقة
   ملاحظة: إجراءات تبادل الصفيف في هذا المقطع تتكرر كل 3 إلى 4 أيام.
   1. استخدم زيت بيبي لإزالة مادة لاصقة من الجلد. سحب قبالة صفائف بتطبيق التوتر بطيئة وحتى بكلتا يديه.
   2. أغسل فروة الرأس مع شامبو لطيف. فحص فروة الرأس لالتهاب الجلد وتقرحات وقرح، أو العدوى. تطبيق مرهم مضادة الصرف الصحي حسب الحاجة.
      1. إذا قرح أو التهابات موجودة، التوقف عن العلاج حتى يشفي قرحة أو مسح العدوى.
   3. يحلق خارج الشعر ريجروون.
   4. فروة الرأس نظيفة مع كحول الأيزوبروبيل 70%. إعادة تطبيق صفائف محول الطاقة (انظر الفرع 1-2).

2-إزالة العوامل النظامية التي قد تتداخل مع "إييمونيتي" المضادة للورم

1. خفض أو وقف الديكساميتازون
   ملاحظة: الديكساميتازون هو جلوكوكورتيكويد مفلورة اصطناعية يحتوي على تأثيرات مضادة للالتهابات في البشر بالمساس بحصانة الخلية بوساطة.
   1. فطم الديكساميتازون بشكل تدريجي بسبب تأثير التباطؤ.
   2. تطبيق تريميثوبريمي-سولفاميثاكسازولي (400 – 80 ملغ قرص واحد-قوة يوميا أو 800 – 160 ملغ مزدوجة قوامها حبة ثلاث مرات في الأسبوع) لمنع وضع الالتهاب الرئوي بنيوموسيستيك أثناء عملية الفطام.
   3. خفض الجرعة نصف بسرعة كل 7 – 10 أيام لتحقيق جرعة يومية من 4 ملغ/يوم. إذا كان المريض هو بالفعل 4 ملغ/يوم، أو خفض الجرعة، خفض الجرعة أبطأ، بمعدل كل 10 إلى 14 يوما حتى توقف.
   4. البحث عن علامات لقمع الكظرية (أي، الخمول والتعصب البارد، وضعف و hypersomnia). في حالة ظهور علامات العجز العصبية غير مقبول و/أو قمع الكظرية، الجرعة السابقة من الديكساميتازون إعادة تطبيقها.
      ملاحظة: يجري السعي إلى وسائل أخرى للحد الديكساميتازون (راجع الإدارة bevacizumab المتزامنة).
2. إدارة bevacizumab المتزامنة
   ملاحظة: Bevacizumab جسم₁ مفتش [مونوكلونل] أنسنة مضادة الأوعية الدموية غشائي عامل النمو (VEGF). الجسم له تأثير الأوعية قوية بعزل VEGF، مما يجعله غير قادر على ربط مستقبلات المشابهة VEGFR1 و VEGFR2 ويمارس تأثيره بروانجيوجينيك. كما أن الأوعية الدموية غير ناضجة نفاذية عالية، والقضاء على هذه حديثا المفرج الذي تم إنشاؤه ضمن المكروية جليوبلاستوما يساعد أيضا على الحد من وذمة دماغية. Bevacizumab نصف عمر طويل من حوالي 20 يوم²⁸ وذلك أنه يمكن أن تدار للمرضى كل 2 إلى 3 أسابيع تسريب الوريدي. الإشارة بيفاسيزوماب تفادي الاستخدام المطول من الديكساميتازون.
   1. استبعاد bevacizumab من المريض الذي قد نزف الأخيرة (أما داخل الجمجمة أو خارج القحف)، واحتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية، والجراحة الرئيسية (بما في ذلك اوديما) خلال 4 أسابيع، أو ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط أو الحمل أو الرضاعة. توخي الحذر في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلي المزمنة، بروتينية، اضطراب النزيف، الذبحة الصدرية غير المنضبط، وعدم انتظام ضربات القلب، والقلب الاحتقاني، وتشعيع جدار الصدر السابقة، يعتبر التعرض انثراسيكلين السابقة أو الأمراض الأخرى المتزامنة غير صالحة من الطبيب المعالج.
   2. قبل بدء العلاج، يجب التأكد من المريض مقبولة تعداد الدم، وظائف الكلي، البروتين مقياس ضغط الدم والبول العادي < 100 مغ/دل.
   3. وبمجرد المريض يعتبر مرشحا مقبولاً، إدارة bevacizumab بجرعة 2.5 أو 5.0 أو 10 مغ/كغ. هناك أدلة الفئة 2 أن bevacizumab في جرعات < العمل 10 مغ/كغ، فضلا عن 10 مغ/كغ^29،30. بدء العلاج تفيلدس أما قبل أو بعد بدء بيفاسيزوماب.
   4. يبث جرعة أولية bevacizumab ما يزيد على 60 دقيقة في 100 سم مكعب من المحلول الملحي العادي. إذا لم يكن هناك أي أحداث سلبية، إدارة الجرعات اللاحقة أكثر من 30 دقيقة.
3. وكلاء آخرين كآبته النظمية لتجنب
   ملاحظة: وهناك عدد من العقاقير المضادة للسرطان التي لها خصائص كآبته كبيرة أيضا. يتم سردها أدناه.
4. لتجنب افيروليموس، ومثبطات mTOR.
   ملاحظة: افيروليموس الموافقة على معاملة subependymal خلية عملاقة astrocytoma، متقدمة هرمون-مستقبلات-إيجابية، سالب Her2 سرطان الثدي وأورام الغدد الصم العصبية البنكرياس وسرطان الخلايا الكلوية. ومع ذلك، إضافة افيروليموس قد ثبت نهائياً في دراسة معشاة ذات شواهد التعجيل بوفاة المرضى جليوبلاستوما، الأكثر احتمالاً بالمساس بتلك الحصانة بوساطة الخلايا المضادة للورم³¹. يستخدم أيضا لمنع رفض زرع الجهاز المتلقين.
5. تجنب أدوية، ويعرف أيضا باسم ربمسن.
   ملاحظة: هو تيمسيروليموس المؤيدة لتعاطي المخدرات التي يمكن أن تستقلب إلى أدوية. ومثبطات mTOR مع خصائص التدخل مناعية مشابهة افيروليموس. يستخدم أيضا لمنع رفض زرع الجهاز المتلقين.

النتائج

تفيلدس تسبب اضطرابا أثناء الانقسام مما يؤدي إلى إلى توزيع غير متماثل من الكروموزومات واختلالها من لوحات الطورية أثناء الانقسام، (قارن الشكل 1A و 1B الشكل). ويعتقد تفيلدس أن تمارس تأثيرها بمقاومة وظيفة عالية لحظة ثنائي قطب تمتلك البروتينات مثل α/β-tubulin أو ستين. واحد المقترح هو نموذج للعمل تفيلدس في الخلايا الانقسامية هي التشويش ستين وظيفة. عادة، يعمل ستين إلى تنظيم ثلم سيتوكينيتيك وتعزيز التفاعل هيكلياً هاما بين cytoskeleton أكتين سوبكورتيكال وغشاء البلازما السطحية اللازمة لمقاومة القوات الهيدروليكي داخل الخلايا المنتجة خلال تسرب ثلم. يؤدي هذا إلى فقدان السلامة الهيكلية داخل تقسيم الخلايا ما ضروري للانقسام الطبيعي، أسفر عن تعطيل صبغية العزل والدالة ثلم سيتوكينيتيك مما أدى إلى خروج الانقسامية الشاذة (الشكل 1).

شدة المجال الكهربائي غير متجانسة داخل المخ للمرضى الذين يخضعون للعلاج تفيلدس³². الموصلية الكهربائية والعازل من أنواع الأنسجة الفردية ونتائجها وحدة التخزين في تباين كثافة الحقل الكهربائي والتوزيع داخل الدماغ، وهو مبين في الشكل 2 أ، ب. ولذلك، قد محول صفيف موضع تأثير على قوة المجال الكهربائي في منطقة الورم. ويرد مثال على هذا التغير في الشكل 2، الذي يتنبأ بقوة الحقل الكهربائي داخل الدماغ للمريض في كورونال المحوري، المتاخمة، وشرائح السهمي.

ويبين الشكل 3 ألف الإخراج مخصصة لمعالجة تخطيط البرامج للموضع الصحيح من الصفيف على مريض، هو مبين في الشكل 3 (ب). يمكن التخفيف من حدة حساسية فروة الرأس إلى الصفيف بتطبيق موضعي للكورتيزون وتحويل الصفيف كما هو موضح في الشكل 4.

وكان يستخدم البروتوكول أعلاه لعلاج امرأة عمرها 56 عاماً الذي طور بنزيف في الدماغ الأمامية اليسرى. أنها مرت بتر مجموع إجمالي كتلة النزفية وعلم الأمراض أظهرت جليوبلاستوما IDH-1 تحور مع هايبرسيلولاريتي، أتيبيا الخلوية، والأرقام الانقسامية ونخر. بعد ذلك تلقت العلاج الإشعاعي الخارجي شعاع وتيموزولوميدي اليومية. تم إيقاف الديكساميتازون مبكرا في الأسبوع الثاني من الإشعاع. وقالت أنها شهدت pancytopenia بسبب تيموزولوميدي التي تديرها خلال مرحلة adjuvant العلاج، تتطلب الدعم عامل النمو وكذلك الصفائح الدموية وعمليات نقل الدم. لوحظ زيادة غادولينيوم تعزيز على الرأس بالرنين المغناطيسي 5 أشهر بعد التشخيص وبدأ بيفاسيزوماب. ثمانية أشهر بعد التشخيص والعلاج تفيلدس أضيفت أيضا. أنها قد حافظت على نظام bevacizumab وتفيلدس 48 + أشهر بعد تشخيص جليوبلاستوما لها. وكشفت صور الرنين المغناطيسي لهذا المريض المرض مستقر لمدة 48 شهرا بعد التشخيص الأولى من جليوبلالستوما، هو مبين في الشكل 5. وقد نجت حتى الآن مع نقاط كارنوفسكي عالية من 80.

رقم 1: تعطيل تفيلدس الانقسام أثناء انقسام الخلية. (أ) مرحلة استخدمت التباين الفحص المجهري لمراقبة خلايا هيلا أثناء الانقسام. DRAQ5 هو وصمة عار الحمض النووي، وكانت تستخدم لمراقبة سلوك الكروموسومات. صورة مأخوذة من شريط فيديو للخلايا تمر بالانقسام العادي، وشملت كملحق إضافي. ووصفت الإجراءات المتعلقة بالحصول على صور الفيديو في السابق العمل¹¹. (ب) إظهار التباين المرحلة و DRAQ5 تحت تفيلدس بلبينغ الخلية والانقسام الشاذة. شريط المقياس = 20 ميكرومتر. صورة مأخوذة من شريط فيديو للخلايا تمر الانقسام أثناء العلاج تفيلدس، وشملت كملحق إضافي. ووصفت الإجراءات المتعلقة بالحصول على صور الفيديو في السابق العمل¹¹. (ج) المقترح نموذج لتعطل الانقسامية التي يسببها تفيلدس. تفيلدس التشويش رابطة سيبتين مع ثلم سيتوكينيتيك وسيتوسكيليتون subcortical أكتين. وهذا يخلق contractility ثلم غير كافية، ويجعل الخلايا عرضه لتمزق الأغشية البلازمية من سيتوسكيليتون الأساسية، أسفر عن غشاء بلبينغ. وهذا يؤدي إلى خروج الانقسامية الشاذة بما في ذلك انزلاق الانقسامية (عدم تقسيم) وانقسام الخلية غير متماثل. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

رقم 2: تختلف شدة المجال الكهربائي في الموقع داخل الأنسجة على أساس الموصلية الكهربائية والعازل في الأنسجة التي تمر عبر- (أ) المجال الكهربائي-حجم "الرسم البياني" (آفة) يبين حجم قوة المجال الكهربائي. (ب) معدل امتصاص محددة-حجم الرسم البياني (سارفه) ويبين معدل الطاقة استيعابها في أنسجة مختلفة. (ج) ممثل مجال رسم الخرائط للمريض مع جليوبلاستوما أمامية اليسرى، وإظهار القوة الميدانية داخل التوزيعات على شرائح المحوري والاكليليه السهمي. الأسهم الخضراء تشير إلى مكان الورم. شدة المجال الكهربائي النسبي إجراء تعسفي. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

الشكل 3: التطبيق السريري لمريض جليوبلاستوما بعد الجراحة، والإشعاع و temozolomide. (أ) معالجة تخطيط برامج الإخراج إظهار موضع لمصفوفات 4. (ب) موضع الصفيف على المريض. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

الشكل 4: صفيف موضع تباين خلال العلاج. صفائف الأفقي (A) الفرد ينبغي أن يعمل في مجموعها من 2 سم من مركزها الرئيسي بطريقة اتجاه عقارب الساعة، وقدما صفائف الأمامية والخلفية من 2 سم من المواقف الأساسية (ب) للموقف موضع الصفيف، التي تستند على الإخراج من برنامج تخطيط العلاج للمريض. ينبغي أن يعمل أقطاب (ج) الفرد في كل الصفيف في مجموعها من 2 سم من الموضع الأساسي بطريقة عكس اتجاه عقارب الساعة، وانتقلت صفائف الأمامي والخلفي في مجموعها من 2 سم إلى الوراء. الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

الرقم 5: فحص المريض بالرنين المغناطيسي قبل وبعد العلاج تفيلدس. التصوير بالرنين المغناطيسي بالأشعة في التشخيص (العمود الأيمن)، التصوير بالرنين المغناطيسي بالأشعة بعد الجراحة، والإشعاع، وتيموزولوميدي (العمود الأوسط)، والتصوير بالرنين المغناطيسي بالأشعة بعد 43 شهرا علاج تفيلدس (العمود الأيمن). الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم-

المناقشة

يوضح هذا المقال التطبيق السليم للجيل الثاني جهاز تفيلدس لعلاج المرضى جليوبلاستوما. أهمية العلاج تفيلدس فيما يتعلق بالعلاجات البديلة تشمل انخفاض السمية وزيادة نوعية الحياة، وأعلى من متوسط بقاء عموما لا سيما عندما جنبا إلى جنب مع العلاج الكيميائي temozolomide. وعلاوة على ذلك، نعرض بطريقة تدريجية التطبيق السليم لمجموعة المفاتيح على فروة الرأس، مع تجنب المزالق التي قد تسبب مضاعفات. وبالإضافة إلى ذلك، نحن نقدم سردا مفصلاً للخلية آثار الأحياء تفيلدس، فضلا عن تعيين الحقل الكهربائي كما تفيلدس في اختراق الدماغ.

خطوات قليلة في البروتوكول حاسمة بشكل خاص للتنفيذ الناجح للجهاز. يجب أن تتضمن صور الرنين المغناطيسي للمخ للمريض لتخطيط العلاج المناسب وهوامش فروة الرأس. لضمان الاتصال الكافية بين القطب وفروة الرأس، يجب حلق ستابلس الشعر أسفل إلى السطح لفروة الرأس حتى لا يزال لا الشعر. من المهم تحديد موقع أي ندوب جراحية وتجنب وضع صفائف محول طاقة على ندبة لتجنب المضاعفات الناجمة عن انهيار فروة الرأس. خلال كل الصرف، تحقق من فروة الرأس لالتهاب الجلد وتقرحات وقرحة المعدة أو الإصابة، وإذا لزم الأمر، وقف تطبيق المصفوفات وحتى تلتئم القرحة والتهابات حل^33،34.

تحسين متوسط العمر المتوقع يعتمد أكثر على امتثال المريض عالية لمدة 18 ساعة يوميا أو أكثر. إجراء تحليل مخصص بعد المرحلة EF-11 الثالث بيانات تجريبية أظهرت أطول بشكل ملحوظ متوسط بقاء الشاملة في تفيلدس علاج المرضى مع معدل امتثال ٪ إيه سيفن فايف (ح إيه وان إيت يوميا) مقابل تلك مع < معدل الامتثال 75% (7.7 مقابل 4.5 أشهر، ف = 0.042) ³⁵-المرضى الذين هم أقل من 75 ٪ متوافق تتلقى القليل من الفائدة، في حين أن أولئك الذين يمرون وقف إنتاج المواد الانشطارية في الامتثال 75% أظهرت فائدة كبيرة على ما يبدو. دعم التوجيه وعائلة الطبيب يلعب دوراً هاما في تحقيق الامتثال المريض أعلى، ويمكن أن تعطي المشورة بشأن التطبيق حيث أن المريض أكثر راحة يرتدي في الصفيف لفترات أطول من الوقت. ينبغي أن تظل درجة الحرارة المحيطة في مجموعة مريحة بينما يرتدي في الصفيف. الحصول على فترات منتظمة من مجموعة التغييرات، قد يحسن حلق شعر فروة الرأس، ووضع شبكة تنفس على رأسه لعقد في الصفيف في مكان الراحة مما يؤدي إلى امتثال أعلى.

وهناك تراكم أدلة على أن العلاج تفيلدس يعمل بشكل أفضل عندما جنبا إلى جنب مع العلاجات الأخرى. واستخدمت تفيلدس الأحادي في المرحلة المحورية EF-11 الثالث للمحاكمة، ومتوسط بقاء العام شهرا 6.6 للذراع تفيلدس مقارنة بالأشهر 6.0 للذراع العلاج الكيميائي. على الرغم من أن هذه أولى نتائج لا تحسن يعتد به إحصائيا في البقاء على قيد الحياة عموما أكثر من العلاج القياسي للرعاية، أقل من الأحداث السلبية الشديدة وتحسين نوعية الحياة التدابير لوحظت في الذراع تفيلدس التي تشكل الأساس لما الموافقة على جليوبلاستوما المتكررة من قبل إدارة الأغذية والعقاقير²⁷. لاحقة أي إف-14 المرحلة الابتدائية الثالث على جليوبلاستوما تم تشخيصها حديثا أظهرت متوسط بقاء عموما من أشهر 20.9 في الذراع تفيلدس-تيموزولوميدي مقابل أشهر 16.0 في ال^36،ذراع temozolomide وحدها³⁷. أظهرت دراسة أخرى عن تفيلدس في الممارسة السريرية باستخدام التسجيل الفخر متوسط بقاء عموما من أشهر 9.6، الذي كان أطول بكثير متوسط بقاء عموما في ذراع التحكم EF-11³⁵. وعلاوة على ذلك، أظهرت البيانات الإكلينيكية أن إضافة في alkylating عوامل مثل temozolomide يحسن قتل خلايا الورم في زراعة الأنسجة²⁴. بقلم فخر والبيانات أي إف-14 دعم هذا المفهوم لأن هؤلاء المرضى قد نتائج أفضل عندما تلقوا temozolomide المتزامنة و/أو العلاجات الأخرى إضافة إلى تفيلدس. وونغ وآخرون أظهرت نتائج مماثلة بمقارنة العلاج تفيلدس و bevacizumab وحدها أو في تركيبة مع نظام يتألف من 6-ثيوجوانيني، لوموستيني، كابيسيتابيني، و celecoxib (الأولى). أظهرت المجموعة الأولى طويلة عموما البقاء على قيد الحياة، متوسط 10.3 أشهر مقابل 4.1 أشهر ل وحدها تفيلدس و bevacizumab³⁸. جماعياً، تدعم هذه البيانات إضافة علاجات أخرى الأعشاب لزيادة فعالية الجهاز في علاج جليوبلاستوما.

في محاكمة أي إف-14، كان المرضى التي تلقت تفيلدس في الذراع التجريبي بقاء عموما أطول بالمقارنة مع عناصر التحكم، ولكن لم يكن هناك فرق بين التجريبية ومراقبة الأسلحة في المحاكمة EF-11. وأضاف المحاكمة أي إف-14 عامل علاجية معروفة، تيموزولوميدي، الذي يظهر في الجمع بين تآزر مع العلاج تفيلدس. وهناك تفسير آخر محتمل لهذا الاختلاف قد يكون بسبب حالة näive العلاج الكيميائي للمرضى الذين شخصت حالاتهم حديثا، التي قد تمكنها من جبل استجابة المناعية المضادة لورم أكثر فعالية. على الرغم من أن إليه استجابة مناعية من تفيلدس لا يزال غير واضح، الديكساميتازون كعامل كآبته قد ينفي هذا الاستحقاق، وقد ثبت أن انخفاض متوسط البقاء على قيد الحياة عندما جنبا إلى جنب مع^{، تفيلدس،من3940 41}. وفي الختام، تخفيض الجرعة المرضى من الديكساميتازون بينما كان في تفيلدس أن زيادة عدد الخلايا المناعية في دم المرضى جليوبلاستوما ويمكن أن تؤدي إلى استجابة أقوى وتحسين نتيجة المعاملة. وقد تفيلدس أيضا على توعية الخلايا السرطانية لآثار الإشعاع المؤين^42،43. ومع ذلك، ينبغي أن فردية اختيار تركيبة العلاج فيما يتعلق بظروف عصبية والطبية للمريض.

وكان الجهاز تفيلدس وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير لعلاج المرضى البالغين مع جليوبلاستوما المتكررة وتم تشخيصها حديثا في سن 22 سنة وكبار السن؛ فعالية هذا الجهاز للمرضى تحت 22 عاماً غير معروف. وعلاوة على ذلك، الآثار الجانبية غير معروفة عند المريض هو استخدام تفيلدس التزامن مع جهاز مزروع نشطة، مثل حاملات الدماغ، والنخاع الشوكي، أو العصب المبهم المنبهات، عميق، والقلب منظم نبضات القلب، أو المرضى الذين يعانون من المعادن الفلزية تجزئة ( أي رصاصة) أو جهاز (أي مقطع الأوعية الدموية) في الدماغ. تعرف الحساسية للمواد الهلامية القطب، الجروح المفتوحة، وعيوب الجمجمة، والحمل هي أيضا بطلان. المرضى الذين يعانون من عيوب الجمجمة الرئيسية، مثل عدم وجود شريحة كبيرة من كالفاريوم من كرانيكتومي، قد يكون اختراق أعلى من⁴⁴من تفيلدس؛ ومع ذلك، كرانيكتومي لا إجراء روتيني على المرضى جليوبلاستوما.

الامتثال المرضى الفقراء يشكل قيداً رئيسيا على هذه الطريقة في المعاملة. وتشمل العوامل التي قد تؤدي إلى خفض مستوى الامتثال المرض الطبية أو النفسية المتزامنة (أي، الاكتئاب)^45،46،47، الافتقار إلى الدعم من أولياء الأمر، انهيار فروة الرأس بسبب تقرحات أو الإصابة، والجلد تورم، والتهاب الجلد.

تفيلدس لها تأثير مكافحة الانقسامية لا لبس فيه على تقسيم الخلايا السرطانية. من المحتمل جداً، ويمتد هذا التأثير أيضا إلى الخلايا السلف ولكن تفتقر إلى البيانات الإكلينيكية أو السريرية على أنسجة طبيعية. ومع ذلك، يظهر العلاج تفيلدس الوعد في العديد من أنواع الأورام الصلبة، بما في ذلك بعض أشكال السرطان الأكثر عدوانية. تفيلدس بمثابة علاج فعال أنتيميتوتيك في نماذج سرطان البنكرياس الإكلينيكية، ولها تأثير سلبي طويل الأجل على بقاء هذه الخلايا السرطانية. جعل هذه النتائج تفيلدس طريقة علاج جذابة للاختبار في المرضى الذين يعانون من سرطان البنكرياس⁴⁸. وقد أظهرت تفيلدس أيضا تشجيع النتائج السريرية للعلاج سرطان المبيض⁴⁹ والخلايا غير الصغيرة سرطان الرئة^15،50. ولذلك، يجري تطبيق تفيلدس في المرحلة الجارية الثالث التجارب السريرية الأولية (NCT02973789) وسرطان الرئة (NCT02831959) المنتشر، سرطان البنكرياس (NCT03377491)، وورم الظهارة المتوسطة (NCT02397928). ونأمل أن تفيلدس سيوفر خيارات المعالجة الإضافية لهذه الصعوبة لعلاج الأورام الخبيثة.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة

الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
زيت الأطفال جونسون	& أمبير	كود منتج
Bevacizumab	Genetech, Inc.	لا ينطبق
Elastic Net	Medline Industries	NET012
شامبو لطيف	جونسون & كود منتج جونسون	108249
كحول الأيزوبروبيل 70٪	شركة بيتي ميلز	MON 23222701
شريط طبي	شركة بيتي ميلز	MON 38202201
شاش معقم	شركة بيتي ميلز	MON 71392000
Trimethoprim-sulfamethoxazole	Pfizer، Inc.	لا ينطبق
جهاز TTFields (Optune)	Novocure, Ltd.	غير قابل للتطبيق	يتكون النظام من مولد المجال الكهربائي المحمول ، ومصفوفات محول الطاقة ، وكابل وصندوق توصيل ، وبطارية قابلة لإعادة الشحن ، وشاحن للبطاريات المحمولة ، وقابس في مصدر الطاقة.