تخليق مشتق ايبوبروفين بوريل من خلال تفاعلات اقتران سوزوكي وبوركاربوكسيل الألكين

تم استخدام مركبات Organoboron بشكل استراتيجي في التخليق الكيميائي لأكثر من 50 عاما¹،²،³،⁴،^5،6. أدت تفاعلات مثل الأكسدة المائية⁷،⁸،⁹،10 ، الهلجنة 11،¹² ، amination 13،14 ، واقتران Suzuki-Miyaura^{المتقاطع 15}،^16،17 إلى ابتكارات كبيرة متعددة التخصصات في الكيمياء والتخصصات ذات الصلة. تمثل تفاعلات سوزوكي مياورا ، على سبيل المثال ، 40٪ من جميع تفاعلات تكوين روابط الكربون والكربون في السعي وراء الأدوية الصيدلانية^{المرشحة 18}. ينتج تفاعل الاقتران المتقاطع Suzuki-Miyaura أرينات الفينيل في خطوة واحدة من سلائف الأرين المهلجنة¹⁹. هذه الاستراتيجية التحفيزية الأكثر اخضرارا ذات قيمة بالنسبة لتوليفات Wittig التقليدية من الألدهيدات التي لديها اقتصاد ذري ضعيف وتنتج منتجا ثانويا لأكسيد ثلاثي فينيل فوسفين متكافئ.

كان من المتوقع أن يسمح كربوكسيل غير متجانس (عنصر) انتقائي لأرينات الفينيل بالوصول المباشر إلى العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) الجديدة التي تحتوي على (عنصر) ، باستخدام CO₂ مباشرة في التوليف. ومع ذلك ، كانت تفاعلات الكربوكسيل غير المتجانسة (العنصرية) نادرة للغاية واقتصرت على ركائز الألكينيل والألينيل قبل^{عام 2016 20،21،22}. إن تمديد تفاعل البوراكاربوكسيل إلى أرينات الفينيل من شأنه أن يوفر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تعمل بالبورون ، وقد اكتسب المرشحون الصيدلانيون القائمون على البورون (الشكل 1) شعبية ، كما يتضح من القرارات الأخيرة الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للموافقة على بورتيزوميب العلاج الكيميائي ، والتافابورول المضاد للفطريات ، والكريسابورول المضاد للالتهابات. حموضة لويس للبورون مثيرة للاهتمام من وجهة نظر تصميم الدواء بسبب القدرة على ربط قواعد لويس بسهولة ، مثل الديولات أو مجموعات الهيدروكسيل على الكربوهيدرات أو قواعد النيتروجين في الحمض النووي الريبي والحمض النووي ، لأن قواعد لويس هذه تلعب أدوارا مهمة في العمليات الفسيولوجية والمرضية²³.

يعتمد هذا النهج التحفيزي لبوراكاربوكسيل على بوريل كوبراتيون الألكين بواسطة وسيط Cu-boryl ، يليه إدخال CO₂ في وسيط Cu-alkyl الناتج. أبلغ Laitar et al. عن بوريل كوبراتيون مشتقات الستايرين من خلال استخدام (NHC) Cu-boryl²⁴ ، كما تم إثبات كربوكسيل أنواع Cu-alkyl²⁵. في عام 2016 ، طور مختبر Popp نهجا اصطناعيا جديدا لتحقيق خلل وظيفي خفيف لأرين الفينيل باستخدام محفز (NHC) Cu-boryl و 1 atm فقط من ثاني أكسيد الكربون الغازي₂²⁶. باستخدام هذه الطريقة ، يتم الوصول إلى دواء حمض البروبيونيك α-aryl في خطوة واحدة ، ويمكن تحضير فئة جديدة غير مستكشفة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المعدلة بالبورون بعائد ممتاز. في عام 2019 ، حسنت المضافات الحفازة كفاءة المحفز ووسعت نطاق الركيزة ، بما في ذلك تحضير اثنين إضافيين من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية²⁷ (الشكل 1).

لا يمكن تحقيق تفاعلات بوراكاربوكسيل سابقة للألكينات إلا في ظل ظروف صارمة خالية من الهواء والرطوبة باستخدام محفز أولي معزول من النحاس (I) غير المتجانس (NHC-Cu; NHC = 1،3-مكرر (سيكلوهيكسيل) -1،3-ثنائي هيدرو-2 H-إيميدازول-2-يليدين ، ICy). إن طريقة الطاولة حيث يمكن تصنيع الإيبوبروفين المبور باستخدام كواشف بسيطة ستكون مرغوبة أكثر للمجتمع الاصطناعي ، مما يدفعنا إلى تطوير ظروف تفاعل تسمح لبوراكاربوكسيل أرينات الفينيل ، وخاصة 4-إيزوبوتيل ستايرين ، بالانتقال من التوليد في الموقع لمحفز NHC-Cu المسبق ودون الحاجة إلى صندوق قفازات. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن بروتوكول بوراكاربوكسيل باستخدام أملاح الإيميدازوليوم وكلوريد النحاس (I) لتوليد محفز نشط للنحاس (I) مرتبط ب NHC في الموقع ²⁸. باستخدام هذه الطريقة ، تم بوراكاربوكسيل α ميثيل ستايرين لإعطاء عائد معزول بنسبة 71٪ من المنتج المطلوب ، وإن كان ذلك باستخدام صندوق القفازات. مستوحاة من هذه النتيجة ، تم ابتكار إجراء معدل لبوراكاربوكسيلات ثلاثي بوتيل ستايرين دون استخدام صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين. تم إنتاج منتج ثلاثي بوتيل البوراتسيلات المطلوب بعائد 90٪ على مقياس 1.5 جم. ومما يبعث على السرور ، يمكن تطبيق هذه الطريقة على 4-isobutylstyrene لإنتاج مشتق بورا ايبوبروفين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع عائد معتدل. إن فارماكوفور حمض البروبيونيك α-aryl هو الشكل الأساسي بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. لذلك ، فإن الاستراتيجيات الاصطناعية التي تسمح بالوصول المباشر إلى هذا الشكل هي تحولات كيميائية مرغوبة للغاية. هنا ، يتم تقديم مسار اصطناعي للوصول إلى مشتق بورا-ايبوبروفين NSAID الفريد من مادة بدء 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين وفيرة وغير مكلفة (~ $ 2.50 / 1 g) مع عائد معتدل في خطوتين ، دون الحاجة إلى صندوق قفازات.

1. تخليق 4-إيزوبوتيل ستايرين من خلال اقتران سوزوكي المتقاطع ل 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين مع إستر بيناكول حمض فينيل بورونيك

1. أضف 144 مجم من البلاديوم (0) رباعي كيستريبهينيل فوسفين (5 مول ، انظر جدول المواد) ، 1.04 جم من كربونات البوتاسيوم اللامائية (2 مكافئ) ، وقضيب تحريك مغناطيسي (0.5 بوصة × 0.125 بوصة) إلى قارورة تلألؤ سعة 40 مل ، ثم أغلقها بغطاء لتخفيف الضغط. تغليف ختم القارورة بالكامل بشريط كهربائي.
   1. تطهير خليط التفاعل مع الأرجون لمدة 2 دقيقة. بعد دقيقتين ، أضف 1.07 جم من 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين (1 مكافئ ، انظر جدول المواد) ، ثم أضف 13 مل من رباعي هيدروفوران اللامائي (THF) الذي تم الحصول عليه من نظام تنقية المذيبات (أو وعاء ثابت) مع تدفق الأرجون المستمر ، ثم ابدأ التحريك المغناطيسي.
      ملاحظة: يمكن استبدال غاز الأرجون بغاز النيتروجين الجاف.
   2. أضف 1.5 مل من الماء منزوع الأيونات المتناثر بالأرجون إلى المحلول ، متبوعا ب 0.72 مل من إستر بيناكول حمض فينيل بورونيك (1.5 مكافئ ، انظر جدول المواد) ، ثم قم بتطهير خليط التفاعل بالأرجون لمدة 5 دقائق إضافية.
   3. بمجرد انتهاء تطهير الأرجون ، سخني خليط التفاعل عند 85 درجة مئوية لمدة 24 ساعة على لوح تسخين مع التحريك (انظر جدول المواد).
   4. بعد 24 ساعة ، قم بإزالة حصة صغيرة من خليط التفاعل ، وقم بتخفيفه ب 2 مل من ثنائي كلورو ميثان ، ثم قم بإجراء كروماتوغرافيا طبقة رقيقة (TLC ، تصور الأشعة فوق البنفسجية) باستخدام الهكسان لضمان اكتمال التفاعل (R f = 0.9 مادة متفاعلة ، R_f = 0.91 منتج).
2. عند تأكيد استهلاك 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين ، أضف خليط التفاعل إلى قمع فصل 125 مل ، ثم أضف 30 مل من الماء منزوع الأيونات.
   1. استخرج 3x مع 5 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وأضف المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer سعة 125 مل (انظر جدول المواد) ، ثم تخلص من الطبقة المائية.
   2. انقل المستخلصات العضوية إلى قمع فصل سعة 125 مل ، واغسله ب 30 مل من محلول ملحي (محلول كلوريد الصوديوم المشبع المائي) ، وتخلص من المحلول الملحي.
   3. انقل الطبقة العضوية إلى دورق Erlenmeyer سعة 125 مل ، ثم أضف 5 جم من كبريتات الصوديوم ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
   4. باستخدام قمع Buchner (انظر جدول المواد) ، قم بتصفية المحلول بالمكنسة الكهربائية في دورق مرشح سعة 125 مل.
   5. انقل الطبقة العضوية إلى دورق مستدير القاع سعة 100 مل ، ثم ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
3. إخضاع خليط التفاعل الخام لكروماتوغرافيا العمود باستخدام 50 جم من هلام السيليكا SilicaFlash P60 (انظر جدول المواد) والهكسان النقي كمادة مخففة للحصول على 4-isobutylstyrene النقي (1) (الشكل 2).
   ملاحظة: بالنسبة للدراسة الحالية ، كان العائد 89٪ (متوسط ثلاثة تفاعلات). يخضع 4-isobutylstyrene للبلمرة في درجة حرارة الغرفة تحت الضوء ، لذلك بمجرد عزله ، يجب تخزين المنتج في الظلام عند أو أقل من -20 درجة مئوية حتى الحاجة. إذا لزم الأمر ، يمكن إضافة كمية صغيرة من هيدروكسي تولوين بوتيل (BHT) لمنع البلمرة. لا يؤثر BHT على كفاءة البوراكاربوكسيل المحفز بالنحاس.

2. توليف واسع النطاق من بورا ايبوبروفين في صندوق القفازات

ملاحظة: تم تحضير هذا التفاعل داخل صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين (انظر جدول المواد). تم تجفيف جميع المواد الكيميائية أو تنقيتها قبل الانتقال إلى الصندوق. تم إذابة 4-isobutylstyrene بالتجميد قبل الاستخدام. تم تجفيف جميع القوارير والأواني الزجاجية وتسخينها في فرن (180 درجة مئوية) لمدة 24 ساعة على الأقل قبل الاستخدام. تم تحضير محفز النحاس (ICyCuCl) وفقا لتقرير نشر سابقا²⁹.

1. أضف 160 مجم من ICyCuCl (5 مول) ، 131 مجم من ثلاثي فينيل فوسفين (5 مول) ، 1.92 جم من ثلاثي بتوكسايد الصوديوم (2 مكافئ) ، 20 مل من THF اللامائي منزوع الغازات ، و 0.5 بوصة × 0.125 بوصة في شريط تقليب مغناطيسي إلى قارورة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، وحرك المحلول الناتج لمدة 20 دقيقة.
   1. بعد 20 دقيقة ، انقل المحلول الحفاز إلى حقنة سعة 60 مل ، وقم بتوصيل الإبرة بالحاجز.
   2. أضف 2.79 جم من ثنائي (بيناكولاتو) ديبورون (1.1 مكافئ) ، و 1.87 مل من 4-إيزوبوتيل ستايرين (1 مكافئ) ، و 140 مل من THF ، و 2 بوصة × 0.3125 بوصة من شريط التحريك المغناطيسي إلى دورق مستدير القاع سعة 500 مل ، وأغلقه بحاجز ، ثم ضع شريطا حول الحاجز حتى يتم تغليف الختم.
2. قم بإزالة الدورق المستدير القاع سعة 500 مل الذي يحتوي على محلول الستايرين والمحقنة سعة 60 مل التي تحتوي على محلول المحفز من صندوق القفازات ، وانتقل إلى غطاء الدخان.
   ملاحظة: بعد التحضير ، يجب إزالة الدورق المستدير القاع سعة 500 مل ومحقنة محلول المحفز على الفور من صندوق القفازات. تخضع ركيزة الستايرين للبلمرة في THF ، ويتحلل محلول المحفز عند الوقوف لفترة طويلة من الزمن أو عند التعرض للهواء.
   1. ابدأ في تطهير القارورة ذات القاع المستدير سعة 500 مل بثاني أكسيد الكربون (العظام الجافة) (انظر جدول المواد). بعد 5 دقائق ، أضف محلول المحفز على مدار 30 ثانية ، وقم بتطهيره لمدة 10 دقائق إضافية ، ثم حرك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة 3 ساعات.
   2. بعد 3 ساعات ، قم مرة أخرى بتطهير القارورة ذات القاع المستدير بثاني أكسيد الكربون (العظام الجافة) (انظر جدول المواد) لمدة 15 دقيقة ، ثم حرك في درجة الحرارة المحيطة لمدة 33 ساعة.
3. عند اكتمال التفاعل ، ركز خليط التفاعل في فراغ ، ثم تحمض ب 30 مل من حمض الهيدروكلوريك المائي (1.0 M).
   1. أضف 50 مل من ثنائي إيثيل الأثير إلى الدورق المستدير القاع الذي يحتوي على محلول التفاعل المحمض ، وقم بتدوير المحلول لمدة 10 ثوان على الأقل ، وانقل المحلول إلى قمع فصل 500 مل ، وافصل الطبقات العضوية والمائية عن طريق إضافة الطبقة المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
   2. استخرج الطبقة العضوية (8x) مع 50 مل من NaHCO₃ المشبع ، وانقل المستخلصات المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
   3. قم بتحمض الطبقات المائية المدمجة في دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل باستخدام 12 M HCl (إلى الرقم الهيدروجيني ≤ 1.0 بواسطة ورق عباد الشمس) ، وانقل المحلول إلى قمع فصل نظيف سعة 1000 مل.
   4. استخرج المحلول المائي (8x) مع 50 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وانقل المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer نظيف سعة 1000 مل.
   5. أضف 50 جم من كبريتات الصوديوم إلى محلول الاستخراج العضوي ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
   6. قم بتصفية محلول الاستخراج العضوي من خلال قمع Buchner ، واجمعه في دورق ترشيح نظيف سعة 1000 مل.
   7. ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
4. قم بإذابة البقايا في 10 مل من الهيبتان من درجة HPLC ، ثم قم بتخزينها في الفريزر (-20 درجة مئوية) طوال الليل لإنتاج بورا إيبوبروفين نقي معاد بلورته (الشكل 1).
   ملاحظة: في الدراسة الحالية ، كان عائد بورا إيبوبروفين 62٪ (متوسط تفاعلين).

3. توليف على نطاق واسع من بورا ايبوبروفين

ملاحظة: تم تنفيذ إجراء التفاعل هذا دون استخدام صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين. تم استخدام جميع المواد الكيميائية كما تم استلامها أو تصنيعها دون مزيد من التنقية (التجفيف والتقطير وما إلى ذلك). تم تجفيف جميع القوارير والأواني الزجاجية وتسخينها في فرن (180 درجة مئوية) لمدة 24 ساعة على الأقل قبل الاستخدام وتبريدها تحت الأرجون إلى درجة حرارة الغرفة مباشرة قبل إعداد التفاعل.

1. أضف 334 مجم من ICyH • Cl (13 مول) ، و 2.92 جم من ثلاثي بوتوكسيد الصوديوم (3 مكافئ) ، و 0.5 بوصة × 0.125 بوصة في شريط تقليب مغناطيسي إلى قنينة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، وقم بتطهيرها على الفور بالأرجون لمدة 5 دقائق.
   1. أضف 20 مل من THF اللامائي المنزوع الغازات عبر حقنة إلى قارورة التلألؤ سعة 20 مل التي تحتوي على خليط الرباط والقاعدة ، وقم بتطهير المحلول الناتج لمدة 5 دقائق باستخدام الأرجون ، ثم حرك لمدة 30 دقيقة إضافية.
   2. أضف 119 مجم من CuCl (12 مول٪) وقضيب تحريك مغناطيسي 0.5 بوصة × 0.125 بوصة إلى قارورة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، ونظفها على الفور بالأرجون لمدة 5 دقائق. بعد تقليب محلول الرباط (من الخطوة 3.1.1) لمدة 30 دقيقة ، أضفه إلى قارورة التلألؤ CuCl تحت تدفق الأرجون الإيجابي ، ثم حرك المحلول الناتج لمدة 1 ساعة.
      ملاحظة: عند وزن CuCl ، احرص على وضعه مباشرة في وسط الجزء السفلي من قارورة التلألؤ ، حيث يميل إلى التعلق حول حواف الزاوية الداخلية للقارورة ، مما يؤدي إلى سوء الذوبان في محلول الرباط.
2. أضف 5.08 جم من ثنائي (بيناكولاتو) ديبورون (2 مكافئ) و 2 × 0.3125 بوصة. قضيب تحريك مغناطيسي إلى دورق مستدير القاع سعة 500 مل وختم بحاجز ، ثم قم بتغليف ختم الحاجز بشريط كهربائي أسود. بمجرد إغلاقها ، أضف 140 مل من THF و 1.78 مل من 4-isobutylstyrene (1 مكافئ) إلى القارورة ، ثم قم بتطهيرها بالأرجون لمدة 5 دقائق.
   1. قم بتطهير القارورة ذات القاع المستدير سعة 500 مل بثاني أكسيد الكربون الجاف مباشرة بعد تطهير الأرجون. بعد ذلك ، أضف محلول المحفز (من الخطوة 3.1.2) لمدة 30 ثانية ، واستمر في التطهير بثاني أكسيد الكربون الجاف لمدة 15 دقيقة ، ثم حرك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة 16 ساعة.
3. ركز خليط التفاعل لمدة 15-30 دقيقة في فراغ عند اكتمال التفاعل ، ثم تحمض ب 30 مل من حمض الهيدروكلوريك المائي (1.0 م).
   1. أضف 50 مل من ثنائي إيثيل الأثير إلى الدورق المستدير القاع الذي يحتوي على محلول التفاعل المحمض ، وقم بتدوير المحلول لمدة 10 ثوان على الأقل ، وانقل المحلول إلى قمع فصل سعة 500 مل ، وافصل الطبقات العضوية والمائية ، وأضف الطبقة المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
   2. استخرج الطبقة العضوية (8x) مع 50 مل من NaHCO₃ المشبع ، وانقل المستخلصات المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
   3. قم بتحمض الطبقات المائية المدمجة في 1000 مل من دورق Erlenmeyer باستخدام 12 M HCl (إلى الرقم الهيدروجيني ≤ 1.0 بواسطة ورق عباد الشمس) ، وانقل المحلول إلى قمع فصل نظيف سعة 1000 مل.
   4. استخرج المحلول المائي (8x) باستخدام 50 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وانقل المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer نظيف سعة 1000 مل.
   5. أضف 50 جم من كبريتات الصوديوم إلى محلول الاستخراج العضوي ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
   6. قم بتصفية محلول الاستخراج العضوي من خلال قمع Buchner ، واجمعه في دورق ترشيح نظيف سعة 1000 مل. انقل المرشح إلى دورق مستدير القاع.
   7. ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
4. قم بإذابة البقايا في 10 مل من الهيبتان بدرجة HPLC ، ثم قم بتخزينها في الفريزر (-20 درجة مئوية) طوال الليل لإنتاج بورا إيبوبروفين نقي معاد بلورته (الشكل 1).
   ملاحظة: بالنسبة للدراسة الحالية ، كان عائد بورا إيبوبروفين 59٪.

تم تمييز 4-isobutylstyrene بواسطة التحليل الطيفي 1 H و 13C NMR. تم تمييز بورا-ايبوبروفين بواسطة التحليل الطيفي 1H و 13C و 11B NMR لتأكيد بنية المنتج وتقييم النقاء. يتم وصف البيانات الرئيسية لهذه المركبات في هذا القسم.

تتفق البيانات الطيفية بشكل جيد مع بنية 4-isobutylstyrene (1) (الشكل 2). يظهر طيف الرنين المغناطيسي النووي 1H الذي تم الحصول عليه في CDCl 3 (الشكل 3) نمط تقسيم AMX المميز الذي شوهد لمشتقات الستايرين أحادية الاستبدال. لوحظت هذه الرنين كمضاعفة عند 5.17 (d ، J = 10.9 هرتز ، 1H) ، ومضاعفة عند 5.69 (d ، J = 17.6 هرتز ، 1H) ، ومضاعفة من الزوجي عند 6.62-6.78 (dd ، J = 10.9 ، 17.6 هرتز ، 1H). السمة المميزة الثانية هي بروتون الميثين إيزو بوتيل ، الذي يظهر كنونيت عند 2.37-2.52 (م ، 2H) مع مجموعات الميثيل المقابلة عند 0.89 (d ، J = 6.6 هرتز ، 6H)30. تتفق الرنين التسعة التي لوحظت في طيف الرنين المغناطيسي النووي 13C مع قيم الأدبيات30 (الشكل 4).

ينتج تخليق 4-isobutylstyrene عبر هذا البروتوكول المنتج بشكل موثوق مع عائد 89 ٪ (متوسط ثلاثة تفاعلات ، مقياس 5 مليمول) ؛ ومع ذلك، فإن الانحراف عن أي من ظروف التفاعل الرئيسية، مثل درجة الحرارة والزمن، يؤثر بشكل كبير على كفاءة التفاعل. يجب تسخين التفاعل عند درجة حرارة لا تقل عن 85 درجة مئوية. يجب التحقق من اكتمال التفاعل بواسطة TLC عند أو بعد 24 ساعة.

تتفق البيانات الطيفية بشكل جيد مع بنية منتج البوراكاربوكسيل (2) (الشكل 5). كما هو الحال مع الركيزة السابقة ، يظهر طيف الرنين المغناطيسي النووي 1H الذي تم الحصول عليه في CDCl3 (الشكل 6) نمط تقسيم ABX ، ولكن هذا النمط يحدث بسبب بروتونات الميثيلين diastereotopic الناشئة عن مركز الستيروجينيك البنزيلي المتولد حديثا. لوحظت رنين AB كمضاعفة من الزوجي عند 1.53 (dd ، J = 16.0 ، 9.1 هرتز ، 1H) و 1.29 (dd ، J = 16.0 ، 7.6 هرتز ، 1H) ، بينما لوحظ الرنين X عند 3.82 (dd ، J = 9.1 ، 7.6 هرتز ، 1H). يتم إزالة الرنين الأخير ، وهو ما يتوافق مع بروتون الميثين ألفا إلى اثنين من ذرات الكربونsp 2. مجموعة أخرى من الرنين المهم هي عند 1.12 (s ، 6H) و 1.11 (s ، 6H) ، المقابلة لمجموعات الميثيل غير المتكافئة مغناطيسيا على جانبي مجموعة البورونpinacolato 26.

يظهر طيف الرنين المغناطيسي النووي 13 C لمنتج البوراكاربوكسيل 2 (الشكل 7) إشارة واسعة جدا عند 16جزء في المليون ، وهي سمة من سمات الكربون الموسع رباعي الأقطاب المرتبط بالبورون. رنين مهم آخر هو 180.8 جزء في المليون ، وهو ما يتوافق مع كربون الكربونيل لمجموعة حمض الكربوكسيل الحرة.

يظهر طيف الرنين المغناطيسي النووي 11B (الشكل 8) رنينا عريضا واحدا عند 33.0 جزء في المليون ، وهو سمة من سمات الإستر البوروني ثلاثي التكافؤ.

تخليق بورا ايبوبروفين عبر هذا البروتوكول ينتج بشكل موثوق المنتج مع العائد 62 ٪ (متوسط اثنين من ردود الفعل ، 2.05 غرام معزولة) ؛ ومع ذلك ، فإن هذا التفاعل أكثر حساسية بكثير من تفاعل سوزوكي المتقاطع السابق. أي انحراف عن البروتوكول المبلغ عنه سيؤدي إلى انخفاض كبير في الغلة. يجب إيلاء اهتمام خاص للطبيعة الحساسة للهواء لهذا التفاعل. باستخدام بروتوكول الطاولة ، يوفر التوليف واسع النطاق لبورا إيبوبروفين المنتج المطلوب بعائد 59٪ (1.95 جم معزول) ، مقارنة بطريقة صندوق القفازات.

الشكل 1: الأهمية الطبية لمركبات الأوروبونوبورون العضوي. أ: تحتوي مجموعة الأحماض الكربوكسيلية على عقاقير غير ستيرويدية مضادة للالتهابات. (ب) المستحضرات الصيدلانية المحتوية على البورون المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء. (ج) نظائر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المحتوية على البورون (bora-NSAIDs). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل 2: تخليق 4-إيزوبوتيل ستايرين (1) عبر تفاعل سوزوكي للاقتران المتقاطع. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 3: طيف الرنين المغناطيسي النووي 1 H من 4-isobutylstyrene (1). تم الحصول على طيف الرنين المغناطيسي النووي 1H في CDCl3. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل 4: طيف الرنينالمغناطيسي النووي 13 C من 4-isobutylstyrene (1). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل 5: تخليق بورا-ايبوبروفين (2) عبر صندوق القفازات وطرق بوراكاربوكسيل الطاولة. كان العائد من بورا ايبوبروفين 62 ٪ و 59 ٪ من خلال طرق القفازات والبوراكاربوكسيل ، على التوالي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل 6: طيف الرنينالمغناطيسي النووي 1 H من بورا ايبوبروفين (2). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل 7: 13C NMR طيف بورا ايبوبروفين (2). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل 8: 11B طيف الرنين المغناطيسي النووي من بورا ايبوبروفين (2). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل 9: اشتقاق بورا ايبوبروفين. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

يعلن أصحاب البلاغ عدم وجود مصالح مالية متنافسة.