مقالة منهجية

بروتوكول تفاعل Balz-Schiemann قابل للتطوير في مفاعل التدفق المستمر

DOI:

10.3791/64937

⸱

فبراير 10, 2023

 ,  ,  ,  ,  , 
1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يتم تقديم بروتوكول تدفق مستمر مفصل قابل للتطوير لتجميع فلوريد أريل من أمين أريل من خلال تفاعل Balz-Schiemann.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يتزايد الطلب على الفلورايد العطري بشكل مطرد في الصناعات الدوائية والكيميائية الدقيقة. تفاعل Balz-Schiemann هو استراتيجية مباشرة لإعداد فلوريد الأريل من أمينات الأريل ، عن طريق تحضير وتحويل وسيطات ديازون رباعي فلوروبورات. ومع ذلك ، توجد مخاطر كبيرة على السلامة في التعامل مع أملاح أريل ديازونيوم عند التوسع. من أجل تقليل الخطر ، نقدم بروتوكول التدفق المستمر الذي تم إجراؤه بنجاح على مقياس كيلوغرام يزيل عزل أملاح أريل ديازونيوم مع تسهيل الفلورة الفعالة. تم إجراء عملية الديازوت عند 10 درجات مئوية مع وقت إقامة مدته 10 دقائق ، تليها عملية الفلورة عند 60 درجة مئوية مع وقت إقامة يبلغ 5.4 ثانية مع حوالي 70٪ عائد. تم تقليل وقت رد الفعل بشكل كبير من خلال إدخال نظام التدفق المستمر متعدد الخطوات هذا.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تفاعل Balz−Schiemann هو طريقة كلاسيكية لاستبدال مجموعة الديازونيوم بالفلور عن طريق تسخين ArN 2 + BF4− بدون مذيب 1,2. يمكن تطبيق التفاعل على مجموعة واسعة من ركائز أمين الأريل ، مما يجعله نهجا قابلا للتطبيق بشكل عام لتوليف أمينات الأريل ، والتي تستخدم بشكل متكرر للوسيطات المتقدمة في الصناعات الدوائية أو الكيميائية الدقيقة 2,3. لسوء الحظ ، غالبا ما يتم استخدام ظروف التفاعل القاسية في تفاعل Balz-Schiemann ، ويولد التفاعل أملاح أريلديازونيوم قابلة للانفجار4،5،6،7،8. التحديات الأخرى المرتبطة بتفاعل Balz-Schiemann هي تكوين المنتجات الجانبية أثناء عملية التحلل الحراري وعائدها المتواضع. من أجل تقليل تكوين المنتج الجانبي ، يمكن إجراء إزالة الديازوتة الحرارية في المذيبات غير القطبية أو باستخدام أملاح الديازونيومالأنيقة 9,10 ، مما يعني أنه يجب عزل أملاح الأريلديزانيوم. ومع ذلك ، فإن ديازوت الأمينات العطرية يكون طاردا للحرارة وسريعا بشكل عام ، وهو خطر مرتبط بعزل ملح الديازونيوم المتفجر ، خاصة في الإنتاج على نطاق واسع.

في السنوات الأخيرة ، ساعدت تقنيات توليف التدفق المستمر في التغلب على مشكلات السلامة المرتبطة بتفاعلات Balz-Schiemann11,12. على الرغم من وجود بعض الأمثلة على ديازوت الأمينات العطرية باستخدام المفاعلات الدقيقة المستمرة لإزالة الأمين في مواقع بارا إلى أريل كلوريدات ، 5-أزوديا ، وكلوروسولفونيل ، تم الإبلاغ عن هذه المساهمات فقط على مقياس مختبري13،14،15،16،17. طور يو وزملاؤه عملية مستمرة على نطاق كيلو لتوليف فلوريد أريل18. لقد أظهروا أن تحسين نقل الحرارة والكتلة لنظام التدفق سيفيد كل من عملية diazotization وعملية الفلورة. ومع ذلك ، فقد استخدموا مفاعلين منفصلين للتدفق المستمر. لذلك ، تم التحقيق في عمليات التحلل والتحلل الحراري بشكل منفصل. تم نشر مساهمة أخرى من قبل Buchwald وزملاؤه19 ، حيث قدموا فرضية مفادها أنه إذا كان تكوين المنتج يسير من خلال آلية SN2Ar أو SN1 ، فيمكن تحسين العائد عن طريق زيادة تركيز مصدر الفلورايد. لقد طوروا عملية هجينة لمفاعل الخزان المتدفق إلى المستمر (CSTR) حيث تم توليد أملاح الديازونيوم واستهلاكها بطريقة مستمرة وخاضعة للرقابة. ومع ذلك ، فإن كفاءة نقل الحرارة والكتلة ل CSTR ليست جيدة بما يكفي كمفاعل تدفق أنبوبي ، ولا يمكن توقع استخدام CSTR كبير مع أملاح الديازونيوم المتفجرة في الإنتاج على نطاق واسع. بعد ذلك ، طور نابر وزملاؤه عملية تدفق مستمرة بالكامل لتجميع 2-فلورو أدينين من 2،6-ديامينوبورين20. ووجدوا أن تفاعل Balz-Schiemann الطارد للحرارة كان أسهل في التحكم بطريقة التدفق المستمر وأن أبعاد الأنابيب لمفاعل التدفق ستؤثر على جوانب نقل الحرارة والتحكم في درجة الحرارة - يظهر مفاعل الأنبوب ذي الأبعاد الكبيرة تحسنا إيجابيا. ومع ذلك ، فإن التأثير الموسع لمفاعل الأنبوب سيكون ملحوظا ، كما أن ضعف قابلية الذوبان لملح الأريل ثنائي الزونيوم القطبي في المذيبات العضوية أمر مزعج لمفاعلات الأنبوب الثابت ، التي تواجه خطر الانسداد. على الرغم من إحراز تقدم ملحوظ ، لا تزال هناك بعض المشاكل المرتبطة بتفاعلات Balz-Schiemann واسعة النطاق. وبالتالي ، فإن تطوير بروتوكول محسن من شأنه أن يوفر وصولا سريعا وقابلا للتطوير إلى فلوريد الأريل لا يزال مهما.

تشمل التحديات المرتبطة بمعالجة تفاعل Balz-Schiemann على نطاق واسع ما يلي: (i) عدم الاستقرار الحراري لوسيط الديازونيوم المتراكم خلال فترة زمنية قصيرة21 ؛ (ii) أوقات المعالجة الطويلة؛ و (ثالثا) التسخين غير المنتظم أو وجود الماء في فلوروبورات الديازونيوم ، مما يؤدي إلى تحلل حراري لا يمكن السيطرة عليه وزيادة تكوين المنتج الثانوي22,23. بالإضافة إلى ذلك (iv) في بعض أوضاع معالجة التدفق ، لا يزال عزل وسيط الديازونيوم مطلوبا بسبب قابليته المنخفضة للذوبان14 ، والذي يتم تغذيته بعد ذلك في تفاعل تحلل معدل غير منضبط. لا يمكن تجنب خطر التعامل مع كمية كبيرة من ملح الديازونيوم المستقيم. وبالتالي ، هناك فائدة كبيرة في تطوير استراتيجية التدفق المستمر لحل المشاكل المذكورة أعلاه وتجنب كل من تراكم وعزل أنواع الديازونيوم غير المستقرة.

من أجل إنشاء إنتاج أكثر أمانا بطبيعته للمواد الكيميائية في المستحضرات الصيدلانية ، ركزت مجموعتنا على تقنية التدفق المستمر متعددة الخطوات. في هذا العمل ، نطبق هذه التقنية على تخليق Balz-Schiemann على مقياس كيلوغرام بطريقة تقضي على عزل أملاح أريل ديازونيوم ، مع تسهيل الفلورة الفعالة.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تنبيه: تحقق بعناية من خصائص وسمية المواد الكيميائية الموصوفة هنا للمناولة الكيميائية المناسبة للمواد ذات الصلة وفقا لأوراق بيانات سلامة المواد (MSDS). بعض المواد الكيميائية المستخدمة ضارة بالصحة ، ويجب توخي الحذر بشكل خاص. تجنب استنشاق وملامسة الجلد من هذه المواد. يرجى ارتداء معدات الوقاية الشخصية المناسبة أثناء العملية برمتها.

1. إعداد الأعلاف لبروتوكول التدفق المستمر

  1. شراء BF3· Et2O بتركيز 8.1 مليمول / مل. قم بتسمية الزجاجة ب 2.5 كجم من BF3 · Et2O كتغذية أ.
  2. تحضير محلول من الركيزة 1 كتغذية B. أضف 12.7 لترا من رباعي هيدروفوران (THF) إلى وعاء نظيف سعة 50 لترا باستخدام محرك ميكانيكي. ابدأ تشغيل المحرك عند 150 دورة في الدقيقة ، ثم أضف 2-Methylpyridin-3-amine (0.5 كجم) بعناية إلى الوعاء أعلاه. تحقق بصريا من الذوبان الكامل. ثم أوقف المحرك وانقل المحلول إلى وعاء وقم بتسميته ك Feed A.
    ملاحظة: تأكد من أن محتوى الماء في تفاعل Karl Fischer (KF) ل THF أقل من 0.5٪ وزن / وزن. يؤثر محتوى الماء على توليد المنتجات الثانوية ، مثل OH Imp-1 المتحلل بالماء ؛ لذلك ، تم استخدام THF اللامائية. إذا كان محتوى الماء في خليط التفاعل أكثر من 1٪ ، فستزيد نسبة المنتج الثانوي حتى 5٪. THF مع محتوى مائي <0.5٪ هو معيار عادي ، وليس بشكل صارم لمعيار THF اللامائي.
  3. تحضير محلول من نتريت ثلاثي بوتيل كتغذية C. أضف 10.7 لتر من THF إلى وعاء نظيف سعة 50 لترا باستخدام محرك ميكانيكي. ابدأ المحرك بدورة معتدلة في الدقيقة وأضف نتريت ثلاثي بوتيل (0.53 كجم) إلى الوعاء أعلاه. يقلب لمدة 10 دقائق. ثم انقل المحلول إلى حاوية وقم بتسميته ك Feed C.
  4. قم بتسمية حاوية تحتوي على 25 لترا من الهيبتان على أنها تغذية D.
    ملاحظة: تأكد من أن محتوى الماء في تفاعل KF للهيبتان أقل من 0.5٪. هناك دوران يلعبهما الهيبتان في هذا البروتوكول: أ) لتخفيف ملاط ملح الديازونيوم ، والذي يمكن أن يبطئ تيار الغاز أثناء عملية تحلل الديازونيوم ؛ و ب) لإزالة الشوائب غير القطبية في عملية التقطير أثناء فصل المرحلة الأولى.
  5. قم بتسمية حاوية تحتوي على 2 لتر من THF كتغذية E ، والتي سيتم استخدامها كمحلول غسيل.

2. إعداد معدات التدفق المستمر

  1. قم بإعداد وحدتين من مفاعل التدفق الصغير بحجم تفاعل داخلي 9 مل ، ومفاعل أنبوب خلط ديناميكي واحد بحجم تفاعل داخلي 500 مل ، ومضخة تدفق ثابت برأس مضخة PTFE ، وثلاث مضخات تدفق ثابت برأس مضخة 316 لتر.
  2. قم بتجميع المعدات وفقا لورقة تدفق العملية الموضحة في الشكل 1. تحقق من السلامة الميكانيكية لجميع التوصيلات بين المضخات وخطوط الأنابيب ومفاعلات التدفق قبل الاستخدام.
  3. بالنسبة للمضخات ، قم بإعداد معدلات التدفق التالية: المضخة A عند 23.8 مل / دقيقة ؛ مضخة B عند 3.4 مل / دقيقة ؛ مضخة C عند 22.8 مل / دقيقة ؛ وضخ D عند 50 مل / دقيقة.
  4. حافظ على تنظيم درجة الحرارة عن طريق ضبط درجة حرارة مخرج الغلاف لمنطقة الخلط المسبق وتكوين ملح الديازونيوم عند -5 درجة مئوية ودرجة حرارة مخرج الغلاف لمنطقة التحلل الحراري عند 60 درجة مئوية.
  5. لفحص سلامة المعدات واختبار التسرب ، قم بتنفيذ الخطوات التالية.
    1. ضع خطوط أنابيب الجرعات للمضخات A و B و C و D في زجاجة التغذية E. ضع خط أنابيب التفريغ في زجاجة جمع النفايات.
    2. ابدأ تشغيل المضخات A و B و C و D. تنظيم الضغط الخلفي يصل إلى 3 بار ، ببطء.
    3. راقب استقرار كل مضخة ، وتحقق من جميع الوصلات وخطوط الأنابيب والمفاعلات بحثا عن أي تسرب للمذيبات.
    4. راقب درجة حرارة مدخل ومخرج الغلاف لكل منطقة وضغط المدخل في الوقت الفعلي لكل مضخة وتحقق مما إذا كانت ضمن النطاقات المستهدفة.
    5. أوقف المضخات A و B و C و D بعد 10 دقائق من توازن الحالة المستقرة.

3. معالجة تفاعل التدفق المستمر

  1. ضع خطوط أنابيب الجرعات A و B و C و D في المضخات A و B و C و D على التوالي. ضع خط أنابيب التفريغ في زجاجة جمع النفايات.
  2. ابدأ تشغيل المضخات A و B في وقت واحد وسجل الوقت. ابدأ المضخة C بعد 30 ثانية وضخ D بعد 8 دقائق.
  3. ضع خط أنابيب التفريغ في وعاء تجميع المنتج بعد 10 دقائق من توازن الحالة المستقرة.
  4. مراقبة وتسجيل درجة حرارة كل منطقة وضغط كل مضخة.
  5. ضع خط أنابيب الجرعات B في التغذية E عند الانتهاء من ضخ التغذية B.
  6. ضع خط أنابيب التفريغ في زجاجة جمع النفايات. ضع خطوط أنابيب الجرعات A و C و D في زجاجة التغذية E.
  7. أوقف المضخات A و B و C و D بعد 10 دقائق من عملية الغسيل.

4. تقطير المذيبات العضوية

  1. اضبط قيمة الأس الهيدروجيني على 1-2 بإضافة 4 M HCl إلى وعاء تجميع المنتج عند 20-30 درجة مئوية.
  2. افصل الطبقة المائية إلى وعاء مؤقت.
    ملاحظة: بعد إضافة 4 M HCl لضبط قيمة الأس الهيدروجيني ، توجد طبقتان في الوعاء. تم تحمض المنتج في صورة ملح هيدروكلوريد ، والذي يمكن إذابته في الطبقة المائية السفلية ، بينما تم إذابة بعض الشوائب غير القطبية في طبقة الهبتان العليا.
  3. اضبط قيمة الأس الهيدروجيني للطبقة المائية المنفصلة أعلاه إلى 9-10 بإضافة 20٪ هيدروكسيد الصوديوم المائي عند 20-30 درجة مئوية.
  4. أضف ثلاثي بوتيل ميثيل الأثير (5.4 لتر) إلى الوعاء أعلاه.
  5. حرك الخليط لمدة 10 دقائق قبل ترك الخليط لمدة 10 دقائق أخرى.
  6. قسم الخليط بين الطبقة العضوية والطبقة المائية. اجمع الطبقة العضوية في وعاء وقم بتفريغ الطبقة المائية في وعاء الفاصل.
  7. أضف تير بوتيل ميثيل الأثير (4.6 لتر) إلى وعاء الفاصل.
  8. حرك الخليط لمدة 10 دقائق قبل ترك الخليط لمدة 10 دقائق أخرى.
  9. قسم الخليط بين الطبقة العضوية والطبقة المائية. احتفظ بالطبقة العضوية في وعاء الفاصل واجمع الطبقة المائية في حاوية النفايات.
  10. أضف الجزء الأول من الطبقة العضوية المنفصلة إلى وعاء الفاصل.
  11. اغسل المرحلة العضوية المدمجة مع 4٪ حامض الستريك إلى درجة الحموضة 4-5.
  12. قسم الخليط أعلاه وانقل الطبقة العضوية إلى معدات التقطير.
  13. قم بتقطير المذيبات العضوية عند 1 ضغط جوي و 60 درجة مئوية ، ثم التقطير الفراغي (25 مم زئبق) عند 60 درجة مئوية للحصول على المنتج.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يظهر تفاعل النموذج في الشكل 2. تم اختيار 2-Methylpyridin-3-amine (المركب 1 في الشكل 2) كمادة أولية لتحضير 2-methylpyridin-3-fluoride (المركب 3 في الشكل 2) عبر تفاعل Balz-Schiemann. تم فحص المعلمات التجريبية بشكل منهجي من خلال درجات حرارة التفاعل المتغيرة ووقت الإقامة. التغذية A هي 0.35 M 2-methylpyridin-3-amine في THF. التغذية B نقية BF3 · Et2O بتركيز 8.1 M. تم إدخال التغذية A والتغذية B لأول مرة في وح...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم تنفيذ بروتوكول التدفق المستمر لتفاعل Balz-Schiemann بنجاح من خلال مزيج من مفاعل تدفق القناة الدقيقة ومفاعل التدفق المختلط ديناميكيا. تتميز هذه الاستراتيجية بالعديد من المزايا مقارنة بعملية الدفعات: (أ) إنها أكثر أمانا مع تكوين ملح الديازونيوم المتحكم فيه. '2' أنها أكثر قابلية لارتفاع درجة حرارة التفاعل، 10 °C مقابل -20 °C؛ و (ثالثا) إنه أكثر كفاءة دون عزل وسيط الديازونيوم ، خطوتين في عملية واحدة مستمرة. على وجه التحديد ، تعد عملية إعداد معدات التدفق المستمر أمرا بالغ الأهمية لهذا البروتوكول ، لأنه إلى جانب التحول الكي...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ليس لدى أي من المؤلفين في هذا البروتوكول أي مصالح مالية متنافسة أو تضارب في المصالح.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

نود أن نشكر دعم برنامج شنتشن للعلوم والتكنولوجيا (رقم المنحة. KQTD20190929172447117).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
2-ميثيل بيريدين -3-أمينرافلز فارماتيك المحدودةC2021236-SM5-H221538-008HPLC: >98٪ ، المياه من KF & LE ؛ 0.5٪
316L مكبس مضخة التدفق المستمرOushisheng (بكين) التكنولوجيا المحدودةDP-S200
BF3. Et2OWhmall.comB802217
حامض الستريكTitan Technology Co.، LtdG83162G
يخدع. HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M   
مفاعل التدفق المختلط ديناميكياAutichem LtdDM500316L reator مع 500 مل من الحجم الداخلي
HeptaneShenzhen HuachangHCH606Water by KF & le ؛ 0.5 ٪
مفاعل التدفق الصغيرCorning Reactor Technology Co.، LtdG1 Galss AFRوحدة زجاجية مع 9 مل من الحجم الداخلي
PTFE مكبس مضخة التدفق المستمرSanotac الصينMPF1002C
هيدروكسيد الصوديومFoshang Xilong Huagong1010310101700
ثلاثي بوتيل ميثيل الأثيرتيتان التكنولوجيا المحدودة01153694
ثلاثية بوتيل النتريت Whmall.comXS22030900060
TetrahydrofuranTitan Technology Co.، Ltd1152930المياه من KF & le. 0.5٪

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
  3. Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
  4. Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
  5. Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).
  6. Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
  7. Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
  8. Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
  9. Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
  10. Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
  11. Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
  12. Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
  13. Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
  14. Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
  15. Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
  16. Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
  17. Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
  18. Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
  19. Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
  20. David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
  21. He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
  22. Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
  23. Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

مقالات ذات صلة