بروتوكول تفاعل Balz-Schiemann قابل للتطوير في مفاعل التدفق المستمر

تفاعل Balz−Schiemann هو طريقة كلاسيكية لاستبدال مجموعة الديازونيوم بالفلور عن طريق تسخين ArN 2 ⁺ BF₄⁻ بدون مذيب ^1,2. يمكن تطبيق التفاعل على مجموعة واسعة من ركائز أمين الأريل ، مما يجعله نهجا قابلا للتطبيق بشكل عام لتوليف أمينات الأريل ، والتي تستخدم بشكل متكرر للوسيطات المتقدمة في الصناعات الدوائية أو الكيميائية الدقيقة ^2,3. لسوء الحظ ، غالبا ما يتم استخدام ظروف التفاعل القاسية في تفاعل Balz-Schiemann ، ويولد التفاعل أملاح أريلديازونيوم قابلة للانفجار⁴،⁵،⁶،^7،8. التحديات الأخرى المرتبطة بتفاعل Balz-Schiemann هي تكوين المنتجات الجانبية أثناء عملية التحلل الحراري وعائدها المتواضع. من أجل تقليل تكوين المنتج الجانبي ، يمكن إجراء إزالة الديازوتة الحرارية في المذيبات غير القطبية أو باستخدام أملاح الديازونيوم^{الأنيقة 9,10} ، مما يعني أنه يجب عزل أملاح الأريلديزانيوم. ومع ذلك ، فإن ديازوت الأمينات العطرية يكون طاردا للحرارة وسريعا بشكل عام ، وهو خطر مرتبط بعزل ملح الديازونيوم المتفجر ، خاصة في الإنتاج على نطاق واسع.

في السنوات الأخيرة ، ساعدت تقنيات توليف التدفق المستمر في التغلب على مشكلات السلامة المرتبطة بتفاعلات Balz-Schiemann^11,12. على الرغم من وجود بعض الأمثلة على ديازوت الأمينات العطرية باستخدام المفاعلات الدقيقة المستمرة لإزالة الأمين في مواقع بارا إلى أريل كلوريدات ، 5-أزوديا ، وكلوروسولفونيل ، تم الإبلاغ عن هذه المساهمات فقط على مقياس مختبري¹³،14،¹⁵،^16،17. طور يو وزملاؤه عملية مستمرة على نطاق كيلو لتوليف فلوريد أريل¹⁸. لقد أظهروا أن تحسين نقل الحرارة والكتلة لنظام التدفق سيفيد كل من عملية diazotization وعملية الفلورة. ومع ذلك ، فقد استخدموا مفاعلين منفصلين للتدفق المستمر. لذلك ، تم التحقيق في عمليات التحلل والتحلل الحراري بشكل منفصل. تم نشر مساهمة أخرى من قبل Buchwald وزملاؤه¹⁹ ، حيث قدموا فرضية مفادها أنه إذا كان تكوين المنتج يسير من خلال آلية SN2Ar أو SN1 ، فيمكن تحسين العائد عن طريق زيادة تركيز مصدر الفلورايد. لقد طوروا عملية هجينة لمفاعل الخزان المتدفق إلى المستمر (CSTR) حيث تم توليد أملاح الديازونيوم واستهلاكها بطريقة مستمرة وخاضعة للرقابة. ومع ذلك ، فإن كفاءة نقل الحرارة والكتلة ل CSTR ليست جيدة بما يكفي كمفاعل تدفق أنبوبي ، ولا يمكن توقع استخدام CSTR كبير مع أملاح الديازونيوم المتفجرة في الإنتاج على نطاق واسع. بعد ذلك ، طور نابر وزملاؤه عملية تدفق مستمرة بالكامل لتجميع 2-فلورو أدينين من 2،6-ديامينوبورين²⁰. ووجدوا أن تفاعل Balz-Schiemann الطارد للحرارة كان أسهل في التحكم بطريقة التدفق المستمر وأن أبعاد الأنابيب لمفاعل التدفق ستؤثر على جوانب نقل الحرارة والتحكم في درجة الحرارة - يظهر مفاعل الأنبوب ذي الأبعاد الكبيرة تحسنا إيجابيا. ومع ذلك ، فإن التأثير الموسع لمفاعل الأنبوب سيكون ملحوظا ، كما أن ضعف قابلية الذوبان لملح الأريل ثنائي الزونيوم القطبي في المذيبات العضوية أمر مزعج لمفاعلات الأنبوب الثابت ، التي تواجه خطر الانسداد. على الرغم من إحراز تقدم ملحوظ ، لا تزال هناك بعض المشاكل المرتبطة بتفاعلات Balz-Schiemann واسعة النطاق. وبالتالي ، فإن تطوير بروتوكول محسن من شأنه أن يوفر وصولا سريعا وقابلا للتطوير إلى فلوريد الأريل لا يزال مهما.

تشمل التحديات المرتبطة بمعالجة تفاعل Balz-Schiemann على نطاق واسع ما يلي: (i) عدم الاستقرار الحراري لوسيط الديازونيوم المتراكم خلال فترة زمنية قصيرة²¹ ؛ (ii) أوقات المعالجة الطويلة؛ و (ثالثا) التسخين غير المنتظم أو وجود الماء في فلوروبورات الديازونيوم ، مما يؤدي إلى تحلل حراري لا يمكن السيطرة عليه وزيادة تكوين المنتج الثانوي^22,23. بالإضافة إلى ذلك (iv) في بعض أوضاع معالجة التدفق ، لا يزال عزل وسيط الديازونيوم مطلوبا بسبب قابليته المنخفضة للذوبان¹⁴ ، والذي يتم تغذيته بعد ذلك في تفاعل تحلل معدل غير منضبط. لا يمكن تجنب خطر التعامل مع كمية كبيرة من ملح الديازونيوم المستقيم. وبالتالي ، هناك فائدة كبيرة في تطوير استراتيجية التدفق المستمر لحل المشاكل المذكورة أعلاه وتجنب كل من تراكم وعزل أنواع الديازونيوم غير المستقرة.

من أجل إنشاء إنتاج أكثر أمانا بطبيعته للمواد الكيميائية في المستحضرات الصيدلانية ، ركزت مجموعتنا على تقنية التدفق المستمر متعددة الخطوات. في هذا العمل ، نطبق هذه التقنية على تخليق Balz-Schiemann على مقياس كيلوغرام بطريقة تقضي على عزل أملاح أريل ديازونيوم ، مع تسهيل الفلورة الفعالة.

تنبيه: تحقق بعناية من خصائص وسمية المواد الكيميائية الموصوفة هنا للمناولة الكيميائية المناسبة للمواد ذات الصلة وفقا لأوراق بيانات سلامة المواد (MSDS). بعض المواد الكيميائية المستخدمة ضارة بالصحة ، ويجب توخي الحذر بشكل خاص. تجنب استنشاق وملامسة الجلد من هذه المواد. يرجى ارتداء معدات الوقاية الشخصية المناسبة أثناء العملية برمتها.

1. إعداد الأعلاف لبروتوكول التدفق المستمر

1. شراء BF₃· Et₂O بتركيز 8.1 مليمول / مل. قم بتسمية الزجاجة ب 2.5 كجم من BF₃ · Et₂O كتغذية أ.
2. تحضير محلول من الركيزة 1 كتغذية B. أضف 12.7 لترا من رباعي هيدروفوران (THF) إلى وعاء نظيف سعة 50 لترا باستخدام محرك ميكانيكي. ابدأ تشغيل المحرك عند 150 دورة في الدقيقة ، ثم أضف 2-Methylpyridin-3-amine (0.5 كجم) بعناية إلى الوعاء أعلاه. تحقق بصريا من الذوبان الكامل. ثم أوقف المحرك وانقل المحلول إلى وعاء وقم بتسميته ك Feed A.
   ملاحظة: تأكد من أن محتوى الماء في تفاعل Karl Fischer (KF) ل THF أقل من 0.5٪ وزن / وزن. يؤثر محتوى الماء على توليد المنتجات الثانوية ، مثل OH Imp-1 المتحلل بالماء ؛ لذلك ، تم استخدام THF اللامائية. إذا كان محتوى الماء في خليط التفاعل أكثر من 1٪ ، فستزيد نسبة المنتج الثانوي حتى 5٪. THF مع محتوى مائي <0.5٪ هو معيار عادي ، وليس بشكل صارم لمعيار THF اللامائي.
3. تحضير محلول من نتريت ثلاثي بوتيل كتغذية C. أضف 10.7 لتر من THF إلى وعاء نظيف سعة 50 لترا باستخدام محرك ميكانيكي. ابدأ المحرك بدورة معتدلة في الدقيقة وأضف نتريت ثلاثي بوتيل (0.53 كجم) إلى الوعاء أعلاه. يقلب لمدة 10 دقائق. ثم انقل المحلول إلى حاوية وقم بتسميته ك Feed C.
4. قم بتسمية حاوية تحتوي على 25 لترا من الهيبتان على أنها تغذية D.
   ملاحظة: تأكد من أن محتوى الماء في تفاعل KF للهيبتان أقل من 0.5٪. هناك دوران يلعبهما الهيبتان في هذا البروتوكول: أ) لتخفيف ملاط ملح الديازونيوم ، والذي يمكن أن يبطئ تيار الغاز أثناء عملية تحلل الديازونيوم ؛ و ب) لإزالة الشوائب غير القطبية في عملية التقطير أثناء فصل المرحلة الأولى.
5. قم بتسمية حاوية تحتوي على 2 لتر من THF كتغذية E ، والتي سيتم استخدامها كمحلول غسيل.

2. إعداد معدات التدفق المستمر

1. قم بإعداد وحدتين من مفاعل التدفق الصغير بحجم تفاعل داخلي 9 مل ، ومفاعل أنبوب خلط ديناميكي واحد بحجم تفاعل داخلي 500 مل ، ومضخة تدفق ثابت برأس مضخة PTFE ، وثلاث مضخات تدفق ثابت برأس مضخة 316 لتر.
2. قم بتجميع المعدات وفقا لورقة تدفق العملية الموضحة في الشكل 1. تحقق من السلامة الميكانيكية لجميع التوصيلات بين المضخات وخطوط الأنابيب ومفاعلات التدفق قبل الاستخدام.
3. بالنسبة للمضخات ، قم بإعداد معدلات التدفق التالية: المضخة A عند 23.8 مل / دقيقة ؛ مضخة B عند 3.4 مل / دقيقة ؛ مضخة C عند 22.8 مل / دقيقة ؛ وضخ D عند 50 مل / دقيقة.
4. حافظ على تنظيم درجة الحرارة عن طريق ضبط درجة حرارة مخرج الغلاف لمنطقة الخلط المسبق وتكوين ملح الديازونيوم عند -5 درجة مئوية ودرجة حرارة مخرج الغلاف لمنطقة التحلل الحراري عند 60 درجة مئوية.
5. لفحص سلامة المعدات واختبار التسرب ، قم بتنفيذ الخطوات التالية.
   1. ضع خطوط أنابيب الجرعات للمضخات A و B و C و D في زجاجة التغذية E. ضع خط أنابيب التفريغ في زجاجة جمع النفايات.
   2. ابدأ تشغيل المضخات A و B و C و D. تنظيم الضغط الخلفي يصل إلى 3 بار ، ببطء.
   3. راقب استقرار كل مضخة ، وتحقق من جميع الوصلات وخطوط الأنابيب والمفاعلات بحثا عن أي تسرب للمذيبات.
   4. راقب درجة حرارة مدخل ومخرج الغلاف لكل منطقة وضغط المدخل في الوقت الفعلي لكل مضخة وتحقق مما إذا كانت ضمن النطاقات المستهدفة.
   5. أوقف المضخات A و B و C و D بعد 10 دقائق من توازن الحالة المستقرة.

3. معالجة تفاعل التدفق المستمر

1. ضع خطوط أنابيب الجرعات A و B و C و D في المضخات A و B و C و D على التوالي. ضع خط أنابيب التفريغ في زجاجة جمع النفايات.
2. ابدأ تشغيل المضخات A و B في وقت واحد وسجل الوقت. ابدأ المضخة C بعد 30 ثانية وضخ D بعد 8 دقائق.
3. ضع خط أنابيب التفريغ في وعاء تجميع المنتج بعد 10 دقائق من توازن الحالة المستقرة.
4. مراقبة وتسجيل درجة حرارة كل منطقة وضغط كل مضخة.
5. ضع خط أنابيب الجرعات B في التغذية E عند الانتهاء من ضخ التغذية B.
6. ضع خط أنابيب التفريغ في زجاجة جمع النفايات. ضع خطوط أنابيب الجرعات A و C و D في زجاجة التغذية E.
7. أوقف المضخات A و B و C و D بعد 10 دقائق من عملية الغسيل.

4. تقطير المذيبات العضوية

1. اضبط قيمة الأس الهيدروجيني على 1-2 بإضافة 4 M HCl إلى وعاء تجميع المنتج عند 20-30 درجة مئوية.
2. افصل الطبقة المائية إلى وعاء مؤقت.
   ملاحظة: بعد إضافة 4 M HCl لضبط قيمة الأس الهيدروجيني ، توجد طبقتان في الوعاء. تم تحمض المنتج في صورة ملح هيدروكلوريد ، والذي يمكن إذابته في الطبقة المائية السفلية ، بينما تم إذابة بعض الشوائب غير القطبية في طبقة الهبتان العليا.
3. اضبط قيمة الأس الهيدروجيني للطبقة المائية المنفصلة أعلاه إلى 9-10 بإضافة 20٪ هيدروكسيد الصوديوم المائي عند 20-30 درجة مئوية.
4. أضف ثلاثي بوتيل ميثيل الأثير (5.4 لتر) إلى الوعاء أعلاه.
5. حرك الخليط لمدة 10 دقائق قبل ترك الخليط لمدة 10 دقائق أخرى.
6. قسم الخليط بين الطبقة العضوية والطبقة المائية. اجمع الطبقة العضوية في وعاء وقم بتفريغ الطبقة المائية في وعاء الفاصل.
7. أضف تير بوتيل ميثيل الأثير (4.6 لتر) إلى وعاء الفاصل.
8. حرك الخليط لمدة 10 دقائق قبل ترك الخليط لمدة 10 دقائق أخرى.
9. قسم الخليط بين الطبقة العضوية والطبقة المائية. احتفظ بالطبقة العضوية في وعاء الفاصل واجمع الطبقة المائية في حاوية النفايات.
10. أضف الجزء الأول من الطبقة العضوية المنفصلة إلى وعاء الفاصل.
11. اغسل المرحلة العضوية المدمجة مع 4٪ حامض الستريك إلى درجة الحموضة 4-5.
12. قسم الخليط أعلاه وانقل الطبقة العضوية إلى معدات التقطير.
13. قم بتقطير المذيبات العضوية عند 1 ضغط جوي و 60 درجة مئوية ، ثم التقطير الفراغي (25 مم زئبق) عند 60 درجة مئوية للحصول على المنتج.

يظهر تفاعل النموذج في الشكل 2. تم اختيار 2-Methylpyridin-3-amine (المركب 1 في الشكل 2) كمادة أولية لتحضير 2-methylpyridin-3-fluoride (المركب 3 في الشكل 2) عبر تفاعل Balz-Schiemann. تم فحص المعلمات التجريبية بشكل منهجي من خلال درجات حرارة التفاعل المتغيرة ووقت الإقامة. التغذية A هي 0.35 M 2-methylpyridin-3-amine في THF. التغذية B نقية BF3 · Et2O بتركيز 8.1 M. تم إدخال التغذية A والتغذية B لأول مرة في وحدة التدفق الدقيق للخلط المسبق والتبريد. بعد ذلك ، تم شحن Feed C في مفاعل التدفق المختلط ديناميكيا للاندماج مع المركب السابق الخلط 1 و BF3 · Et2O لجيل من أملاح الديازونيوم. تم تشتيت المادة الصلبة بشكل كاف إلى حالة ملاط في مفاعل الأنبوب الديناميكي دون انسداد الأنبوب. النسبة المولية للمركب 1: BF3 · Et 2 O: نتريت ثلاثي بوتيل هو 1: 3.4:1.2. أخيرا ، تم تغذية ملاط الديازونيوم في مفاعل التدفق الدقيق للتحلل الحراري. تم شحن التغذية D إلى منطقة التحلل الحراري في نفس الوقت مع ملاط الديازونيوم. تم جمع الخليط الكلي في وعاء جمع المنتج. تم إجراء مزيد من التنقية بطريقة دفعية.

بالمقارنة مع نتائج الدفعات (الموضحة في الجدول 3) ، تم التحكم في درجة حرارة التفاعل لتجارب التدفق بنجاح عند 10 درجات مئوية أثناء الحصول على المنتج الخام بنقاوة HPLC >70٪ (الجدول 1 ، المدخل 5) ، والتي كانت أعلى مما تم الحصول عليه في معالجة الدفعات (الجدول 3 والملف التكميلي 1). الشوائب الرئيسية المتولدة في التفاعل هي المنتج المتحلل / هيدروكسيد الأريل المسمى imp-1 والمواد المختزلة المسماة imp-2 (الملف التكميلي 1 والملف التكميلي 2). من الشائع تكوين imp-1 من الرطوبة في نظام التفاعل. لذلك ، تم تعيين مواصفات المحتوى المائي للمذيب والمذيب المشترك أقل من 0.5٪. كانت عملية دفعة العملية التجريبية النموذجية هي تفاعل تكوين الديازونيوم الذي تم إجراؤه في THF الجاف. إلى محلول مقلوب من 1 (10 جم ، 89.0 مليمول) في THF (150 مل) عند -10 درجة مئوية تحت الأرجون ، BF3 · تمت إضافة Et2O (38.18 جم ، 266 مليمول) بالتنقيط. بعد 0.5 ساعة ، تمت إضافة t-BuNO2 (10.17 جم ، 98 مليمول) بالتنقيط مع الحفاظ على درجة حرارة داخلية من -20 إلى -10 درجة مئوية. تشكلت رواسب صلبة بعد 1 ساعة. تم نقل المادة الصلبة ببطء إلى 150 مل من n-heptane عند 60 درجة مئوية (ملاحظة السلامة: تجنب عزل المادة الصلبة ؛ كشفت التجارب على نطاق صغير أنها غير مستقرة عند 0 درجة مئوية إلى درجة حرارة الغرفة). تم تقسيم البقايا بين المذيبات العضوية وحمض الهيدروكلوريك (1 م ، 50 مل). تم غسل الطبقة العضوية بالماء وتجفيفها فوق MgSO4 وتركيزها. تم الحصول على ما يقرب من 6.1 غرام من السائل الزيتي البني المحمر مع عائد 60 ٪ ، تم تحليلها بواسطة MS ، 1H NMR ، و 9F NMR (الملف التكميلي 3 ، الملف التكميلي 4 ، والملف التكميلي 5).

تم الوصول إلى ما يقرب من 98٪ من التحويل خلال فترة الإقامة البالغة 10 دقائق عندما يكون معدل التدفق 50 مل / دقيقة (مجموع التغذية من A إلى C ؛ الجدول 2 ، البند 2). ستؤدي زيادة معدل التدفق من 50 مل / دقيقة إلى 100 مل / دقيقة إلى بقاء الكثير من مواد البدء في التفاعل (الجدول 2 ، الإدخال 3). يمكن أن يؤدي خفض معدل التدفق إلى الاستهلاك الكامل للمواد الأولية (الجدول 2 ، الإدخال 1) ، ولكن سيتم تقييد كفاءة الإنتاج. لذلك ، يتم اختيار معدل تدفق يبلغ 50 مل / دقيقة لزيادة الإنتاج بسعة يومية تبلغ 72 لترا / يوم.

الشكل 1: المخطط الانسيابي لمعالجة التدفق المستمر. هناك ثلاث مناطق: الخلط المسبق ، وتشكيل الديازونيوم ، ومنطقة التحلل الحراري. الحجم الداخلي لكل مفاعل هو 9 مل و 500 مل و 9 مل على التوالي. الرجاء الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 2: تخليق 2-ميثيل بيريدين-3-فلوريد من 2-ميتيهلبيريدين-3-أمين عبر تفاعل بالز-شيمان. هناك نوعان من الشوائب الرئيسية المتولدة في هذه العملية ، أحدهما هو منتج ثانوي للتحلل المائي imp-1 والآخر هو منتج ثانوي مختزل imp-2. الرجاء الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الجدول 1: تأثير درجة الحرارة لعملية تكوين الديازونيوم. معدلات التدفق القياسية للمضخات A و B و C و D هي 23.8 مل / دقيقة و 3.4 مل / دقيقة و 22.8 مل / دقيقة و 50.0 مل / دقيقة على التوالي. يتم سرد وقت الإقامة على النحو التالي: منطقة الخلط المسبق من 20 ثانية ، ومنطقة تكوين الديازونيوم من 600 ثانية ، ومنطقة التحلل الحراري من 5.4 ثانية. درجة حرارة تفاعل التحلل الحراري هي 60 درجة مئوية.

الجدول 2: تأثير وقت الإقامة لعمليات التحلل الحراري والتحلل الحراري. معدل التدفق في منطقة diazotization هو مجموع الأعلاف من A إلى C. درجة حرارة التفاعل القياسية هي 0 درجة مئوية. الحجم الداخلي لمنطقة diazotization هو 500 مل ، ومنطقة التحلل الحراري هو 9 مل.

الجدول 3: مقارنة بين عمليات الدفعات والتدفق. وترد نتائج التصنيف الدولي للبراءات في الملف التكميلي 1 والملف التكميلي 2. الاختصارات: IPC = التحكم أثناء العملية ، HPLC = كروماتوغرافيا سائلة عالية الأداء ، Imp = شوائب.

الملف التكميلي 1: نتائج HPLC IPC للفلورة في عملية الدفعات. الرجاء الضغط هنا لتنزيل هذا الملف.

الملف التكميلي 2: نتائج HPLC IPC للفلورة في عملية التدفق. الرجاء الضغط هنا لتنزيل هذا الملف.

الملف التكميلي 3: طيف MS 3. MS (ESI) ، م / ض محسوبة - 112.05 (م + ساعة) + واكتشفت - 112.07. الرجاء الضغط هنا لتنزيل هذا الملف.

الملف التكميلي 4: طيف الرنين المغناطيسي النووي 1H 3. 400 ميجاهرتز في CDCl 3: δ8.32 (dt ، J = 4.8 ، 1.5 هرتز ، 1H) ، 7.34 (ddd ، J = 9.5 ، 8.2 ، 1.4 هرتز ، 1H) ، 7.20-7.09 (م ، 1H) ، 2.55 (د ، J =3.0 هرتز ، 3H). الرجاء الضغط هنا لتنزيل هذا الملف.

الملف التكميلي 5: 19F NMR من طيف 3. 376.5 ميغاهيرتز في CDCl3: δ-124.10. الرجاء الضغط هنا لتنزيل هذا الملف.

ليس لدى أي من المؤلفين في هذا البروتوكول أي مصالح مالية متنافسة أو تضارب في المصالح.