يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة بحثية

تحديد الجينات المرتبطة بالتهاب الحديد ونقص الأكسجة في الخلايا السلائف قليلة التغصن المشتقة من iPSC من مرضى التصلب المتعدد

849 مشاهدات

⸱

DOI:

10.3791/67055

⸱

مارس 7, 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Ophthalmology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College Hospital, 2Department of Spine Surgery, China-Japan Friendship Hospital

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

تقدم هذه الدراسة رؤى جديدة حول التفاعلات بين نقص الأكسجة والتهاب الحديد والتسلل المناعي في التسبب في التصلب المتعدد (MS) عبر تحليل المعلوماتية الحيوية. من خلال استخدام تحليل شبكة التعبير المشترك الجيني المرجح (WGCNA) وتحليل التفاعل بين البروتين والبروتين (PPI) ، حددنا ثلاثة جينات محورية محورية (ITGB1 و ITGB8 و VIM).

الملخص

التصلب المتعدد (MS) هو اضطراب التهابي مزمن يتميز بإزالة الميالين ، مع فشل إعادة الميالين مما يؤدي إلى فقدان المحور العصبي التدريجي في المراحل المزمنة. تعتبر الخلايا السلائف قليلة التغصن (OPCs) ضرورية لإعادة تكوين الميالين. تشير الدراسات الحديثة إلى أن كلا من نقص الأكسجة والقنب الحديدي يلعبان أدوارا حاسمة في التمايز الوظيفي لمركبات OPCs. يسعى هذا البحث إلى تحديد الجينات الرئيسية المرتبطة بنقص الأكسجة والقطيبات الحديدية وخصائص التسلل المناعي في OPCs المشتقة من الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPSCs) لمرضى التصلب العصبي المتعدد وبناء نموذج تشخيصي يركز على هذه الجينات المحورية.

قمنا بتحليل بيانات التعبير الجيني من مجموعات البيانات GSE196575 و GSE147315 وقارنا مرضى التصلب العصبي المتعدد بالأفراد الأصحاء. باستخدام تحليل شبكة التعبير المشترك الجيني المرجح (WGCNA) ، حددنا جينات الوحدة الأولية والجينات الأساسية المرتبطة بنقص الأكسجة والتهاب الحديد ومرض التصلب العصبي المتعدد. كانت درجة Z لموت الحديد ودرجة نقص الأكسجة Z المحسوبة عن طريق تحليل تباين مجموعة الجينات (GSVA) أكبر في OPCs المشتقة من iPSC لمرضى التصلب العصبي المتعدد من تلك الخاصة بالمجموعة الضابطة. ترتبط الجينات المتورطة في الغالب بمسار PI3K / Akt / mTOR ، كما تم تحديده من خلال تحليلات تخصيب مسار علم الوجود الجيني (GO) وموسوعة كيوتو للجينات والجينومات (KEGG).

كشفت شبكة تفاعل البروتين والبروتين (PPI) من الجينات الحاسمة عن 10 جينات محورية مركزية (COL4A1 و COL4A2 و ITGB5 و ITGB1 و ITGB8 و ITGAV و VIM و FLNA و VCL و SPARC). تم التحقق من صحة التعبير القوي ل ITGB1 و ITGB8 و VIM في مجموعة بيانات GSE151306 ، مما يدعم دورها كجينات محورية رئيسية. بالإضافة إلى ذلك ، تم إنشاء شبكة تفاعل بين عوامل النسخ (TFs) والجينات المحورية عبر العلاقات التنظيمية النسخية التي تم الكشف عنها بواسطة النص المستند إلى الجملة (TRRUST) ، والتي حددت خمسة TFs رئيسية. يمكن أن تساعد نتائج هذه الدراسة في توضيح المؤشرات الحيوية الجديدة أو الأهداف العلاجية لمرض التصلب المتعدد.

المقدمة

التصلب المتعدد (MS) هو حالة التهابية مزمنة تتميز بإزالة الميالين ، وتصيب ما يقرب من 2.5 مليون شخص على مستوى العالم. يظهر غالبية الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض التصلب العصبي المتعدد مسار مرض الانتكاسي (RR). خلال مرحلة الانتكاس، يؤدي الالتهاب الحاد إلى فقدان لا مفر منه من المايلين والمحاور. على العكس من ذلك ، أثناء المغفرة ، يمكن إصلاح آفات إزالة الميالين عن طريق إعادة تكوين الميالين ، مما يوفر دعما غذائيا للمحاور ومنع فقدان المحاور العصبيالتدريجي 1. يحدث فشل إعادة تكوين الميالين في المراحل المزمنة من مرض التصلب العصبي المتعدد ويؤدي إلى التنكس المحوريالتدريجي 2.

ترتبط عملية إعادة تكوين الميالين ارتباطا حاسما بالخلايا السليفة قليلة التغصن (OPCs) ، والتي تتضمن تكاثر وهجرة OPCs للتمايز إلى الخلايا قليلة التغصن الناضجة (OLs) ، وهي الخلايا المكونة للمايلين في الجهاز العصبي المركزي (CNS)3. في مراحل المرض الأولية ، يتم الحفاظ على عدد OLs الجديدة الناتجة عن OPCs حول الآفات مزيلة الميالين نسبيا ويمكن أن تعزز بنجاح إعادة الميالين4. ومع ذلك ، خلال مراحل التصلب العصبي المتعدد المتقدمة ، يؤدي عدم كفاية الهجرة والتمايز ل OPCs إلى انخفاض في OLs الجديدة وضعف إعادة تكوين الميالين5 ، مما يؤدي إلى تنكس الأعصاب وتراكم الإعاقة.

تم اقتراح فرضيتين لشرح التنكس العصبي في مرض التصلب العصبي المتعدد. تشير الفرضية الخارجية إلى أن الاستجابة المناعية التي تبدأها الخلايا التائية المنشطة تسبب إزالة الميالين وكذلك التنكس العصبي6. ومع ذلك ، يشير النموذج الجوهري إلى أن التشوهات الجوهرية في OPCs7 و OLs8 والخلايا الأخرى في الجهاز العصبي المركزي قد تساهم في التنكس العصبي. كان النموذج الجوهري يعتبر سابقا قابلا للتطبيق فقط في المراحل الأكثر تقدما من مرض التصلب العصبي المتعدد ، مثل التصلب العصبي المتعدد التقدمي الأولي أو الثانوي (PPMS و SPMS). ومع ذلك ، فقد لوحظ مؤخرا تنكس عصبي مستقل عن الالتهاب أو الانتكاس في RRMS9،10 ، مما يشير إلى أن التشوهات الخلوية الجوهرية قد تكون متورطة في جميع مراحل المرض ، بما في ذلك RRMS.

علاوة على ذلك ، يلعب داء الحديد ، وهو مسار موت خلوي مميز مرتبط باضطرابات التمثيل الغذائي للدهون بوساطة الحديد ، دورا محوريا في التنكس العصبي. يتضمن هذا المسار عدم توازن حالات الأكسدة والاختزال داخل الخلايا مدفوعة بالحديد الزائد ، مما يؤدي إلى تراكم بيروكسيد الدهون وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المؤكسدة11. غالبا ما تنشأ الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون ومرض هنتنغتون من التلف التأكسدي للخلايا العصبية ، والذي غالبا ما يحدث بسبب تركيزات الحديد العالية بشكل غير عادي داخل الآفات. في مرض التصلب العصبي المتعدد ، زيادة التعرض للضرر التأكسدي ، جنبا إلى جنب مع الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا بسبب ارتفاع محتوى الدهون واستهلاك الأكسجين لخلايا الجهاز العصبي المركزي ، يعزز بيروكسيد الدهون ، وهو عامل حاسم في داء الحديد. OLs حساسة لبيروكسيد الدهون ، وهي سمة أساسية لداء الحديد12. يسلط ترسب الحديد بالقرب من الآفات الالتهابية في العمود الفقري13 وتعرض OLs لبيروكسيد الدهون14 والجذور الحرة15 الضوء على قابلية مرض التصلب العصبي المتعدد للإصابة بالتهاب الحديد.

نقص الأكسجة هو عامل حاسم آخر في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد الذي يساهم في فقدان الخلايا قليلة التغصن. تشير الأدلة على الضرر الشبيه بنقص الأكسجة وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية وأكسيد النيتروجين (NO) في آفات التصلب العصبي المتعدد الحادة إلى أن مثل هذه الضغوطات قد تعجل بخلل في الميتوكوندريا ونقص الطاقة اللاحق16. لا يؤثر هذا الإجهاد الأيضي على OLs فحسب ، بل يضعف أيضا المحاور المجاورة من خلال نقل الطاقة المتعطل17 ، حيث تنقل القنوات النخاعية الطاقة بين غمد المايلين والمساحات المحيطة بالمحور.

من الصعب للغاية الوصول إلى OPCs البشرية الأولية و OLs في الجهاز العصبي المركزي في مرضى التصلب العصبي المتعدد. ومن ثم ، ظهرت الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPSCs) OPCs البشرية المشتقة من OPs و OLs كأدوات واعدة لدراسة الاضطرابات الجوهرية لمرض التصلب العصبي المتعدد. في ضوء الأدوار الحاسمة لالتهاب الحديد ونقص الأكسجة في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد وتأثيرهما على سلالة الخلايا قليلة التغصن ، استخدمت هذه الدراسة تحليل شبكة التعبير المشترك الجيني المرجح (WGCNA) لاستخراج معلومات الوحدة18 ولتوضيح أنماط التعبير الجيني المرتبطة بهذه الظواهر في مرض التصلب العصبي المتعدد. من خلال فحص معاملات الارتباط بين الجينات ، يمكننا تحديد نفس شبكات أو وحدات التعبير المشترك أو ما شابهها ، مما يلقي الضوء على المؤشرات الحيوية الجديدة أو الأهداف العلاجية المحتملة للتصلب المتعدد. بالإضافة إلى ذلك ، من خلال التركيز على عوامل النسخ (TFs) التي تنظم الجينات الحرجة ، توفر هذه الدراسة أساسا لمزيد من الاستكشاف للآليات واستراتيجيات التدخل المحتملة لمرض التصلب العصبي المتعدد.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

1. تنزيل البيانات ومعالجتها المسبقة

  1. قم بتنزيل مجموعات البيانات GSE196575 و GSE147315 من Gene Expression Omnibus (GEO).
  2. دمج مجموعتي البيانات وإزالة التأثيرات الدفعية ، باستخدام منصة تحليل عبر الإنترنت (انظر جدول المواد).
    1. اختر الوحدة النمطية للتعبير | دمج البيانات. قم بتحميل ملفي مصفوفة التعبير كملفات إدخال وانقر فوق تشغيل لإخراج المصفوفة المدمجة تلقائيا.
    2. قم بإنشاء نموذج ملف تعليق توضيحي كجدول بيانات.
    3. اختر وحدة التعبير | إزالة وحدة تأثير الدفعات. أدخل ملف التعليقات التوضيحية والمصفوفة المدمجة وانقر فوق تشغيل لإنشاء المصفوفة المدمجة مع إزالة تأثير الدفعة (المصفوفة المدمجة 2).
  3. تطبيع بيانات التعبير باستخدام ميزات دمج مجموعات البيانات وتأثير الدفعات وتطبيع الميزات المتوفرة على نظام أساسي للتحليل عبر الإنترنت. اختر وحدة التعبير النمطية وتطبيع الوحدة النمطية. إدخال المصفوفة المدمجة 2 التي تم إنشاؤها في الخطوة 1.2.3. انقر فوق الزر "تشغيل ". (انظر جدول المواد).
  4. إخراج ملف مصفوفة التعبير بعد تشغيل العملية بأكملها الموضحة أعلاه. استخراج معلومات التجميع وفقا للتدخل المقدم على موقع GEO. أدخل المعلومات المذكورة أعلاه في مستند بتنسيق ".txt" لإنشاء ملف معلومات التجميع لمجموعة البيانات المدمجة.

2. التحليل الجيني المعبر عنه التفاضلي

  1. قم بإجراء تحليل التعبير الجيني التفاضلي باستخدام حزمة limma في R. أدخل ملف مصفوفة التعبير وملف معلومات التجميع. اضبط معايير التصفية على |logFC| = 1 و p < 0.05 لتحديد الجينات المعبر عنها تفاضليا (DEGs) المتعلقة بالتصلب المتعدد.

3. تحليل التخصيب الوظيفي (GO و KEGG)

  1. إجراء تحليل الإثراء الوظيفي ل DEGs عبر وحدات GO و KEGG على المنصات عبر الإنترنت.
    1. تم تعيين الكائن الحي النموذجي على Homo sapiens ، مع الإصدار Ensemble_109 كملف جيني الخلفية والجينات كنوع البيانات.
    2. تجنب شروط GO الواسعة. صقل التحليل باستخدام ToppFun. تطبيق المرشحات للحد من المصطلحات إلى 500 و 1,000 جين مرتبط.
      ملاحظة: يتم عرض نتائج مرشح 500 جين في المخطوطة الرئيسية. تتوفر نتائج GO الكاملة في الشكل التكميلي S2. يتم عرض منصة KEGG عبر الإنترنت في الشكل التكميلي S3.

4. تحليل تباين مجموعة الجينات لمرض الحديد ونقص الأكسجة (GSVA)

  1. استرجع ما مجموعه 538 جينا مرتبطا بالتهاب الحديد من FerrDb و 200 جين مرتبط بنقص الأكسجة من MsigDB.
  2. قم بإنشاء ملفات تنسيق GMT لكلتا مجموعتي الجينات.
  3. استخدم وحدة GSVA لحساب درجة Z لفقدان الأكسجة لكل عينة في مجموعة البيانات المدمجة ، واستخدم ملف مصفوفة التعبير وملف معلومات التجميع وملفات GMT كمدخلات.
  4. قارن درجات Z لمجموعات مختلفة (الشكل التكميلي S4).

5. تحليل شبكة التعبير المشترك للجينات المرجحة (WGCNA)

  1. استخرج درجة Z لالتهاب الحديد ونقص الأكسجة لكل عينة محسوبة في الخطوة 4.4. استخدم درجات Z المذكورة أعلاه من داء الحديد ونقص الأكسجة كملفات سمات جنبا إلى جنب مع ملفات مصفوفة التعبير لتحديد وحدات الجينات الرئيسية المتعلقة ب Ferroptosis ونقص الأكسجة.
  2. استخدم وحدة WGCNA وقم بتعيين R2 = 0.9 والعتبة الناعمة β = 18 لبناء شبكة تعبير جيني مرجحة. ركز على الوحدات المرتبطة بشكل كبير بكل من التهاب الحديد ونقص الأكسجة (الشكل التكميلي S4).

6. تحديد الجينات المعبر عنها تفاضليا المتعلقة بالتهاب الحديد ونقص الأكسجة لدى مرضى التصلب العصبي المتعدد

  1. تقاطع DEGs المرتبطة بالمرض مع وحدات الجينات المرتبطة بالتهاب الحديد ونقص الأكسجة عبر أداة مخطط Venn على منصة تحليل عبر الإنترنت (الشكل التكميلي S3). تحديد الجينات المرتبطة بكل من التهاب الحديد ونقص الأكسجة في مرض التصلب العصبي المتعدد.

7. تحليل شبكة التفاعل بين البروتين والبروتين (PPI)

  1. أدخل الجينات المتقاطعة في وحدة البروتينات المتعددة في قاعدة بيانات STRING.
  2. اضبط الكائن الحي على Homo sapiens وانقر فوق بحث.
  3. استخدم خيار CONTINUE في وسط صفحة الويب لإنشاء شبكة PPI.
  4. تصدير معلومات شبكة التفاعل بتنسيق TSV واستيرادها إلى برنامج تحليل شبكة المعلوماتية الحيوية (الشكل التكميلي S5).
  5. استخدم المكون الإضافي Cytohubba لتحديد أفضل 10 جينات محورية على أساس خوارزمية MCC.

8. التحقق من الصحة باستخدام مجموعة بيانات GSE151306

  1. قم بتنزيل مجموعة بيانات GSE151306 من GEO.
  2. أستخدم حزمة limma في برنامج R studio (يتم توفير رموز لغة R في GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS) للتحقق من صحة التعبير عن جينات المركز عبر مجموعات مختلفة، وإدخال ملف مصفوفة التعبير، وملف التجميع لمجموعة التحقق من الصحة، وقائمة جينات المركز.

9. تخطيط منحنى ROC لجينات المحور

  1. استخدم حزمة pROC في R لرسم منحنيات ROC لجينات المحور المعبر عنها تفاضليا.
  2. تحقق من صحة القيمة التشخيصية لجينات المركز هذه في مجموعة بيانات التحقق من الصحة (يتم توفير رموز لغة R في GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS).

10. التنبؤ بالشبكات التنظيمية للجينات لمحور عامل النسخ

  1. قم بالوصول إلى قاعدة بيانات TRRUST v2 في https://www.grnpedia.org/trrust/.
  2. استخدم وحدة البحث عن المنظمين الرئيسيين لجينات الاستعلام لتحديد عوامل النسخ التي تنظم الجينات المحورية العشرة
    1. تعيين الإنسان للأنواع. أدخل عوامل النسخ والجينات المحورية في وحدة البروتينات المتعددة في STRING ، وقم بتعيين Homo sapiens للكائنات الحية ، وانقر فوق CONTINUE لإنشاء شبكة تنظيمية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

تم تحليل مجموعة البيانات المدمجة المكونة من أربعة أفراد أصحاء كعناصر تحكم وتسعة أشخاص مصابين بالتصلب العصبي المتعدد (PwMS) ، ثم التحقق من صحتها في مجموعة بيانات أخرى من أربعة PwMS وأربعة عناصر تحكم صحية. يظهر بروتوكول التحليل في الشكل 1 ، والمعلومات التفصيلية لجميع العينات مدرجة في الجدول التكميلي S1. من خلال التحليل ، تم تحديد 706 جينات معبر عنها تفاضليا (DEGs ، ص < 0.01) ، تم تنظيم 378 جينا منها و 328 جينا منها تم تنظيمها في مرضى التصلب العصبي المتعدد م...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

نظرا لدورها المحوري في عملية إعادة تكوين الميالين ، فقد تم تحديد هجرة وتمايز وموت OPCs منذ فترة طويلة لتكون عوامل حاسمة في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد والأهداف العلاجية لمرض التصلب العصبي المتعدد. لوحظ تنكس الأعصاب التدريجي المستقل عن الالتهاب في جميع الأنواع الثلاثة من مرض التصلب العصبيالمتعدد 19 ، ولوحظ فقدان واضح لخلية الدبقية قليلة التغصن في مركز الآفات منزوعة الميالين20، مما يشير إلى أن الاضطرابات الأولية لخلايا سلالة الدبقيات ...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

ليس لدى المؤلفين مصالح متنافسة للإعلان عن أنها ذات صلة بمحتوى هذه المقالة.

شكر وتقدير

تم دعم هذه الدراسة وتمويلها من قبل تمويل البحوث السريرية للمستشفيات الوطنية عالية المستوى (2022-PUMCH-B-103). يود المؤلفون أن يشكروا الدكتورة شوانغ سونغ ، قسم الإحصاء الحيوي ، كلية هارفارد تي إتش تشان للصحة العامة ، جامعة هارفارد ، على نصائحها وتوجيهاتها القيمة في مرحلة مراجعة هذه المقالة.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
BioInfoTools/موقع التحليل عبر الإنترنت http://biowinford.site:3838/patrick_wang87/
Cytoscape/المعلوماتية الحيوية
GSE196575 و GSE147315 و GSE151306/RNA-seq من مجموعة بيانات GEO
OmicshareGENE DENOVOأدوات التحليل عبر الإنترنت https://www.omicshare.com/tools/Home/Soft/getsoft
R-studioRStudio، IncR برنامج بيئة التطوير المتكاملة
برنامج تحليل شبكة

المراجع

  1. Fünfschilling, U., et al. Glycolytic oligodendrocytes maintain myelin and long-term axonal integrity. Nature. 485 (7399), 517-521 (2012).
  2. Nishiyama, A., et al. Polydendrocytes (NG2 cells): multifunctional cells with lineage plasticity. Nat Rev Neurosci. 10 (1), 9-22 (2009).
  3. Franklin, R. J. M., Ffrench-Constant, C. Remyelination in the CNS: from biology to therapy. Nat Rev Neurosci. 9 (11), 839-855 (2008).
  4. Lucchinetti, C., et al. A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions. A study of 113 cases. Brain. 122 (Pt 12), 2279-2295 (1999).
  5. Patrikios, P., et al. Remyelination is extensive in a subset of multiple sclerosis patients. Brain. 129 (Pt 12), 3165-3172 (2006).
  6. Starost, L., et al. Extrinsic immune cell-derived, but not intrinsic oligodendroglial factors contribute to oligodendroglial differentiation block in multiple sclerosis. Acta Neuropathol. 140 (5), 715-736 (2020).
  7. Niu, J., et al. Aberrant oligodendroglial-vascular interactions disrupt the blood-brain barrier, triggering CNS inflammation. Nat Neurosci. 22 (5), 709-718 (2019).
  8. Plastini, M. J., et al. Transcriptional abnormalities in induced pluripotent stem cell-derived oligodendrocytes of individuals with primary progressive multiple sclerosis. Front Cell Neurosci. 16, 972144(2022).
  9. Pisa, M., et al. Subclinical anterior optic pathway involvement in early multiple sclerosis and clinically isolated syndromes. Brain. 144 (3), 848-862 (2021).
  10. Vidal-Jordana, A., et al. Optical coherence tomography measures correlate with brain and spinal cord atrophy and multiple sclerosis disease-related disability. Eur J Neurol. 27 (11), 2225-2232 (2020).
  11. Stockwell, B. R. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 185 (14), 2401-2421 (2022).
  12. Thamizhoviya, G., Vanisree, A. J. Enriched environment enhances the myelin regulatory factor by mTOR signaling and protects the myelin membrane against oxidative damage in rats exposed to chronic immobilization stress. Neurochem Res. 46 (12), 3314-3324 (2021).
  13. Williams, R., et al. Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis. J Neurochem. 120 (1), 7-25 (2012).
  14. Stojkovic, L., et al. Targeted RNAseq revealed the gene expression signature of ferroptosis-related processes associated with disease severity in patients with multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 25 (5), 3016(2024).
  15. Ziabreva, I., et al. Injury and differentiation following inhibition of mitochondrial respiratory chain complex IV in rat oligodendrocytes. Glia. 58 (15), 1827-1837 (2010).
  16. Aboul-Enein, F., et al. Preferential loss of myelin-associated glycoprotein reflects hypoxia-like white matter damage in stroke and inflammatory brain diseases. J Neuropathol Exp Neurol. 62 (1), 25-33 (2003).
  17. Halder, S. K., Milner, R. Hypoxia in multiple sclerosis; is it the chicken or the egg. Brain. 144 (2), 402-410 (2021).
  18. Langfelder, P., Horvath, S. WGCNA: an R package for weighted correlation network analysis. BMC Bioinformatics. 9, 559(2008).
  19. Pisa, M., et al. Subclinical neurodegeneration in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder revealed by optical coherence tomography. Mult Scler. 26 (10), 1197-1206 (2020).
  20. Lucchinetti, C., et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 47 (6), 707-717 (2000).
  21. Aboul-Enein, F., Lassmann, H. Mitochondrial damage and histotoxic hypoxia: a pathway of tissue injury in inflammatory brain disease. Acta Neuropathol. 109 (1), 49-55 (2005).
  22. Jhelum, P., et al. Ferroptosis mediates cuprizone-induced loss of oligodendrocytes and demyelination. J Neurosci. 40 (48), 9327-9341 (2020).
  23. Zhang, D., et al. Evidence of pyroptosis and ferroptosis extensively involved in autoimmune diseases at the single-cell transcriptome level. J Transl Med. 20 (1), 363(2022).
  24. Luoqian, J., et al. Ferroptosis promotes T-cell activation-induced neurodegeneration in multiple sclerosis. Cell Mol Immunol. 19 (8), 913-924 (2022).
  25. Wu, T., et al. Role of ferroptosis in neuroimmunity and neurodegeneration in multiple sclerosis revealed by multi-omics data. J Cell Mol Med. 28 (10), e18396(2024).
  26. Zeng, L., et al. Advances in research on immunocyte iron metabolism, ferroptosis, and their regulatory roles in autoimmune and autoinflammatory diseases. Cell Death Dis. 15 (7), 481(2024).
  27. Neel, D. V., et al. Catching a killer: Mechanisms of programmed cell death and immune activation in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Immunol Rev. 311 (1), 130-150 (2022).
  28. Liu, L., et al. Ferritinophagy-mediated hippocampus ferroptosis is involved in cognitive impairment in immature rats induced by hypoxia combined with propofol. Neurochem Res. 49 (7), 1703-1719 (2024).
  29. An, S., et al. HIF-1α induced by hypoxia promotes peripheral nerve injury recovery through regulating ferroptosis in DRG neuron. Mol Neurobiol. 61 (9), 6300-6311 (2024).
  30. Wang, L., et al. CXCR2 antagonism promotes oligodendrocyte precursor cell differentiation and enhances remyelination in a mouse model of multiple sclerosis. Neurobiol Dis. 134, 104630(2020).
  31. Merelli, A., et al. Understanding the role of hypoxia inducible factor during neurodegeneration for new therapeutics opportunities. Curr Neuropharmacol. 16 (10), 1484-1498 (2018).
  32. Huang, L., et al. miR19b-3p promotes the growth and metastasis of colorectal cancer via directly targeting ITGB8. Am J Cancer Res. 7 (10), 1996-2008 (2017).
  33. Li, J., et al. Exosomal circDNER enhances paclitaxel resistance and tumorigenicity of lung cancer via targeting miR-139-5p/ITGB8. Thorac Cancer. 13 (9), 1381-1390 (2022).
  34. Mazaheri, N., et al. Ameliorating effect of osteopontin on H2O2-induced apoptosis of human oligodendrocyte progenitor cells. Cell Mol Neurobiol. 38 (4), 891-899 (2018).
  35. Milner, R., et al. Fibronectin- and vitronectin-induced microglial activation and matrix metalloproteinase-9 expression is mediated by integrins alpha5beta1 and alphavbeta5. J Immunol. 178 (12), 8158-8167 (2007).
  36. Hrastelj, J., et al. CSF-resident CD4+ T-cells display a distinct gene expression profile with relevance to immune surveillance and multiple sclerosis. Brain Commun. 3 (3), fcab155(2021).
  37. Yan, L., Cui, Z. Integrin β1 and the repair after nervous system injury. Eur Neurol. 86 (1), 2-12 (2023).
  38. Birkner, K., et al. β1-Integrin- and KV1.3 channel-dependent signaling stimulates glutamate release from Th17 cells. J Clin Invest. 130 (2), 715-732 (2020).
  39. Zhang, Q., et al. Sp1-mediated upregulation of Prdx6 expression prevents podocyte injury in diabetic nephropathy via mitigation of oxidative stress and ferroptosis. Life Sci. 278, 119529(2021).
  40. Hadi, N., et al. Study of the correlation between miR-106a, miR-125b, and miR-330 on multiple sclerosis patients by targeting TNFSF4 and SP1 in NF-кb/TNF-α pathway: A case-control study. Cell J. 24 (7), 403-409 (2022).
  41. Asbelaoui, N., et al. Interplay between androgen and CXCR4 chemokine signaling in myelin repair. Acta Neuropathol Commun. 12 (1), 18(2024).
  42. Kaddatz, H., et al. Cuprizone-induced demyelination triggers a CD8-pronounced T cell recruitment. Glia. 69 (4), 925-942 (2021).
  43. Wang, W., et al. CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature. 569 (7755), 270-274 (2019).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

PI3K Akt mTOR
الفيديو قريباً
اتصل بنا
أوصِ بها للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

2026 © حقوق الطبع والنشر MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.