مقالة منهجية

التصميم الموجه بالبنية وتطوير مثبطات السيكلوبلين A الجديدة ومشتقات جانوديريول-F: نهج داخل السيليكو

DOI:

10.3791/67145

⸱

يونيو 23, 2026

 , 
1College of Arts and Sciences, Qatar University, 2BBR Pty Ltd

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

هنا، نقدم بروتوكولا لتصميم تفاعل ارتباط البروتين والليغاند الموجه بالبنية بين سانغليفرين A وسيكلوفيلين A/جانوديريول-F، وهو أمر ضروري لاكتشاف أدوية جديدة. تم تقييم استقرار مركب مستقبلات الليغاند باستخدام محاكاة الديناميكا الجزيئية.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يلعب محور السيكلين Ds-CDKs (السيكلوفيلين A (Cyp / Ganoderiol F)) دورا حيويا في السرطان من خلال عمليات متعددة، مثل التحكم في التكاثر وتثبيط الخلايا السرطانية. يمكن أن تعمل مشتقات غانوديريول F كأهداف مسرحية لأنواع متعددة من السرطان. أظهرت هذه الدراسة أن التصميم الموجه بالبنية وتطوير مثبطات Cyp A الجديدة ومشتقات غانوديريول F يمكن استخدامه لاختيار المواقع المحسوبة لزيادة الفعالية في المثبطات الكيميائية وتفاعلها مع المستقبلات المختارة. لهذا النهج، تم استخدام العديد من التطبيقات البرمجية لتحقيق تفاعلات جزيئية مثالية. بشكل عام، تم بناء 117 جزيء جديد لرابطة مثبط السيكلوفيلين باستخدام برنامج Chemsketch. تم إعداد ملفات PDB المحولة من روابط مثبط Cyp A الجديدة لإدخالها إلى مستقبل إنزيم سانغليفرين A. تم إجراء تفاعلات الالتحام بين الليغاند والبروتين باستخدام برنامج AutoDock 4.2.6 لكشف أفضل التفاعلات الهندسية. تم إجراء تأكيدات الالتحام باستخدام برنامج PyMOL 2.5. وأخيرا، تم اكتشاف الروابط الهيدروجينية باستخدام برامج كيميرا ومايسترو. تم تخضع المركب المختار المتصل بمستقبلات الليجاند لمحاكاة ديناميكا جزيئية. أظهرت عملية محاكاة MD استقرار المركب وأشارت إلى أن الليغاند المختار يمكن استخدامه كمثبط دوائي لخلايا السرطان. في النتائج، تم تحديد الأحماض الأمينية النشطة في موقع الارتباط على أنها أرجينين 55 الذي يتحرك ب 1.53 أنطو، الأسبارجين (Asn)، الجليسين (Gly)، ثريونين (Thr)، الليسين (Lys)، الإيزوليوسين (Iso)، الهيستيدين (Hid)، الفينيل ألانين (Phe)، والسيستين (Cys) مع أعلى عدد من روابط الهيدروجين 45 هيدروكسي مانجيفيرونيك. هذا المرتبط بمستقبل 1nmk في إحداثيات صندوق الشبكة X 38.86، Y 10.987، وZ بقيمة 40.734. تقييم مركب المستقبلات-الرابطة 1nmk في محاكاة الديناميكا الجزيئية (MD) في نسخة CHARMM 36 حقل القوة له الدرجات المثلى.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

السيكلوفيلين A هو مثبط قوي لسيسيبوفيلين أ البشري. السيكلوفيلين مثبط قوي لا يضر بجهاز المناعة، ويمتلك خصائص دوائية أفضل، ويقلل من تثبيط الناقل. تم ربط سوء التوقعات بالإفراط في التعبير عن السيكلوفيلينات، وهي عائلة من البروتينات ذات نشاط إيزوميراز الببتيديل-بروليل1. تم الإبلاغ عن أن السيكلوفيلينات مفرطة التعبير عنها في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الخلايا الكبدية. في سرطان الخلايا الكبدية (HCC)، تعد السيكلوفيلينات ضرورية لكل من مقاومة أدوية السرطانوتكاثرها. يكتسب التثبيط معلومات أساسية لتحديد مثبطات المناعة الجديدة بناء على مشتقات الكوينوكسالين من خلال استخدام الالتحام الجزيئي على المستوى الذري ومحاكاة MD لتحديد موقع الارتباط الدقيق ل DC838 ب Cyp A3.

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الأبحاث في الجسم الحي أن السيكلوفيلين DC838 يمنع تكاثر خلايا الطحال في الفأر الناتج عن كونكانافالين. أفادت عدة دراسات عن سلسلة من مثبطات السيكلوفيلين الماكروسيكية تم تصنيعها بناء على سانغيليفرين A (SFA)، وهو مادة طبيعية4. كشف تحسين المركبات الأولي أن مجموعة الهيدروكسيل لبقايا التيروزين m5، والمراكز الستيريو عند C14 وC15، وثلاثي الببتيد حمض التيروزين 5 بيبرازيك في نواة سانغليفرين كانت عوامل أساسية تؤثر على قوة المركب5. يمكن استبدال وحدة الديين C185C21 في SFA بمجموعة ستايريل لإنشاء مركبات قوية تظهر وضع ربط جديد، حيث يتفاعل جزء الستايرين مع الأرجينين (Arg)556 من Cyp A عبر تفاعل تكديس. مثبطات السيكلوبلين غير المثبطة للمناعة فعالة في علاج فيروس التهاب الكبد C. السيكلوسبورينA 1، والأليسبوريفير، ومعظم السيكلوسبورينات الأخرى مثبطات قوية ل MRP2 وMDR1 و OATP1B1 وغيرها من ناقلات الأدوية الحيوية7،8.

من ناحية أخرى، فإن غانوديريول F المنقى من غانوديرما ليوكوسيتركتوم يبطئ تقدم دورة الخلية عن طريق تثبيط CDK4/CDK6 9 سيكلينات، وتعتبر الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) محورية في التحكم في دورة الخلية الثديية. سيكلين D-CDK4/CDK6 وسيكلين E-CDK2 هما اللاعبان الحاسمان في التحكم في تقدم دورة الخلية لدى غانوديريول. لذلك، يمكن استخدام غانوديريول F كمثبط محتمل ل CDK4/CDK6 في علاج سرطان الثدي10,11. يثبط FA مرحلة G1 من دورة الخلية، مما يمنع نمو البلاعم المعتمد على M-CSF دون التأثير على بقاء الخلية12. يثبط مثبط المناعة التكاثر عن طريق تعطيل نشاط CDK2. في سياق السرطان، فإن دور السيكلين D-CDK4/6، إلى جانب السيكلينات وCDKs الأخرى، معروف جيدا. يتميز السرطان بعدم انتظام مسار السيكلين-CDK. على وجه التحديد، عندما تكون الخلية جاهزة لبدء تخليق الحمض النووي، يتوسط CDK4 مرورها عبر مرحلة G1 بالتزامن مع السيكلينات من النوع D. يرتبط هذا المسار بشكل حاسم بتطور السرطان وتقدمه9.

يتميز الموقع النشط ل Cyp A بالأرجينين التحفيزي الثابت (Arg55) ومزيج محفوظ بشدة من بقايا كارة للماء، والعطرية، والقطبية مثل Arg55، الجلوتامين (Gln)، الجلايسين (Gly)، والثريونين (Thr)1,13,14. الموقع النشط لعائلة السيكلوفيلين يتكون أيضا من الألانين (Ala) وAsparagine (Asn)1. وفي الوقت نفسه، يتكون الموقع النشط ل SFA من الأحماض الأمينية Arg5515، Gln، Gly، Thr، Ala، وAsn، والتي تشكل جيبا كارها للماء يحيط بجزء حمض البيبرازين من SFA. على عكس Cyp A غير المرتبط، فإن الرابط بين الماكروسكل ودراجة الدوران في SFA يجبر Trp121 على إعادة محاذاة سلاسل الجوانب16.

يتم اختيار 1nmk كرمز PDB محدد لسانغيفيرين A، كما ذكر في الدراساتالسابقة 17. تم اكتشاف SFA، وهو مادة طبيعية مثبطة للمناعة، لأول مرة في Streptomyces sp. A92-3081 5,18. يظهر SFA تقاربا عاليا مع Cyp A وله بنية مميزة مقارنة ب CsA، حيث يستخدم طريقة فريدة لقمع الجهاز المناعي. يتكون الهيكل الجزيئي المعقد ل SFA من دورة كبيرة مكونة من 22 عضوا مع حبل مكون من تسعة كربون في الموقع 23، وتنتهي بجزء سبيرو-بايكلي بديل كبير. أظهرت الدراسات المخبرية على الخلايا الليفية في الرئة البشرية وعينات من مرضى التليف الرئوي مجهول السبب أن SFA يزيد من إنتاج السيكلوفيلين B ويثبط إفراز الكولاجين من النوعالأول 19,20. بشكل عام، تم استخدام 20 نوعا مختلفا من السانغيلفرين لعزل SFA (C16). تقاربه للسيكلوفيلينات أعلى بحوالي 60 مرة من أعضاء مجموعة SFA الآخرين في تجربة ارتباط تنافسية خالية من الخلايا15. على سبيل المثال، يقلل SFA بشكل كبير من كمية IL-12p70 النشط بيولوجيا، وهو المصدر الأساسي لIL-12 الذي تطلقه الخلايا التغصنية، مما يثبط نشاط الخلايا الشجرية. تشير هذه الدراسة إلى أن SFA هو دواء جديد قوي لثبط المناعة1.

في هذا البروتوكول، تم توليد هياكل رابطية جديدة لغانوديريول F/Cyp A باستخدام طرق in silico باستخدام برنامج Chemsketch ثم تحويلها إلى ملفات PDB باستخدام برامج متوافقة. يعد تصور ارتباط البروتين بالليغاند قضية مهمة في عملية اكتشاف وتصميم الدواء21,22. تم ربط تفاعلات الليغاند مع المستقبلات باستخدام برنامج AutoDock 4.2.6. عادة ما تولد أنظمة الالتحام الحاسوبية عدة تكوينات معقدة محتملة للبروتين-الرابط. يمكن اختيار واحد أو عدد قليل من المرشحين الذين لديهم أقل ارتباط بالطاقة بمستقبل 1nmk للمرحلة التالية من تصميم الدواء لضمان فعالية تجارب تصميم أدوية السيليكو. تم استخدام برنامج كيميرا لتحديد الرابط الأمثل للارتباط بالهيدروجين. وأخيرا، أجريت محاكاة للديناميكا الجزيئية (MD) على مركب مستقبلات الليغاند لقياس استقراره. تم وصف هذه الطريقة في البروتوكول أدناه.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. في توليد السيليكو للليغاندات وتحضيرات الليغاند في برامج ChemSketch

ملاحظة: سيستخدم هذا البرنامج لرسم بنية الرابط/الجزيء، أي التحرير الجزيئي.

  1. ارسم الليغاند/البنية كما هو موضح في عملية الرسم التي اتبعت في البرنامج، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة الشاشة 1).
  2. اضغط على f9 لتنظيف الهيكل بعد رسم الهيكل بالكامل.
  3. انقر على الملف ثم احفظ بأسمائها. (انتقل إلى المجلد، مثلا سيتم حفظ الجزيء 1 في المجلد 1، وهكذا).
  4. غير نوع الحفظ باسم إلى mdl molfiles، ثم اضغط على حفظ (لا حاجة لتحديد اسم ملف؛ استخدم اسم الملف الافتراضي الذي يوفره البرنامج، مثل noname).
    ملاحظة: سيتم إنشاء ملف واحد في المجلد، وكل ملف سيكون بصيغة mdl لبنية ثنائية الأبعاد.
  5. كرر الخطوات السابقة لجميع الجزيئات.

2. تحويل تنسيق الملفات (برنامج Open Babel)

ملاحظة: يقوم البرنامج بتحويل صيغ الملفات. هنا، سيتم تحويل ملف .mol إلى صيغة .pdb، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 2).

  1. على الجانب الأيسر، في صيغة الإدخال، يرجى اختيار mol--mdl mol format من القائمة المنسدلة. وبالمثل، على الجانب الأيمن، في صيغة الإخراج، اختر صيغة pdb--بروتين--صيغة بنك بيانات البروتين.
  2. تحت تنسيق الإدخال (على الجانب الأيسر)، انقر ... (زر التصفح).
  3. انتقل إلى المجلد (مثلا، المجلد 1)، ثم انقر على ملف Chemsketch الذي تم رسمه للتو، وافتحه .
  4. تحت صيغة الإخراج، اضغط على ....
  5. ستفتح نافذة افتراضية. اكتب 1.pdb هنا لتسمية الملف. للبنية 1، اكتب 1.pdb واضغط على حفظ. كرر هذه الخطوة للجزيء/البنية 2، مع كتابة 2.pdb ، وهكذا.
  6. وأخيرا، من منتصف واجهة البرنامج، اضغط على تحويل. هذا سيحول الإحداثيات من تنسيق mdl mol إلى صيغة PDB.
    ملاحظة: الآن، سيتم إضافة ملف آخر إلى المجلد. كل ملف يحتوي على ملف pdb واحد من نوع ليغاند سيتم استخدامه في الخطوات التالية.
  7. انقر بزر الفأرة الأيمن على الملف الذي تم إنشاؤه حديثا، اختر فتح مع، ثم اختر الملاحظات.
  8. كرر نفس الخطوات لجميع الجزيئات.
    ملاحظة: سيظهر AutoDock 4.2.6 على سطح المكتب بعد تثبيت أدوات MGL 1.5.7.
  9. جهز ملف الإدخال 1nmk.pdb كما هو موضح أدناه.
  10. في ملف 1nmk.pdb، قم بإزالة جميع الروابط الخارجية بزيارة موقع pdb.org واختيار هيكل 1nmk. ابحث عن الروابط تحت عنوان الجزيئات الصغيرة في بنية 1nmk، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 3).
  11. ابحث عن الليغاند المسمى SFM، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 4)، وافتح ملف 1nmk. قم بتنزيل ملف 1nmk PDB من موقع PDB. حدد موقع بقايا الإنهاء (TER.)، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 5).
  12. احذف بقايا الروابط الخارجية (SFM) في بنية 1nmk، بدءا من البقايا بعد TER وانتهاء قبل البقايا المدرجة قبل النهاية. احفظ ملف PDB المعدل 1nmk على النظام.
    ملاحظة: ملف PDB 1nmk سيكون جاهزا، وسيتم تجهيز ملف موقع الإحداثيات النشط للمستقبلات في الجدول 1.
  13. افتح ملف 1nmk وحدد Arg عند الحمض الأميني رقم 55.
  14. ابحث عن إحداثيات x و y و z، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 6).

3. إعداد معلمات الإرساء باستخدام برنامج AutoDock 4.2.6.

  1. افتح برنامج أدوات AutoDock 4.2.6 من سطح المكتب.
  2. اختر AutoDock 4.2.6 4.0 لتحضير مستقبلات 1nmk، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 7).
  3. افتح قائمة الملف ، اختر قراءة الجزيئات، انتقل إلى المجلد، اختر 1nmk، واضغط فتح.
  4. اضغط على تعديل، اختر الهيدروجين، ثم اضغط على إضافة. اختر Polar فقط، واضغط موافق. (الملف الإضافي 1، لقطة شاشة 8).
  5. اضغط على تعديل، اختر الشحنات، ثم اختر شحنات كولمان.
  6. اضغط على تعديل، اختر الذرات، ثم اختر تعيين نوع ad4 (اختر أي واحد منها).
  7. افتح قائمة الملف ، اختر الحفظ، واكتب pdbqt. ستفتح نافذة. تصفح المجلد 1، واكتب اسم الملف 1nmk.pdbqt، ثم اضغط على حفظ.
  8. اختر من Atom، ثم أضف كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة الشاشة 9). حدد مربعات العقد الفرزية، احفظ إحداثيات التحويل، اكتب جميع السجلات، ثم اضغط على موافق.
  9. افتح الليغاند، اختر الإدخال، ثم افتح. انتقل إلى المجلد 1، غير نوع الملف إلى جميع الملفات، اختر 1.pdb، واضغط على فتح. ستظهر نافذة صغيرة تقدم معلومات عن الليغاند المختار، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 10).
  10. افتح الليجند، ثم شجرة الالتواء، ثم كشف الجذر، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة الشاشة 11).
  11. افتح الليغاند، ثم الإخراج، ثم حفظ ك pdbqt. انتقل إلى المجلد 1، واكتب اسم الملف 1. pdbqt، ثم اضغط على حفظ، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة شاشة 12).
    ملاحظة: سيتم تجهيز جميع ملفات PDBQT الخاصة بالليغاند.
  12. افتح الشبكة، اختر الجزيء الكبير، اختر 1nmk، ثم اختر الجزيء. سيظهر تحذير؛ انقر موافق، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 13). انتقل إلى المجلد 1، واكتب اسم الملف 1nmk.pdbqt، ثم اضغط على حفظ، وعندما تفتح نافذة الاستبدال، اضغط نعم، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة شاشة 14).
  13. افتح الشبكة ثم حدد أنواع الخرائط، اختر ليغاند، انقر على 1، واختر ليغاند، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة شاشة 15).
  14. جهز ملف مواقع الإحداثيات النشطة لمستقبلات GPF كما هو موضح في الجدول 1.
    ملاحظة: يمثل ملف GPF موقع الإحداثيات النشط للمستقبل (الجدول 1).
  15. انقر على الشبكة، ثم اذهب إلى صندوق الشبكة، اختر المركز، اختر ذرة، وأدخل مربع شبكة المركز (الملف الإضافي 1، لقطة الشاشة 16).
    1. اختر الملف، ثم الإغلاق، مع حفظ الإعدادات الحالية.
    2. اختر Grid، ثم Output، واحفظ ك GPF. اذهب إلى المجلد 1، واكتب اسم الملف 1nmk.gpf.
    3. اختر Docking > Macromolecule > تعيين اسم الملف الصلب (Rigid File)، انتقل إلى المجلد 1، ثم انقر على 1nmk.pdbqt، ثم فتح، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة الشاشة 17).
    4. اختر الالتحام، وابحث عن 1، واختر الليغاند (الملف الإضافي 1، لقطة الشاشة 18). ستفتح نافذة بها معلمات افتراضية. اقبل المعلمات الافتراضية، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة الشاشة 19).
    5. ثم اختر الإرساء، اذهب إلى البحث عن المعلمات، اختر الخوارزمية الجينية، التي تفتح نافذة بالمعلمات الافتراضية، ثم اختر القبول، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 20).
    6. اختر الإرساء، ثم الإخراج، لاماركيان GA كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 21).
    7. اذهب إلى المجلد 1، واكتب اسم الملف " 1nmk.dpf"، ثم اضغط على حفظ، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 22).
      ملاحظة: أغلق نافذة برنامج AutoDock 4.2.6، أعد فتحها، وكرر العملية للجزيء التالي. بالإضافة إلى ذلك، ستكون أجهزة 1nmk.pdbqt و1nmk.gpf و1nmk.dpf جاهزة لمرحلة عملية الالتحم.

4. سيغوين-I (عملية الالتحام)

ملاحظة: لإنشاء ملفات GLG و DLG ، قم بتشغيل الخوارزمية. تعمل الخوارزمية (AutoGrid) في هذا الجهاز الطرفي Cygwin. في Cygwin، انتقل إلى المجلد. على سبيل المثال، إذا كان المجلد 1 موجودا على قرص C، يجب أن يحتوي على مجلد واحد يسمى "مشروع"، يليه مجلد آخر يسمى "جزيئات"، ثم جميع المجلدات بداخله. اتبع هذه الخطوات.

  1. افتح محطة سيغوين .
  2. اكتب cd c:/ واضغط Enter. ثم اكتب cd project واضغط Enter.
  3. اكتب جزيئات CD واضغط Enter، ثم اكتب CD 1 واضغط Enter. الآن المجلد 1 موجود في محطة Cygwin.
  4. اكتب ./autogrid4.exe -p 1nmk.gpf -l 1nmk.glg & واضغط Enter، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 23).
    ملاحظة: في "./autogrid4.exe -p 1nmk.gpf -l 1nmk.glg &"، -l هو l ناقص صغير.
  5. اكتب "tail" - f 1nmk.glg واضغط Enter، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 4).
  6. إذا أكمل AutoGrid بنجاح، أغلق نافذة Cygwin هذه، وافتح نافذة Cygwin جديدة، وكرر العملية أعلاه للجزيء 2.
  7. كرر هذه الخطوة لجميع الجزيئات وشغل الخوارزمية (AutoDock 4.2.6).
    ملاحظة: في AutoDock 4.2.6، كرر عملية التنقل إلى المجلد، وعند الوصول إلى المجلد، اكتب ال واضغط Enter لأوتودوك 4.2.6.
  8. اكتب ./autodock4.exe -p 1nmk.dpf -l 1nmk.dlg & واضغط Enter، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 24).
    ملاحظة: في الخطوة أعلاه "-l" يوجد حرف صغير "L" مع علامة سالبة.
  9. النوع الذيل -f 1nmk.dlg
    ملاحظة: إذا اكتمل أوتودوك 4.2.6، أغلق نافذة سيغوين، وكرر العملية للجزيء 2.
  10. اتبع هذا الإجراء من سيغوين لجميع الجزيئات.
  11. بعد إنشاء ملفات DLG للجزيئات، اذهب إلى المجلد 1 وافتح ملف DLG في وورد باد. اضغط Ctrl + F، اكتب، ثم اضغط Enter ثلاث مرات للوصول إلى جدول RMSD، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 25).
  12. افتح نافذة Microsoft Excel أو لاحظ الصفحة وأنشئ ثلاثة أعمدة: رقم، الحد الأدنى لطاقة الربط، وتشغيل.
  13. اكتب البيانات وفقا لجدول RMSD في ملف السجل. طاقة الربط تقع في أعلى الطاولة، إلى جانب المسار الذي تمت ملاحظته فيه. افعل ذلك لجميع الجزيئات.
    ملاحظة: يعتبر الجزيء ذو طاقة الارتباط الأقل أفضل من الجزيء الآخر.
  14. أنشئ جدول بيانات آخر يسرد تفاصيل (الرقم التسلسلي، الحد الأدنى لطاقة الربط، والركض) لأفضل 20 جزيئا.
    ملاحظة: سيتم إجراء العملية التالية فقط لأفضل 20 جزيئة.

5. سيغوين-2

  1. افتح جهاز Cygwin الطرفي، واكتب cd c:/ واضغط Enter.
  2. اكتب مشروع CD واضغط Enter، ثم اكتب جزيئات CD ثم اضغط Enter.
  3. اكتب cd (رقم المجلد للجزيء العلوي الذي تم اختياره) واضغط Enter.
    ملاحظة: يجب أن يتوافق الرقم مع المجلد في محطة Cygwin.
  4. اكتب grep '^docked' 1nmk.dlg |cut -c9- > 1nmk_run.pdbqt واضغط Enter. على عكس AutoGrid و AutoDock، لن تظهر رسالة إكمال ناجحة لهذا واضغط Enter، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 26).
  5. اضغط Enter، وسيتم إنشاء الملف.
  6. اكتب -c-66 1nmk_run.pdbqt > 1nmk_run.pdb واضغط زر Enter. سيتم إنشاء الملف، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 27).
  7. أغلق نافذة سيغوين.
    ملاحظة: لتصور تفاعل الروابط والمستقبلات بعد الالتحام باستخدام برنامج PyMOL 2.5
    1. افتح برنامج PyMOL 2.5، ثم افتح الملف، ثم اختر المستقبل.
    2. افتح الملف، ثم اختر تكوين الليغاند المختار، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 28).
    3. في PyMOL 2.5، اختر جزيء إخفاء ومستقبل الاختباء. في قائمة المستقبلات ، اختر عرض السطح، كما هو موضح في الشكل 1A.
      ملاحظة: لتصور الرابطة الهيدروجينية في مركب مستقبلات ليغاند-1nmk، سيتم استخدام برنامج كيميرا في UCSF في 20 رابطا لطاقة الارتباط الأدنى.

6. برنامج كيميرا من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو لتصوير روابط الهيدروجين وتحليل النتائج

  1. افتح كيميرا UCSF، ثم اختر الملف، ثم الفتح، ثم انتقل إلى القرص c:/، ثم Project, Molecules)، اختر 1nmk.pdb، وافتحه.
  2. اختر المحرك الذي توجد فيه الجزيئات، ثم افتح البروتين في برنامج UCSF.
  3. اختر Resignue، ثم اختر UNL Zoom.
  4. اختر المنطقة، ثم اضغط موافق، ثم اختر الإجراء، ثم اختر التسمية، اختر البقايا، واختر الاسم + المحدد (Specifier).
  5. اختر الأدوات، ثم اختر تحليل البنية، ثم اختر العثور على رابطة H، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة الشاشة 29).
  6. افتح النافذة الافتراضية وحدد المربعات لروابط H الملونة التي لا تستوفي المعايير الدقيقة، ولا تجد إلا روابط H مع الاختيار المحدد.
  7. اختر مسح الاختيار لبدء مسح جديد، ثم قم بالتكبير وابحث عن الخطوط الزرقاء والبرتقالية التي تمثل روابط H، كما هو موضح في الشكل 3.
  8. تحقق من عدد السندات التي يجب عدها.
    ملاحظة: يجب أن يظهر التكبير تفاعلات الروابط الهيدروجينية مع Arg55، Asn149، Gly150، Lys151، Thr 152، Lys54، Lys155، الإيزوليوسين 15623، الهيستيدين 5424، الفينيل ألانين (Phe)53، السيستين (Cys)52، Gly72، Asn71، وHid70، ويشير إلى ما إذا كانت ضمن الموقع النشط للبروتين، كما هو موضح في الشكل 3A - D.
  9. لاحظ عدد روابط H وعدد الجزيئات.
  10. ضع الفأرة فوق الخط الذي يظهر فيه رابطة H، مما يشير إلى التفاعلات مع Arg55 والميثيونين، Gln، Gly، وThr.
  11. اضغط على مفتاح شاشة الطباعة .
  12. افتح تطبيق الرسم ، والصق الشكل الإضافي، واحفظه في المجلد المسمى.
    ملاحظة: لإظهار روابط H والأحماض الأمينية النشطة بوضوح، يجب أن تكون البنية ثنائية الأبعاد للروابط والمستقبلات المختارة كما يلي:

7. إعداد مخطط تفاعل الليغاند لتأكيد الالتحام وعرض رابطة H

  1. افتح برنامج AutoDock 4.2.6.
    1. اختر التحليل وافتح الجزيء الكبير، ثم اختر 1nmk، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 30).
    2. اختر التحليل وافتح الإرساء، ثم اختر فتح، انتقل إلى ملف dlg.pdb، واختره، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 31).
    3. اختر التحليل وافتح التحكم، ثم اختر كتابة رابط الفحص الافتراضي AutoDock وحفظه كملف PDB، كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة الشاشة 32).
  2. افتح برنامج PyMOL 2.5 كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة شاشة 33).
    1. افتح ملف dlg.pdb المحفوظ، ثم افتح ملف 1nmk.pdb.
    2. افتح الملف، اختر تصدير جزيء، ثم حفظ، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 34).
    3. افتح برنامج مايسترو، ثم افتح الملف، ثم اختر استيراد هيكل كما هو موضح في الملف الإضافي 1 (لقطة شاشة 35).
    4. استيراد مخطط تفاعل الليغاند، وحفظ الهيكل ثنائي الأبعاد، كما هو موضح في الملف التكميلي 2.

8. محاكاة MD

ملاحظة: لفتح GROMACS في لينكس اتبع هذه الخطوات

  1. حمل أوبونتو 20.04.6.
    1. شغل تطبيق ميزات ويندوز على الكمبيوتر. ثم اختر نظام ويندوز الفرعي للينكس واضغط موافق.
    2. اتبع هذه واضغط Enter لتثبيت GROMACS:
      1. اكتب sudo apt-get update واضغط Enter، ثم اكتب sudo apt-get upgrade واضغط Enter.
      2. اكتب sudo apt-get install gcc واضغط Enter، ثم اكتب sudo apt-get install cmake واضغط Enter.
      3. اكتب sudo apt-get install built-essential واضغط Enter، ثم اكتب sudo apt-get install liDevfftw3-d واضغط Enter.
      4. اكتب sudo apt-get install GROMACS واضغط Enter، ثم اضغط shift + Ctrl + T.
    3. افتح المجلد على الكمبيوتر الشخصي واسمه GROMACS، كما هو موضح في الملف التكميلي 1 (لقطة شاشة 36).
    4. افتح مجلد GROMACS واضغط على زر Shift + Ctrl + زر Right للدخول إلى لينكس.
      ملاحظة: استخدمت المحاكاة نموذج الماء وإصدار GROMACS 4.0، نسخة ويندوز 64 متعددة النواة، والتي تضمنت حقل القوة CHARMM 36. تم ضبط الخطوة الزمنية على 2 fs، وتم اختيار مسافة القطع من 1.0 إلى 1.2 نانومتر.

9. إنشاء طوبولوجيا الليغاند باستخدام وحدات GROMACS pdb2gmx (الملف التكميلي 1، لقطة شاشة 37)

  1. أنشئ ملف lig.gro، واستخرج الليغاند من بنية البروتين عن طريق كتابة grep UNL 135_clean.pdb > lig.pdb والضغط على Enter، ثم أعد تسمية "UNL" إلى "LIG" في الملف.
  2. افتح lig.pdb في PyMOL 2.5، قم بإزالة الذرات غير المرغوب فيها بالضغط على اختيار الذرات والضغط على حذف الذرة. انقر على الحفظ لحفظ النسخة المنقحة ك lig_clean.pdb.
  3. افتح الملف المنظف في Avogadro لإضافة الهيدروجين باستخدام أداة Build واحفظه ك lig.mol2. قم بتعديل الجزء العلوي من الملف في محرر نصوص للتأكد من أن اسم البقايا مضبوط على LIG.
  4. اكتب perl sort_mol2_bonds.pl lig.mol2 lig_fix. mol2 واضغط Enter.
  5. توليد طوبولوجيا الليغاند باستخدام CGenFF: رفع lig_fix. mol2، معالجة الإدخال، وتحميل lig_fix.pdb. فعل بيئة بايثون وشغل بايثون cgenff_charmm2gmx_py3_nx1.py LIG lig_fix. mol2 lig.str charmm36-jul2022.ff واضغط Enter.
    ملاحظة: ستولد هذه الخطوة أربعة ملفات ليغاند (lig.prm، lig.itp، lig.top، و lig_ini.pdb).
  6. قم بإنشاء ملف ligand.gro ، واكتب gmx editconf -f lig_ini.pdb -o lig.gro واضغط Enter.
  7. افصل البروتين عن طريق حفظ الذرات غير المرتبطة فقط في prot_clean.pdb وتأكد من إدراج ذرات UNL في أعلى المركب المركب.

10. إنشاء طوبولوجيا البروتينات في وحدات GROMACS pdb2gmx (الملف التكميلي 1، لقطة شاشة 38).

  1. جهز طوبولوجيا البروتين، النوع gmx pdb2gmx -f prot_clean.pdb -o pro.gro -ter واضغط Enter .
  2. أنشئ مركب البروتين والليغاند بعد إضافة ملف lig.gro إلى نهاية ملف pro.gro . ثم اكتب gmx editconf -f complex.gro -o box.gro -c -d 1.0 -bt cubic واضغط Enter.
  3. قم بتوليد المذيب باستخدام نموذج الشحنات النقطية المحددة للحفاظ على التوازن، اكتب gmx solvate -cp box.gro -cs spc216.gro -o solv.gro -p topol.top واضغط Enter.
  4. أنشئ ملفات أيونات، واكتب gmx grompp -f ions.mdp -c solv.gro -p topol.top -o ions.tpr واضغط Enter. اكتب gmx genion -s ions.tpr -o solv_ions.gro -p topol.top -pname NA -nname CL -neutral، ثم اضغط Enter، ثم اختر المجموعة 15 لإضافة الأيونات.
  5. توليد تقليل الطاقة em.gro.
  6. اكتب gmx grompp -f em.mdp -c solv_ions.gro -p topol.top -o em.tpr واضغط Enter، واكتب gmx mdrun -v -deffnm em واضغط Enter.
    ملاحظة: سيتم تقليل الطاقة للنظام المذاب باستخدام حد أقصى 50,000 خطوة مع معيار تقارب قوة 1,000.0 كيلوجول/مول/نانومتر.
  7. أنشئ ملفات الفهرس، واكتب gmx make_ndx -f lig.gro -o index_lig.ndx، ثم اضغط Enter.
  8. اكتب gmx genrestr -f lig.gro -n index_lig.ndx -o posre_lig.itp -fc 1000 1000 1000 واضغط Enter.
  9. قم بإنشاء ملف index.ndx ، واكتب gmx make_ndx -f em.gro -o index.ndx واضغط على Enter.
  10. إنشاء ملف NVT للتوازن nvt.gro ، اكتب gmx grompp -f npt.mdp -c nvt.gro -t nvt.cpt -r nvt.gro -p topol.top -n index.ndx -o npt.tpr واضغط Enter. ثم اكتب gmx mdrun -deffnm nvt واضغط Enter.
    ملاحظة: تم تنفيذ توازن النظام عند درجة حرارة 27.35 °م (300.5 كلفن) لمجموعة عدد ذرات النظام (N)، والحجم (V)، ودرجة الحرارة (V) (NVT) عند 100 p.
  11. تحديث ملف الطوبولوجيا topol.top ليشمل طوبولوجيا الليغاند والمعلمات اللازمة لصنع NPT.
  12. ولد توازن NPT.
  13. أنشئ توازن NPT في المرحلة الثانية، اكتب gmx grompp -f npt.mdp -c nvt.gro -t nvt.cpt -r nvt.gro -p topol.top -n index.ndx -o npt.tpr واضغط Enter، واكتب gmx mdrun -deffnm npt واضغط Enter.
    ملاحظة: يشير NVT المتوازن إلى عدد الجسيمات، والحجم، ودرجة الحرارة، بينما يشير NPT الموازنة إلى الاستقرار لعدد الجسيمات، والضغط، ودرجة الحرارة. ملفات NVT.mdp و NPT.mdp مطلوبة لإنتاج نتائج محاكاة MD كما يلي.

11. تحرير قيود الموقع وتشغيل محاكاة ديناميكا جزيئية الإنتاج لجمع البيانات

  1. اكتب gmx grompp -f md.mdp -c npt.gro -t npt.cpt -p topol.top -n index.ndx -o md_0_10.tpr واضغط Enter. ثم اكتب gmx mdrun -deffnm md_0_10 واضغط Enter.
  2. إخضاع النظام لمحاكاة MD بقوة 1 نانوثانية لاختبار استقرار المجمع.
    ملاحظة: متوسط الانحراف التربيعي الجذري (RMSD) يقيس متوسط الانحراف البنيوي للذرات مقارنة بالبنية المرجعية، بينما يقيس متوسط التربيع التذبذب (FMSD) التقلبات الذرية المتوسطة الزمنية حول مواقعها المتوسطة. القيمتان مطلوبتان لإنهاء تشغيل محاكاة MD.
  3. إجراء تحليلات هيكلية، بما في ذلك RMSD، FMSD، الروابط الهيدروجينية، والطاقة الحرة.
  4. ارسم رسوم التحليل باستخدام برنامج qtgrace_v026_win7 وملف md_0_10.gro لعرض صندوق المسار باستخدام برنامج VMD.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

كما ذكر في المقدمة، تظهر الدراسات في الجسم الحي والمختبر أهمية مثبطات السيكلوفيلين في تبسيط بنية سانغليفهرين، وبالتالي تقليل تكاثر الطحال في الفئران عن طريق التداخل مع دورة خلايا الفئران5. بالإضافة إلى ذلك، يلعب السيكلوفيلين A، إلى جانب مشتقات غانوديريول F، أدوارا حيوية في طي البروتينات، والاستجابات المناعية، وإشارات الخلايا من خلال نشاطه في PPIASE. يشير ارتفاع نشاطه في أنواع مختلفة من السرطان إلى إمكاناته كهدف علاجيللعلاج...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم استخراج مادة طبيعية جديدة مثبطة للمناعة تسمى SFA أو مستقبل جزيئي 1nmk من ستربتوميسيس. تم استخدام تحليل الالتحام الجزيئي لتحديد طاقات الارتباط للروابط المبنية مع البروتين المستهدف. أظهرت النتائج أن SFA يختلف هيكليا من بين جميع الليغاندات المصممة، ويظهر تقاربا كبيرا مع Cyp A16. يتحكم Cyp A، الذي يمتلك نشاط إيزوميرازي بيبتيديل-بروليل سيس-ترانس، في مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية من خلال الارتباط بمستقبله الخارجي CD14716. حسبت هذه...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لا يوجد تضارب مصالح لدى المؤلفين.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
Autodock Autodock v4.2.6http://autodock.scripps.edu/downloads/autodock-registration/autodock-4-2-download-page/
CGenFFCGenFFv2024https://cgenff.umaryland.edu
Chemsketch Chemsketch v2024http://www.acdlabs.com/resources/freeware/
Cygwin terminal Cygwin terminal v3.6.3http://www.cygwin.com/
Gromacs tutorialGromacs tutorialv25.04 (Plucky Puffin)http://www.mdtutorials.com/gmx/complex/index.html
MGL tools MGL tools v1.5.7mgl tools 1.5.6 rc3
Open babelOpen babelv3.1.1http://openbabel.org/wiki/main_page
PyMOLPyMOLv3.1.6.1PyMOL | pymol.org
UbuntuUbuntuv25.04lhttps://ubuntu.com/download/desktop
UCSF chimeraUCSF chimerav1.19chimera-1.17.3-win64.exe

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Zhao, X., et al. Inhibitors of cyclophilin A:Current and anticipated pharmaceutical agents for inflammatory diseases and cancers. Molecules. 29 (6), 1235(2024).
  2. Jin, S., Zhang, M., Qiao, X. Cyclophilin A:promising target in cancer therapy. Cancer Biol Ther. 25 (1), 2425127(2024).
  3. Nigro, P., Pompilio, G., Capogrossi, M. C. Cyclophilin A:a key player for human disease. Cell Death Dis. 4 (10), e888(2013).
  4. Mahgoub, E. O., Kulkarni, S. Structural analyses of an epidermal growth factor receptor-specific single-chain fragment variable via an in silico approach. J Vis Exp. (201), e65894(2023).
  5. Steadman, V. A., et al. Discovery of potent cyclophilin inhibitors based on the structural simplification of sanglifehrin A. J Med Chem. 60 (3), 1000-1017 (2017).
  6. Wang, S., Dong, G., Sheng, C. Structural simplification:an efficient strategy in lead optimization. Acta Pharm Sin B. 9 (5), 880-901 (2019).
  7. AbuQamar, S. F., El-Tarabily, K. A., Sham, A. Co-expression networks in predicting transcriptional gene regulation. Methods Mol Biol. 2328, 1-11 (2021).
  8. Mahgoub, E. O., Bolad, A. K. Construction, expression and characterisation of a single chain variable fragment in the Escherichia coli periplasmic that recognise MCF-7 breast cancer cell line. J Cancer Res Ther. 10 (2), 265-273 (2014).
  9. Li, X., et al. Ganoderiol F purified from Ganoderma leucocontextum retards cell cycle progression by inhibiting CDK4/CDK6. Cell Cycle. 18 (21), 3030-3043 (2019).
  10. Han, Z., et al. Targeted gadofullerene for sensitive magnetic resonance imaging and risk-stratification of breast cancer. Nat Commun. 8 (1), 692(2017).
  11. Mahgoub, E. O., et al. Identification of colorectal adenocarcinoma key genes to be validated as potential prognosis biomarkers. Int J Stem Cell Res Ther. , (2025).
  12. Sánchez-Tilló, E., et al. Cyclophilin A is required for M-CSF-dependent macrophage proliferation. Eur J Immunol. 36 (9), 2515-2524 (2006).
  13. Schmetzer, O., Florcken, A. Sex differences in the drug therapy for oncologic diseases. Handb Exp Pharmacol. 214, 411-442 (2012).
  14. Ke, H., et al. Crystal structures of cyclophilin A complexed with cyclosporin A and N-methyl-4-[(E)-2-butenyl]-4,4-dimethylthreonine cyclosporin A. Structure. 2 (1), 33-44 (1994).
  15. Kallen, J., et al. Structure of human cyclophilin A in complex with the novel immunosuppressant sanglifehrin A at 1.6 Å resolution. J Biol Chem. 280 (23), 21965-21971 (2005).
  16. Sedrani, R., et al. Sanglifehrin−cyclophilin interaction:degradation work, synthetic macrocyclic analogues, X-ray crystal structure, and binding data. J Am Chem Soc. 125 (13), 3849-3859 (2003).
  17. Paulsen, J. L., et al. Evaluation of free energy calculations for the prioritization of macrocycle synthesis. J Chem Inf Model. 60 (7), 3489-3498 (2020).
  18. Shore, E. S. Selective inhibitors of cyclophilin D to treat pancreatitis. , University of Liverpool. United Kingdom. (2016).
  19. Flaxman, H. A., et al. Sanglifehrin A mitigates multi-organ fibrosis by targeting the collagen chaperone cyclophilin B. JCI Insight. , (2024).
  20. Flaxman, H. A. Structural and Mechanistic Studies of Molecular Glues and Their Targets [Doctoral dissertation]. , Harvard University Graduate School of Arts and Sciences. (2022).
  21. Mahgoub, E. O. Single chain fragment variables antibody binding to EGF receptor in the surface of MCF7 breast cancer cell line:application and production review. Open J Genet. 7 (2), 84-103 (2017).
  22. Mahgoub, E. O. The role of exosomes in cancer drug resistance, a review. J Clin Med Images Case Rep. 4 (1), 1632(2024).
  23. Lu, W., et al. DynamicBind:predicting ligand-specific protein-ligand complex structure with a deep equivariant generative model. Nat Commun. 15 (1), 1071(2024).
  24. Shinji, S., et al. Recent advances in the treatment of colorectal cancer:a review. J Nippon Med Sch. 89 (3), 246-254 (2022).
  25. Hyun, S., et al. One-bead-one-compound screening approach to the identification of cyclic peptoid inhibitors of cyclophilin D as neuroprotective agents from mitochondrial dysfunction. Chem Commun (Camb). 57 (19), 2388-2391 (2021).
  26. Hermosilla, P., et al. High quality illustrative effects for molecular rendering. Comput Graph. 54, 113-120 (2016).
  27. Comte, A., et al. Accelerating ligand discovery for insect odorant receptors. Int J Biol Sci. 21 (5), 2101(2025).
  28. Yang, X., et al. Molecular mechanism of allosteric modulation for the cannabinoid receptor CB1. Nat Chem Biol. 18 (8), 831-840 (2022).
  29. Fiorani, A. Electrospun polymeric scaffolds with enhanced biomimetic properties for tissue engineering applications. , (2014).
  30. Torres, P. H., et al. Key topics in molecular docking for drug design. Int J Mol Sci. 20 (18), 4574(2019).
  31. Huang, S. -Y., Zou, X. Advances and challenges in protein-ligand docking. Int J Mol Sci. 11 (8), 3016-3034 (2010).
  32. Grinter, S. Z., Zou, X. Challenges, applications, and recent advances of protein-ligand docking in structure-based drug design. Molecules. 19 (7), 10150-10176 (2014).
  33. Bello, M., Martínez-Archundia, M., Correa-Basurto, J. Automated docking for novel drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 8 (7), 821-834 (2013).
  34. Saikia, S., Bordoloi, M. Molecular docking:challenges, advances and its use in drug discovery perspective. Curr Drug Targets. 20 (5), 501-521 (2019).
  35. Chen, D., et al. Regulation of protein-ligand binding affinity by hydrogen bond pairing. Sci Adv. 2 (3), e1501240(2016).
  36. Ormeño, F., General, I. J. Convergence and equilibrium in molecular dynamics simulations. Commun Chem. 7 (1), 26(2024).
  37. Bikadi, Z., Hazai, E. Application of the PM6 semi-empirical method to modeling proteins enhances docking accuracy of AutoDock. J Cheminform. 1, 15(2009).
  38. Mahgoub, E. O., et al. Role of functional genomics in identifying cancer drug resistance and overcoming cancer therapy relapse. Heliyon. 10 (1), e22095(2023).
  39. Mahgoub, E. O., Haik, Y., Qadri, S. Comparison study of exosomes molecules driven from (NCI1975) NSCLC cell culture supernatant isolation and characterization techniques. FASEB J. 33 (S1), 647.22(2019).
  40. Agu, P. C., et al. Molecular docking as a tool for the discovery of molecular targets of nutraceuticals in diseases management. Sci Rep. 13 (1), 13398(2023).
  41. Kotschy, J., et al. Microsecond timescale conformational dynamics of a small-molecule ligand within the active site of a protein. Angew Chem Int Ed Engl. 63 (5), e202313947(2024).
  42. Roe, D. R., Brooks, B. R. A protocol for preparing explicitly solvated systems for stable molecular dynamics simulations. J Chem Phys. 153 (5), 054123(2020).
  43. Badar, M. S., et al. Molecular Dynamics Simulations: Concept, Methods, and Applications. Transdisciplinarity. , Springer. Cham. (2022).
  44. Garcia-Ortegon, M., et al. DOCKSTRING:easy molecular docking yields better benchmarks for ligand design. J Chem Inf Model. 62 (15), 3486-3502 (2022).
  45. Fu, Y., Zhao, J., Chen, Z. Insights into the molecular mechanisms of protein-ligand interactions by molecular docking and molecular dynamics simulation:a case of oligopeptide binding protein. Comput Math Methods Med. 2018 (1), 3502514(2018).
  46. Korlepara, D. B., et al. Plas-5k:dataset of protein-ligand affinities from molecular dynamics for machine learning applications. Sci Data. 9 (1), 548(2022).
  47. Ahamad, S., et al. Screening Malaria-box compounds to identify potential inhibitors against SARS-CoV-2 Mpro, using molecular docking and dynamics simulation studies. Eur J Pharmacol. 890, 173664(2021).
  48. Shukla, R., Tripathi, T. Molecular Dynamics Simulation of Protein and Protein-Ligand Complexes. Computer-Aided Drug Design. , Springer. Singapore, Singapore. (2020).
  49. Sharma, V., Panwar, A., Sharma, A. K. Molecular dynamic simulation study on chromones and flavonoids for the in silico designing of a potential ligand inhibiting mTOR pathway in breast cancer. Curr Pharmacol Rep. 6, 373-379 (2020).
  50. Patodia, S., Bagaria, A., Chopra, D. Molecular dynamics simulation of proteins:a brief overview. J Phys Chem Biophys. 4, 6(2014).
  51. Li, J., Fu, A., Zhang, L. An overview of scoring functions used for protein-ligand interactions in molecular docking. Interdiscip Sci. 11, 320-328 (2019).
  52. Meng, X. -Y., et al. Molecular docking:a powerful approach for structure-based drug discovery. Curr Comput Aided Drug Des. 7 (2), 146-157 (2011).
  53. Hummel, M., Verestek, W., Schmauder, S. Molecular Dynamics Simulations-A Time and Length Scale Investigation. High Performance Computing in Science and Engineering'19. , Springer. Cham. (2021).
  54. Ocana, A., et al. Integrating artificial intelligence in drug discovery and early drug development:a transformative approach. Biomark Res. 13 (1), 45(2025).
  55. Mahgoub, E., et al. The therapeutic effects of tumor treating fields on cancer and noncancerous cells. Arab J Chem. 14 (10), 103386(2021).
  56. Islam, M. A., et al. Applications of molecular dynamics in nanomaterial design and characterization-a review. Chem Eng J Adv. 22, 100731(2025).
  57. Zelnik, I. D., et al. Computational design and molecular dynamics simulations suggest the mode of substrate binding in ceramide synthases. Nat Commun. 14, 2330(2023).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

AutoDock

مقالات ذات صلة