مقالة منهجية

دمج بنية البروتين المستهدف والمرونة والديناميكيات في اكتشاف الأدوية الحسابية باستخدام تحليل الإرساء القائم على المجموعة

DOI:

10.3791/67174

⸱

يونيو 20, 2025

 , 
1Bioinformatics Programme, Institute of Biological Sciences, Faculty of Science, Universiti Malaya, 2Centre of Research in Systems Biology, Structural Bioinformatics and Human Digital Imaging (CRYSTAL), Universiti Malaya

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تحمل الأساليب الحسابية وعودا بتسريع اكتشاف الأدوية ، لكنها غالبا ما تتجاهل الطبيعة الديناميكية لهياكل البروتين. هنا ، نناقش تحليل الإرساء القائم على المجموعة لدمج مرونة البروتين بشكل غير مباشر ، مما قد يحسن دقة وموثوقية جهود اكتشاف الأدوية.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

عملية اكتشاف الأدوية هي عملية صارمة وتستغرق وقتا طويلا ومكلفة. يسمح النهج الحسابي في اكتشاف الأدوية للباحثين بإعطاء الأولوية للمركبات الواعدة لمزيد من الاختبارات ، مما يقلل بشكل كبير من الموارد المطلوبة ، مما يؤدي إلى زيادة الكفاءة الإجمالية في خطوط أنابيب اكتشاف الأدوية. يعد اكتشاف الأدوية المستند إلى الهيكل نهجا شائعا يتطلب المعلومات الهيكلية للبروتين المستهدف بتنسيق ثلاثي الأبعاد. ومع ذلك ، فإن القيود الحالية لمعظم استراتيجيات اكتشاف الأدوية بمساعدة الكمبيوتر هو عدم قدرتها على إدخال مرونة وديناميكيات بنية البروتين المستهدف أثناء محاكاة إرساء البروتين الترابط. في حين أن كلا من الإرساء المستحث والالتحام القائم على المجموعة يهدفان إلى معالجة مرونة البروتين في إجراء الإرساء ، يمكن أن يوفر الأخير رؤية أكثر شمولا لسلوك البروتين الديناميكي من خلال دمج مطابقات متعددة طوال المحاكاة. في هذا التقرير ، نوضح ونناقش تطبيق تقنية تسمى تحليل الإرساء القائم على المجموعة والتي تقدم بشكل غير مباشر مرونة وديناميكيات بنية البروتين المستهدف في عملية الإرساء الجزيئي. كان البروتين والترابط المختاران لدراسات الإرساء القائمة على المجموعة هما الليزوزيم و Flovokawain B (FB) ، على التوالي. تم الإبلاغ سابقا عن أن FB له نشاط ملزم مع الليزوزيم. تم إجراء محاكاة الديناميكيات الجزيئية (MD) على الليزوزيم في وجود الماء ، وتم فحص الطاقة الإجمالية ، وانحراف جذر متوسط التربيع (RMSD) ، وتذبذب جذر متوسط التربيع (RMSF). تم إنشاء تجميع التشكل بناء على العديد من قيم قطع التجميع وتم اختياره لتحليل الإرساء الإضافي باستخدام FB. يعطي العنقود رقم 2 أقل طاقة ربط عند -29.37 كيلو جول / مول. تم إنشاء صور الإرساء الجزيئي لتوقع وجود قوى الربط. من خلال دمج الديناميكيات الهيكلية للبروتين ، يمكن لنهج الإرساء القائم على المجموعة التقاط نطاق سيناريوهات الربط المحتملة بشكل أفضل ، مما يؤدي إلى تنبؤات أكثر موثوقية لنتائج الربط.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

في اكتشاف الأدوية الحاسوبية (CDD) ، يتم دمج تقنيات علوم الكمبيوتر والكيمياء وعلم الأحياء والفيزياء لاستكشاف مساحة كيميائية شاسعة ، والتنبؤ بالتفاعلات المستهدفة للأدوية ، وتحسين الأدوية المرشحة بكفاءة أعلى وتكاليف أقل مقارنة بالطرق التجريبية التقليدية وحدها. إنه نهج قوي يستفيد من الأساليب والخوارزميات الحسابية لتسريع اكتشاف وتحسين المركبات العلاجية الجديدة1،2،3. أحدث CDD ثورة في اكتشاف الأدوية. ومع ذلك ، هناك قيود مرتبطة بديناميكيات هيكل البروتين ثلاثي الأبعاد (3D) التي يمكن أن تؤثر على دقة وموثوقية التنبؤات الحسابية4. تعمل هياكل البروتين ثلاثية الأبعاد كقوالب في CDD لتصميم أو تحسين الأدوية المرشحة بناء على التفاعلات المستهدفة بين البروتين والدواء. بينما توفر نماذج علم البلورات بالأشعة السينية لهياكل البروتين معلومات هيكلية قيمة حول البروتين ، فمن الضروري التعرف على الطبيعة الديناميكية لهياكل البروتين وقيود النماذج الثابتة5،6،7. بالإضافة إلى ذلك ، أدت التطورات الحديثة في المجهر الإلكتروني بالتبريد (cryo-EM) والتنبؤات الحسابية مثل AlphaFold أيضا إلى توسيع نطاق البيانات الهيكلية بشكل كبير في التقاط الطيف الكامل لمرونة البروتين وديناميكيات8،9،10،11،12.

تحاكي محاكاة الديناميكيات الجزيئية (MD) حركة وتفاعلات الذرات والجزيئات بمرور الوقت ، مما يوفر رؤى حول السلوك الديناميكي والمرونة لبنية البروتين ثلاثية الأبعاد13،14. تستخدم محاكاة MD لإنشاء هياكل ثلاثية الأبعاد من البروتين تمثل حالات توافقية مختلفة ، والتي تعمل كمدخلات لتحليل الإرساء القائم على المجموعة. من خلال أخذ عينات من مطابقات البروتين المتنوعة ، يفسر تحليل الإرساء القائم على المجموعة المرونة والديناميكيات المتأصلة في الأهداف البيولوجية ، مما يسمح باستكشاف أكثر شمولا لأنماط وتفاعلات ربطالترابط 3.

يعد فهم مرونة البروتين أمرا ضروريا ، لأنه يؤثر على كيفية ممارسة الأدوية لآثارها البيولوجية ، ويحدد موقع مواقع الارتباط واتجاهها ، ويؤثر على حركية الربط ، والتمثيل الغذائي ، والنقل15،16. يمكن أن يؤدي التقاط هذه الطبيعة الديناميكية إلى تحسين دقة وموثوقية تنبؤات الإرساء بشكل كبير. في عام 1994 ، قدم Kearsley et al. تقنية إرساء مرنة ، وهو إطار يصمم مرونة كل من الروابط والبروتينات. يسمح هذا النهج لتكوين البروتين بالتكيف أثناء الالتحام ، مما يحسن تنبؤات تفاعلات مستقبلات الترابط من خلال حساب المرونة الهيكلية17. وبالمثل ، في عام 1999 ، أبلغ كارلسون وآخرون عن إرساء المجموعات ، والذي يطبق نمذجة الأدوية المرنة على كل من النماذج الثابتة والديناميكية لتكامل فيروس نقص المناعة البشرية -1 ، مما يسلط الضوء بشكل أكبر على أهمية حساب ديناميكيات البروتين في دراسات الإرساء18. علاوة على ذلك ، أبلغ كافاسوتو وآخرون أيضا عن تحسين دقة إرساء الترابط من خلال دمج مرونة المستقبلات في عملية الإرساء باستخدام تحليل الوضع العادي19. في الآونة الأخيرة ، وسعت التقنيات القائمة علىالمجموعة 20،21،22،23،24،25،26،27اكتشاف الأدوية من خلال تحديد مواقع ربط الترابط الجديدة المحتملة وتقديم تقديرات أكثر دقة لطاقة ربط مستقبلات الترابط الحرة. تم تطبيق هذه التطورات على أهداف مثل الحمض النووي الرباعي المزدوج20 ، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية 165 (VEGF-165) 21 ، وإنزيم SARS-CoV-2 المستهدف22 ، وإنزيمات سيتوكروم الكبد البشري P45023 ، والبروتينات المضادةللسرطان 24.

تم توثيق فلافوكاوين ب (FB) ، المصنف على أنه فلافونويد ، لإظهار خصائص دوائية مختلفة28،29،30. استنادا إلى التحليل التجريبي والحسابي ، تم الإبلاغ عن أن FB يشكل مركبا مستقرا مع الليزوزيم (LYZ) 31 ، وهو بروتين معترف به على نطاق واسع لنشاطه المضاد للميكروبات وقد تم تحديده أيضا على أنه ناقل ترابط32،33،34. في هذا التقرير ، نقوم بتحليل طبيعة تفاعل FB مع LYZ باستخدام تحليل الإرساء القائم على المجموعة لدمج تأثير مرونة البروتين في تكوين مركب FB-LYZ. الهدف من هذه الطريقة هو تزويد الباحثين بعملية خطوة بخطوة وقابلة للتكرار لتحليل الإرساء القائم على المجموعة. بالإضافة إلى ذلك ، ينصح الباحثون باختيار هياكل البروتين من الكائن الحي المستهدف للبحث.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. إعداد هيكل الترابط فلافوكاوين ب

  1. افتح موقع PubChem. ابحث عن Flavokawain B. حدد تنزيل وحدد حفظ لبنية SDF 2D ك Structure2D_COMPOUND_CID_5356121.MDL SDF.
  2. افتح برنامج Avogadro. انقل ملف SDF إلى المساحة الفارغة للبرنامج. انقر فوق نعم.
    ملاحظة: سيقوم برنامج Avogadro تلقائيا ببناء هندسة ثلاثية الأبعاد (3D).
  3. في علامة التبويب، انقر فوق الرمز، كما هو موضح في الشكل 1. في علامة تبويب القائمة اليسرى ، قم بتغيير حقل القوة إلى MMFF9435،36. اضبط الخطوات لكل تحديث إلى 15. اضبط الخوارزمية على Steepest Descent وانقر فوق ابدأ.
    ملاحظة: لا تحرك أي ذرات أثناء الدوران. بمجرد الانتهاء، انقر فوق إيقاف. MMFF94 مناسب لمجموعة واسعة من روابط الجزيئات الصغيرة (بما في ذلك المحايدة والمشحونة) ويستخدم على نطاق واسع لتقليل الطاقة والنمذجة الجزيئية37. يتم اختيار طريقة Steepest Descent لتقليل الطاقة الأولية لأنها مباشرة وفعالة من الناحية الحسابية وفعالة لإزالة السلالات الهيكلية الكبيرة وتحقيق حالة تصغير أساسية38،39،40.
  4. في علامة تبويب القائمة ، انتقل إلى ملف وانقر فوق حفظ باسم. عندما يظهر مجلد حفظ الجزيء باسم ، اكتب اسم الملف ك ligand.pdb وانقر فوق حفظ.

2. تحضير هيكل بروتين الليزوزيم

  1. افتح موقع بنك بيانات البروتين RCSB. ابحث عن الليزوزيم ، الرمز: 1LYZ. انقر فوق تنزيل الملفات وحدد تنسيق PDB. احفظ ك 1lyz.pdb.
  2. افتح برنامج Chimera. في علامة التبويب، انقر فوق ملف وفتح. في المجلد ، حدد ملف 1lyz.pdb.
    ملاحظة: سيتم إنشاء هيكل ثلاثي الأبعاد من الليزوزيم باستخدام البرنامج.
  3. في علامة التبويب، انقر فوق تحديد > بقايا > HOH. ثم انقر فوق الإجراءات > Atom / Bonds > Delete. انقر فوق تحديد ومسح التحديد.
    ملاحظة: سيؤدي ذلك إلى إزالة أي ماء من البروتين.
  4. في علامة التبويب، انقر فوق تحديد > السلسلة > A. ثم انقر فوق أدوات > تحرير الهيكل > AddH. سيخرج مربع المعلمة ويتركه كإعداد افتراضي. انقر فوق موافق. انقر فوق تحديد ومسح التحديد (الشكل 2).
    ملاحظة: سيضيف هذا الهيدروجين إلى البروتين. يتم أيضا بروتونات بقايا الهيستيدين لإنشاء نظام محايد. يمكن للبرنامج إجراء حسابات pKa من خلال دمج PROPKA41،42.
  5. في علامة التبويب، ثم انقر فوق أدوات، وتحرير الهيكل، وإضافة رسوم. سيخرج مربع المعلمات. حدد Gasteiger. انقر فوق موافق. ملاحظة: سيضيف هذا شحنات جزئية إلى البروتين.
  6. لحفظ الملف، في علامة التبويب انقر فوق ملف > حفظ PDB. حفظ باعتباره بروتين.pdb.
    ملاحظة: في هذه الدراسة ، تم اختيار بنية الليزوزيم للمقارنة مع النتيجةالمبلغ عنها سابقا 31. ينصح القراء باختيار هياكل البروتين بعناية من الكائن الحي المستهدف الذي يهتهم.

3. محاكاة MD لليزوزيم في الماء

ملاحظة: أجهزة الكمبيوتر المصممة خصيصا لمحاكاة الديناميكيات الجزيئية (MD) المستخدمة في هذه الدراسة هي Intel CORE i7 11thGen لوحدة المعالجة المركزية و NVIDIA Geforce RTX 2060 لوحدة معالجة الرسومات وذاكرة DDR4 128 جيجابايت. نظام التشغيل هو Ubuntu 22.04.4 LTS. تستخدم محاكاة MD برنامج GROMACS. دعم GPU هو CUDA.

  1. قم بتنزيل جميع المستندات المطلوبة من هذا الرابط: http://www.mdtutorials.com/gmx/lysozyme/01_pdb2gmx.html (برنامج GROMACS التعليمي ، Lysozyme in Water)43.
    ملاحظة: المستندات المطلوبة هي em.mdp و ions.mdp و md.mdp. npt.mdp و nvt.mdp و charmm36 ff و protein.pdb (من الخطوة 2.5). لإعداد النظام ، فإن em.mdp مخصص لتقليل الطاقة ، و ions.mdp هو إضافة الأيونات وتحييد النظام. بالنسبة للتوازن ، فإن nvt.mdp مخصص لموازنة درجة الحرارة ، بينما npt.mdp مخصص لموازنة الضغط. للإنتاج ، md.mdp مخصص للمحاكاة. Charmm36 ff مخصص للطوبولوجيا.
  2. انقر بزر الماوس الأيمن فوق المساحة الفارغة في المجلد (دليل العمل) وانقر فوق فتح الوحدة الطرفية. اكتب gmx لفتح برنامج GROMACS. ملاحظة: لا يحتوي GROMACS على واجهة مستخدم رسومية. كل ذلك من الأمر المكتوب في المحطة.
  3. لتوليد طوبولوجيا البروتين ، اكتب gmx pdb2gmx -f protein.pdb -o protein.gro –ignh. يتم إعطاء قائمة بحقول القوة ، والنوع 1 لمجال القوة الذرية بالكامل CHARMM44 ، متبوعا بالنوع 1 ل TIP3P لنموذج الماء.
    ملاحظة: الإصدار المحدث ، CHARMM36 ، متاح أيضا ويمكن تنزيله من http://mackerell.umaryland.edu/charmm_ff.shtml45.
  4. حدد صندوقا مكعبا لتغطية بنية البروتين بالكامل. اكتب gmx editconf -f complex.gro -o newbox.gro -c -d 1.0 -bt cubic. ملاحظة: يتم وضع البروتين على بعد 1 نانومتر على الأقل من حافة الصندوق. تأكد من أن حجم صندوق الماء كبير بما يكفي للبروتين والمذيبات والأيونات. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن يكون صندوق الماء مناسبا لمنع التفاعلات بين الصور الدورية للبروتين. الحد الأدنى للمسافة الموصى بها بين البروتين وحافة الصندوق هو 1.0-1.5 نانومتر على الأقل.
  5. لتكوين المذيبات46 ، اكتب gmx solvate -cp newbox.gro -cs spc216.gro -p topol.top -o solv.gro.
  6. أضف أيونات مثل الصوديوم و / أو الكلوريد عن طريق كتابة gmx solvate -cp newbox.gro -cs spc216.gro -p topol.top -o solv.gro.
    ملاحظة: تستخدم أيونات الصوديوم و / أو الكلوريد لتحييد النظام.
  7. قم بتحييد النظام عن طريق كتابة gmx genion -s ions.tpr -o solv_ions.gro -p topol.top -pname NA -nname CL -neutral. حدد 13 لمجموعة SOL.
    ملاحظة: بالنسبة لليزوزيم ، تم استبدال 8 جزيئات مذابة بأيونات الكلوريد (الشكل 3).
  8. في ملف CHARMM 36، ابحث عن المجلد ions.itp . اختصار أيون الكلوريد هو CLA.
  9. افتح topol.top الملف ، وأضف CLA والرقم 8 كما هو موضح في الشكل 4.
  10. افتح ملف solv_ions.gro واستبدل كل CL إلى CLA.
    ملاحظة: تأكد من أن ملفات solv_ions.gro و topol.top لهما نفس اختصار الأيونات المعنية ، وإلا سيظهر تحذير. تتم إعادة تسمية اسم الأيونات وفقا لإصدار ملف CHARMM 36 ff. نظرا لأن اختصار الكلوريد هو CL بالفعل ، فلا داعي لإعادة تسمية الأيونات في الإصدار الأقدم. ومع ذلك ، تحقق دائما من اختصار الأيونات.
  11. استرخ بنية البروتين عن طريق تقليل طاقة الهبوط الحاد بحد أقصى 50,000 خطوة. لهذا الغرض ، اكتب gmx grompp -f em.mdp -c solv_ions.gro -p topol.top -o em.tpr متبوعا ب gmx mdrun -v -deffnm em.
    ملاحظة: يتم توازن المذيب والأيونات حول البروتين على مرحلتين: (1) عدد الجسيمات (N) ، وحجم النظام (V) ودرجة الحرارة (T) ثابتان (NVT) ، و (2) عدد الجسيمات (N) وضغط النظام (P) ودرجة الحرارة (T) ثابتة (NPT). يتم ضبط اقتران درجة الحرارة (مرحلة NVT) على 300 كلفن بناء على ترموستات بيريندسن المعدل ، بينما يتم ضبط اقتران الضغط (مرحلة NPT) على 1 بار بناء على Parrinello-Rahman. يتم حساب التفاعلات الكهروستاتيكية بعيدة المدى والبحث الأقرب جارة تلقائيا باستخدام طريقة Ewald الشبكية الجسيمية (PME) وخوارزمية Verlet ، على التوالي.
  12. لتوازن NVT ، اكتب gmx grompp -f nvt.mdp -c em.gro -r em.gro -p topol.top -n index.ndx -o nvt.tpr متبوعا ب gmx mdrun -v -deffnm nvt.
    ملاحظة: الوقت المستغرق لتحقيق توازن درجة الحرارة حوالي 5 دقائق ، اعتمادا على وحدة المعالجة المركزية ووحدة معالجة الرسومات. لتوازن النظام ، يكون وقت المحاكاة عند 100 حصان.
  13. لتوازن NPT ، اكتب gmx grompp -f npt.mdp -c nvt.gro -r nvt.gro -t nvt.cpt -p topol.top -o npt.tpr متبوعا ب gmx mdrun -v -deffnm npt.
    ملاحظة: الوقت المستغرق لموازنة الضغط حوالي 5 دقائق ، اعتمادا على وحدة المعالجة المركزية ووحدة معالجة الرسومات. لتوازن النظام ، يكون وقت المحاكاة عند 100 حصان.
  14. اجعل النظام يمر بعمليات موازنة لمدة 1 نانوثانية متبوعا بتشغيل الإنتاج باستخدام الدالة mdrun بمدة 100 نانوثانية. افتح ملف md.mdp . عند n خطوة، قم بالتغيير إلى 50000000؛ 2 ' 50000000 = 100000 ps (100 ns).
  15. لإنتاج الديناميكيات الجزيئية ، اكتب gmx grompp -f md.mdp -c npt.gro -t npt.cpt -p topol.top -o md.tpr متبوعا ب gmx mdrun -v -deffnm md.
    ملاحظة: الوقت اللازم لذلك حوالي ~ 2 أيام. يتم التقاط إطارات المسار الناتجة عن محاكاة MD على فترات 10 ps واستخدامها لتحليل التجميع القائم على متوسط الانحراف الجذري (RMSD).

4. تحليل التجميع المستند إلى RMSD

  1. بعد محاكاة MD، تابع تحليل الأوامر. سوف ينتشر البروتين عبر خلية الوحدة وقد يبدو "مكسورا" أو "يقفز" إلى الجانب الآخر من الصندوق. اكتب gmx trjconv -s md.tpr -f md.xtc -o md_center.xtc -center -pbc mol -your compact. النوع 1 لتوسيط البروتين و 0 لإخراج النظام. اكتب vmd em.gro لتصور البروتين.
  2. لتحليل الطاقة الإجمالية ، اكتب gmx energy -f md.edr -o totalenergy.xvg ، واستمر في اكتب 14 للطاقة الإجمالية.
    ملاحظة: تعد مراقبة الطاقة الإجمالية أمرا أساسيا لضمان موثوقية وصحة محاكاة MD47،48.
  3. لتحليل RMSD ، اكتب gmx rms -s md.tpr -f md_center.xtc -o rmsd.xvg -tu ns. استمر في الكتابة 3 ل C-alpha للمربعات الصغرى الملائمة و 3 ل C-alpha لحساب RMSD (الشكل 5).
  4. لتحليل RMSF ، اكتب gmx rmsf -s md.tpr -f md_center.xtc -o rmsf.xvg –res. استمر في النوع 1 للبروتين.
  5. لاستخدام grace ، اكتب هذا الأمر xmgrace totalenergy.xvg. اضبط المحاور بالنقر المزدوج على سطر مربع الرسم البياني. سيظهر مربع نعمة: محاور . انقر على قبول.
  6. في قائمة علامة التبويب، انقر فوق ملف و Print_setup. نعمة: سيظهر إعداد الجهاز. قم بتغيير الجهاز من PostScript إلى JPEG. انقر على قبول. الآن انقر فوق طباعة في قائمة الملف. حفظ totalenergy.jpg.
  7. كرر الخطوتين 4.5 و 4.6 ل xmgrace rmsd.xvg و xmgrace rmsfxvg.
  8. لتحليل الكتلة ، اكتب gmx cluster –s md.tpr –f md_center.xtc –g cluster.log –sz cluster-size.xvg –clid clus-id.xvg –cl cluster.pdb –cut 1.0. استمر في الكتابة 1 (مجموعة البروتين) لحساب المربعات الصغرى الملائمة و RMSD والنوع 1 (مجموعة البروتين) لإخراج النظام.
    ملاحظة: اضبط قيمة القطع وفقا لنتيجة التجميع. يمثل الأمر -cl مخرجات المتوسط لكل مجموعة.
  9. افتح cluster-size.xvg.
    1. استنادا إلى المعلومات المقدمة، قم بزيادة قيمة قطع RMSD إذا كان عدد المجموعات منخفضا أو قم بتقليل قيمة قطع RMSD إذا كان عدد المجموعات مرتفعا.
  10. كرر الخطوة 4.8 بقيم قطع مختلفة.
    ملاحظة: التجميع بقيم قطع مختلفة حتى يتم تحديد قيمة قطع RMSD المثلى استنادا إلى المعايير التالية: (1) ينبغي أن يقتصر العدد الإجمالي للمجموعات على أقل من 30. (2) يفضل تقليل وجود المجموعات التي تضم عضوا واحدا فقط. (3) من المستحسن أن يتم تمثيل أكثر من 90٪ من المسار في أقل من 10 مجموعات.
  11. افتح برنامج Chimera وابحث عن cluster.pdb.
    ملاحظة: يحتوي cluster.pdb على متوسط لكل مجموعة نظام مجموعة.
  12. انقر فوق العروض والمنشور 1 (صورة ظلية، شريط مستدير).
  13. ثم انتقل إلى ملف > حفظ الصورة > حفظ.
  14. انقر فوق تحديد > سلسلة > (بدون معرف) > cluster.pdb (# 1). انقر فوق تحديد > عكس (جميع الطرازات). انقر فوق الإجراءات > الذرات/الروابط > حذف.
    ملاحظة: سيؤدي هذا إلى إزالة كافة مجموعات المجموعة باستثناء المجموعة 1.
  15. ثم انتقل إلى ملف > حفظ PDB > حفظ. حفظ ك cluster1.pdb.
  16. كرر الخطوات 4.11–4.15 للمجموعات المختلفة. حفظ ك cluster2.pdb و cluster3.pdb و cluster4.pdb.
    ملاحظة: نظرا لأن العدد الإجمالي لأعلى 4 مجموعات يزيد عن 90٪ من إجمالي المسارات ، يتم استخراج كل ممثل لأعلى 4 مجموعات وإخضاعها لتحليل الإرساء الجزيئي باستخدام Chimera (انظر الشكل 6).

5. الإرساء القائم على المجموعة

  1. انقر نقرا مزدوجا فوق برنامج أدوات الرسو التلقائي .
    ملاحظة: لالإرساء ، استخدمت هذه الدراسة برنامج أدوات AutoDock وAutoDock 13،49،50،51.
  2. ضع الملفات cluster1.pdb و ligand.pdb في مجلد جديد.
  3. في القائمة، انقر فوق تفضيلات > الملف > تعيين. سيظهر مربع تعيين تفضيلات المستخدم. انسخ عنوان "المجلد الجديد" كنص. الصق العنوان في دليل بدء التشغيل في مربع تعيين تفضيلات المستخدم. انقر فوق تعيين.
    ملاحظة: هذه خطوة مهمة في حالة استخدام نظام التشغيل Windows.
  4. انقر فوق صورة المجلد الأزرق. سيظهر مجلد جزيء القراءة . حدد cluster1.pdb.
    ملاحظة: ستقرأ أدوات Autodock التركيب الجزيئي للبروتين.
  5. انقر فوق تحرير > الرسوم > إضافة رسوم Kollman. ثم انقر فوق موافق. انقر فوق تحرير > الهيدروجينات > دمج غير قطبي.
    ملاحظة: تضاف شحنات كولمان إلى البروتين.
  6. انقر فوق شبكة > الجزيئات الكبيرة > اختيار. سيظهر مربع اختيار الجزيئات الكبيرة . حدد cluster1 وانقر فوق تحديد الجزيئات. انقر فوق موافق. سيظهر ملف AutoDock4 Macromolecule المعدل . حفظ ك cluster1.pdbqt.
  7. قم بإفراغ مساحة العمل بالنقر فوق تحرير > حذف > حذف كافة الجزيئات. انقر على متابعة.
  8. انقر فوق Ligand > الإدخال > فتح.  سيظهر ملف Ligand لمجلد Autodock4 . اختر All Files ، وحدد ligand.pdb ، وانقر فوق Open. انقر فوق موافق.
    ملاحظة: سيشمل رابط الإعداد دمج شحنات Gasteiger ودمج الهيدروجين غير القطبي.
  9. انقر فوق Ligand > Torsion Tree > Detect root.
  10. انقر فوق Ligand > Output > Save as PDBQT. سيظهر مجلد جزيئات Autotors المنسقة . حفظ ك ligand.pdbqt.
  11. قم بإفراغ مساحة العمل بالنقر فوق تحرير > حذف > حذف كافة الجزيئات. انقر على متابعة.
    ملاحظة: اتبع نفس الإجراء كما هو موضح في الخطوة 5.6.
  12. انقر فوق الشبكة > الجزيئات الكبيرة > فتح. حدد cluster1.pdbqt وانقر فوق فتح. انقر فوق نعم. انقر فوق موافق.
  13. انقر فوق الشبكة > تعيين أنواع الخرائط > Open Ligand. حدد ligand.pdbqt وانقر فوق فتح.
    ملاحظة: في مساحة العمل ، توجد بروتينات وروابط.
  14. انقر فوق مربع الشبكة والشبكة. سيظهر مربع خيارات الشبكة . في عدد النقاط في البعد x ، اضبط المعلمة على 120 ، واضبط عدد النقاط في البعد y إلى 120 ، واضبط عدد النقاط في البعد z إلى 120. اضبط التباعد (أنجستروم) على 0.375. اترك معلمات مربع الشبكة المركزية كإعدادات افتراضية. انقر فوق ملف وأغلق حفظ الحالي.
    ملاحظة: يغطي صندوق الشبكة البروتين بالكامل ، مما يعني أنه إرساء أعمى.
  15. انقر فوق Grid > Output > Save GPF. سيظهر ملف إخراج معلمة الشبكة . في اسم الملف، اكتب grid.gpf وانقر فوق حفظ.
  16. انقر فوق تشغيل وتشغيل AutoGrid. سيظهر مربع تشغيل AutoGrid . في علامة التبويب اسم ملف المعلمة ، انقر فوق استعراض. سيظهر ملف معلمة Autogrid . حدد grid.gpf. انقر على فتح. في Program Pathname > استعراض. سيظهر ملف autogrid4 . ابحث عن autogrid4.exe وانقر فوق فتح > تشغيل.
    ملاحظة: تأكد من أن اسم المجلد لا يحتوي على أي مسافات، حيث قد يؤدي ذلك إلى حدوث خطأ أثناء التشغيل. يمكن تثبيت autogrid4.exe المجلد من https://autodock.scripps.edu/download-autodock4/.
  17. انقر فوق Docking > Macromolecules > Set Solid Filenames. سيظهر ملف PDBQT Macromolecules . حدد cluster1.pdbqt وانقر فوق فتح.
  18. انقر فوق الإرساء > Ligand > تختار. يظهر مربع اختيار الروابط . حدد الترابط وانقر فوق تحديد الرابط. سيظهر مربع معلمة AutoDpf4 Ligand . انقر على قبول.
  19. انقر فوق Docking > Search Parameter > Genetic Algorithm. سيظهر مربع معلمات الخوارزمية الجينية . قم بتغيير عدد عمليات تشغيل GA إلى 100. اترك المعلمات المتبقية كإعداد افتراضي. انقر على قبول.
  20. انقر فوق Docking > Output > Lamarckian GA (4.2). سيظهر ملف إخراج معلمة الإرساء Autodock4.2 GALS . بالنسبة إلى اسم الملف، اكتب docking.dpf وانقر فوق حفظ.
  21. انقر فوق تشغيل > تشغيل AutoDock. سيظهر مربع تشغيل الdock التلقائي . في اسم ملف المعلمة ، انقر فوق استعراض. يظهر ملف معلمة autodock4 . حدد docking.dpf. انقر على فتح. في اسم مسار البرنامج ، انقر فوق استعراض. سيظهر ملف autodock4 . ابحث عن autodock4.exe وانقر على فتح. انقر فوق تشغيل.
    ملاحظة: تأكد من عدم احتواء اسم المجلد على مسافات، حيث قد يؤدي ذلك إلى حدوث خطأ أثناء التشغيل. الوقت المستغرق هو ~ 30 دقيقة. يمكن تثبيت autodock4.exe المجلد باستخدام الرابط: https://autodock.scripps.edu/download-autodock4/.
  22. احذف جميع الجزيئات كما هو موضح في الخطوة 5.7.
  23. كرر الخطوات من 5.1 إلى 5.22 ل cluster2.pdb و cluster3.pdb و cluster4.pdb.
    ملاحظة: سيتم استخدام جميع مجموعات الإرساء الأربعة للتحليل.

6. تحليل الإرساء القائم على المجموعة

  1. استخدم برنامج AutoDock Tools لمتابعة التحليل. انقر على تحليل > الإرساء > فتح. سيظهر ملف سجل الإرساء. حدد docking.dlg وانقر فوق فتح. ثم انقر فوق موافق.
  2. انقر فوق تحليل الجزيئات الكبيرة > > فتح.
  3. انقر فوق تحليل > المطابقات > اللعب، مرتبة حسب الطاقة. سيظهر صندوق الترابط .
  4. في المجلد الجديد ، افتح مجلد docking.dlg باستخدام المفكرة. ابحث عن التحليل العنقودي للتشكل. من المعلومات المقدمة ، ابحث في تشغيل التشكل (المذكور باسم Run) ، والذي يحتوي على أقل طاقة ربط.
    ملاحظة: نظرا لوجود 100 مطابقة قيد التشغيل ، فإن واحدا فقط لديه أقوى تقارب ربط بين الترابط والبروتين. يعرف مصطلح أقل طاقة ربط على أنه تقارب ربط أقوى52،53،54.
  5. من الخطوة 6.3 (مربع الترابط ) ، أدخل تشغيل التشكيل (من الخطوة 6.4) ، واضغط على Enter.
    ملاحظة: سيضع الترابط نفسه وفقا لذلك داخل البروتين.
  6. في مربع الترابط ، انقر فوق الزر افتح اللوحة لتغيير خيار التشغيل. سيظهر مربع تعيين خيار التشغيل. انقر فوق كتابة معقد. سيظهر مجلد كتابة مركب للمستقبلات . حفظ ك complex.pdb.
    ملاحظة: نظرا لوجود 4 مجموعات نظام مجموعة، يمكن تسمية ملف complex.pdb وفقا لذلك، مثل complex1.pdb لمجموعة نظام المجموعة 1.
  7. افتح برنامج Chimera وابحث عن complex.pdb (كما في الخطوة 6.6).
  8. انقر فوق الإعدادات المسبقة > تفاعلي 1 (شرائط) > المنشور 1 (صورة ظلية، شريط مستدير).
  9. ثم انتقل إلى ملف وانقر فوق حفظ الصورة.
    ملاحظة: الصورة المحفوظة هي بنية الشريط لمجمع FB-LYZ.
  10. انقر فوق الإعدادات المسبقة > Interactive 3 (سطح كاراهة للماء) > المنشور 1 (صورة ظلية، شريط مستدير).
    ملاحظة: الصورة المحفوظة هي هيكل البالون لمجمع FB-LYZ.
  11. افتح برنامج Discovery Studio.
  12. اسحب complex.pdb إلى المساحة الفارغة للبرنامج.
  13. انقر فوق علامة التبويب "أدوات " وحدد إظهار مخطط ثنائي الأبعاد.
    ملاحظة: سيقوم البرنامج تلقائيا بإنشاء هيكل ثنائي الأبعاد للمجمع (الشكل 7).
  14. انقر فوق ملف وحفظ باسم. اكتب اسم الملف وانقر فوق حفظ.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يظهر التركيب الكيميائي والتمثيل الهيكلي ثلاثي الأبعاد ل FB بعد التحسين في الشكل 8 أ. يوضح الشكل 8 ب الهيكل ثلاثي الأبعاد لليزوزيم باستخدام رمز pdb 1LYZ في الحالة الأولية قبل محاكاة MD. من أجل دراسة ديناميكيات ومرونة هيكل الليزوزيم ثلاثي الأبعاد ، تم إجراء محاكاة MD ل 100 نانوثانية. كانت الطاقة الإجمالية لبنية البروتين مستقرة أثناء المحاكاة ، كما هو موضح في الشكل 9 أ. كشفت أول 20 نانوثانية من محاكاة M...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يتضمن التطبيق القائم على المجموعة في اكتشاف الأدوية الحسابية استخدام العديد من المجموعات التوافقية المشتقة من الهياكل البلورية أو دراسات الرنين المغناطيسي النووي (NMR) أو محاكاة الديناميكيات الجزيئية26. سيسمح استغلال المطابقات الحسابية المتعددة للتحليل بدمج ديناميكيات ومرونة بنية البروتين ، مما يؤدي إلى تعزيز الدقة والموثوقية في تحديد الأدوية المرشحة المحتملة.

لتطبيق تحليل الإرساء القائم على المجموعة ، يجب اتباع العديد من الخطوات الرئيس...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم مصالح مالية متنافسة معروفة أو علاقات شخصية يمكن أن يبدو أنها تؤثر على العمل المبلغ عنه في هذه الورقة.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم دعم هذا العمل من قبل منحة جامعة مالايا RMF ، المشروع رقم RMF1392-2021 من جامعة مالايا.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
AutoDockمعهد أبحاث سكريبس ، الإصدار الأمريكي4.2.6
أدوات AutoDockمعهد أبحاث سكريبس ، الإصدار الأمريكي1.5.6
أفوجادروجيفري آر هاتشيسون ، قسم الكيمياء ، جامعة بيتسبرغ ، بيتسبرغ ، الولايات المتحدة الأمريكيةالإصدار 1.95
Discovery StudioDassault Syst & egrave ؛ mes ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدةالإصدار 2021
GROMACsجامعة جرونينجن
المعهد الملكي للتكنولوجيا
جامعة أوبسالا ، السويد		إصدار 2023
UCSF ChimeraResource للحوسبة الحيوية والتصور والمعلوماتية
جامعة كاليفورنيا		الإصدار 1.16

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Niazi, S. K., Mariam, Z. Computer-aided drug design and drug discovery: a prospective analysis. Pharmaceuticals (Basel). 17 (1), 22(2023).
  2. Sadybekov, A. V., Katritch, V. Computational approaches streamlining drug discovery. Nature. 616 (7958), 673-685 (2023).
  3. Sliwoski, G., Kothiwale, S., Meiler, J., Lowe, E. W. Jr Computational methods in drug discovery. Pharmacol Rev. 66 (1), 334-395 (2014).
  4. Adelusi, T. I., et al. Molecular modeling in drug discovery. Informatics Med Unlocked. 29, 100880(2022).
  5. Durrant, J. D., McCammon, J. A. Computer-aided drug-discovery techniques that account for receptor flexibility. Curr Opin Pharmacol. 10 (6), 770-774 (2010).
  6. Korb, O., et al. Potential and limitations of ensemble docking. J Chem Inf Model. 52 (5), 1262-1274 (2012).
  7. Strecker, C., Meyer, B. Plasticity of the binding site of renin: optimized selection of protein structures for ensemble docking. J Chem Inf Model. 58 (5), 1121-1131 (2018).
  8. Pak, M. A., et al. Using AlphaFold to predict the impact of single mutations on protein stability and function. PLoS One. 18 (3), e0282689(2023).
  9. Jumper, J. M., et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 596 (7873), 583-589 (2021).
  10. Bai, X. C., McMullan, G., Scheres, S. H. How cryo-EM is revolutionizing structural biology. Trends Biochem Sci. 40 (1), 49-57 (2015).
  11. Nakane, T., Kimanius, D., Lindahl, E., Scheres, S. H. Characterisation of molecular motions in cryo-EM single-particle data by multi-body refinement in RELION. eLife. 8, e36861(2018).
  12. Robertson, M. J., Meyerowitz, J. G., Skiniotis, G. Drug discovery in the era of cryo-electron microscopy. Trends Biochem Sci. 47 (2), 124-135 (2022).
  13. Zhao, H., Caflisch, A. Molecular dynamics in drug design. Eur J Med Chem. 91, 4-14 (2015).
  14. Meng, X. Y., Zhang, H. X., Mezei, M., Cui, M. Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery. Curr Comput Aided Drug Des. 7 (2), 146-157 (2011).
  15. Broughton, H. B. A method for including protein flexibility in protein-ligand docking: improving tools for database mining and virtual screening. J Mol Graph Model. 18 (3), 247-257 (2000).
  16. Teague, S. J. Implications of protein flexibility for drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2 (7), 527-541 (2003).
  17. Kearsley, S. K., Underwood, D. J., Sheridan, R. P., Miller, M. D. Flexibases: a way to enhance the use of molecular docking methods. J Comput Aided Mol Des. 8 (5), 565-582 (1994).
  18. Carlson, H. A., Masukawa, K. M., McCammon, J. A. Method for including the dynamic fluctuations of a protein in computer-aided drug design. J Phys Chem A. 103 (49), 10213-10219 (1999).
  19. Cavasotto, C. N., Kovacs, J. A., Abagyan, R. A. Representing receptor flexibility in ligand docking through relevant normal modes. J Am Chem Soc. 127 (26), 9632-9640 (2005).
  20. Akbari, Z., et al. HOMO-LUMO analysis and ensemble docking studies of Zn(II) complexes of bidentate and tetradentate Schiff base ligands as antileukemia agents. J Mol Struct. 1301, 137400(2024).
  21. Go, Y. J., Kalathingal, M., Rhee, Y. M. An ensemble docking approach for analyzing and designing aptamer heterodimers targeting VEGF165. Int J Mol Sci. 25 (7), 4066(2024).
  22. Ismail, C. M. K. H., et al. An ensemble docking-based virtual screening and molecular dynamics simulation of phytochemical compounds from Malaysian Kelulut Honey (KH) against SARS-CoV-2 target enzyme, human angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2). J Biomol Struct. , (2024).
  23. Roy, P., et al. Elucidating the mechanism of metabolism of cannabichromene by human cytochrome P450s. J Nat Prod. 87 (4), 639-651 (2024).
  24. Garai, S., Thomas, J., Dey, P., Das, D. LGBM-ACp: an ensemble model for anticancer peptide prediction and in silico screening with potential drug targets. Mol Divers. 28 (4), 1965-1981 (2024).
  25. Broughton, H. B. A method for including protein flexibility in protein-ligand docking: improving tools for database mining and virtual screening. J Mol Graph Model. 18 (3), 247-257 (2000).
  26. Amaro, R. E., et al. Emerging methods for ensemble-based virtual screening. Curr Top Med Chem. 10 (1), 3-13 (2010).
  27. Amaro, R. E., et al. Ensemble docking in drug discovery. Biophys J. 114 (10), 2271-2278 (2018).
  28. Chlipała, P., et al. Multienzymatic biotransformation of flavokawain B by entomopathogenic filamentous fungi: structural modifications and pharmacological predictions. Microb Cell Fact. 23 (1), 65(2024).
  29. Kuo, Y. -F., et al. Flavokawain B, a novel chalcone from Alpinia pricei Hayata with potent apoptotic activity: involvement of ROS and GADD153 upstream of mitochondria-dependent apoptosis in HCT116 cells. Free Radic Biol Med. 49 (2), 214-226 (2010).
  30. Mohd Sakeh, N., et al. Melanogenic inhibition and toxicity assessment of flavokawain A and B on B16/F10 melanoma cells and zebrafish (Danio rerio). Molecules. 25, (2020).
  31. Feroz, S. R., et al. Interaction of flavokawain B with lysozyme: a photophysical and molecular simulation study. J Luminescence. 160, 101-109 (2015).
  32. Ding, F., et al. Potential toxicity and affinity of triphenylmethane dye malachite green to lysozyme. Ecotoxicol Environ Saf. 78, 41-49 (2012).
  33. Paramaguru, G., Kathiravan, A., Selvaraj, S., Venuvanalingam, P., Renganathan, R. Interaction of anthraquinone dyes with lysozyme: evidences from spectroscopic and docking studies. J Hazard Mater. 175 (1), 985-991 (2010).
  34. Ding, F., Zhao, G., Huang, J., Sun, Y., Zhang, L. Fluorescence spectroscopic investigation of the interaction between chloramphenicol and lysozyme. Eur J Med Chem. 44 (10), 4083-4089 (2009).
  35. Halgren, T. A. Merck molecular force field. II. MMFF94 van der Waals and electrostatic parameters for intermolecular interactions. J Comput Chem. 17 (5-6), 520-552 (1996).
  36. Sulimov, A. V., et al. Evaluation of the novel algorithm of flexible ligand docking with moveable target-protein atoms. Comput Struct Biotechnol J. 15, 275-285 (2017).
  37. Ehrman, J. N., et al. Improving small molecule force fields by identifying and characterizing small molecules with inconsistent parameters. J Comput Aided Mol Des. 35 (3), 271-284 (2021).
  38. Chaudhuri, D., Majumder, S., Giri, K. Repurposing of drugs targeting heparan sulphate binding site of dengue virus envelope protein: an in silico competitive binding study. Mol Divers. 29 (1), 87-101 (2024).
  39. Wu, N., et al. Elucidation of protein-ligand interactions by multiple trajectory analysis methods. Phys Chem Chem Phys. 26 (8), 6903-6915 (2024).
  40. Brooks, B. R., et al. CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations. J Comput Chem. 4 (2), 187-217 (1983).
  41. Li, H., Robertson, A. D., Jensen, J. H. Very fast empirical prediction and rationalization of protein pKa values. Proteins. 61 (4), 704-721 (2005).
  42. Powers, N., Jensen, J. H. Chemically accurate protein structures: validation of protein NMR structures by comparison of measured and predicted pKa values. J Biomol NMR. 35 (1), 39-51 (2006).
  43. Lemkul, J. A. From proteins to perturbed Hamiltonians: a suite of tutorials for the GROMACS-2018 molecular simulation package [Article v1.0]. Living J Comput Mol Sci. 1 (1), 5068(2018).
  44. Best, R. B., et al. Optimization of the additive CHARMM all-atom protein force field targeting improved sampling of the backbone ϕ, ψ and side-chain χ1 and χ2 dihedral angles. J Chem Theory Comput. 8 (9), 3257-3273 (2012).
  45. Huang, J., et al. CHARMM36m: an improved force field for folded and intrinsically disordered proteins. Nat Methods. 14 (1), 71-73 (2017).
  46. Bondi, A. van der Waals volumes and radii. J Phys Chem. 68 (3), 441-451 (1964).
  47. Shukla, R., Tripathi, T. Computer-aided drug design. , Springer Singapore. Singapore. (2020).
  48. Vlachakis, D., Bencurova, E., Papangelopoulos, N., Kossida, S. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. , Elsevier, Academic Press. Swansea. (2014).
  49. Forli, S., Olson, A. J. A force field with discrete displaceable waters and desolvation entropy for hydrated ligand docking. J Med Chem. 55 (2), 623-638 (2012).
  50. Cosconati, S., et al. Virtual screening with AutoDock: theory and practice. Expert Opin Drug Discov. 5 (6), 597-607 (2010).
  51. Morris, G. M., et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 30 (16), 2785-2791 (2009).
  52. Fu, Y., Zhao, J., Chen, Z. Insights into the molecular mechanisms of protein-ligand interactions by molecular docking and molecular dynamics simulation: a case of oligopeptide binding protein. Comput Math Methods Med. 2018, 3502514(2018).
  53. Ivanova, L., Karelson, M. The impact of software used and the type of target protein on molecular docking accuracy. Molecules. 27 (24), 9041(2022).
  54. Mohapatra, R. K., et al. Comparison of the binding energies of approved mpox drugs and phytochemicals through molecular docking, molecular dynamics simulation, and ADMET studies: an in silico approach. J Biosaf Biosecur. 5 (3), 118-132 (2023).
  55. Mude, L., et al. Molecular insights in repurposing selective COX-2 inhibitor celecoxib against matrix metalloproteinases in potentiating delayed wound healing: a molecular docking and MMPB/SA based analysis of molecular dynamic simulations. J Biomol Struct Dyn. 42 (5), 2437-2448 (2024).
  56. Uttarkar, A., Rao, V., Bhat, D., Niranjan, V. Disaggregation of amyloid-beta fibrils via natural metabolites using long timescale replica exchange molecular dynamics simulation studies. J Mol Model. 30 (3), 61(2024).
  57. Liang, J. J., Pitsillou, E., Hung, A., Karagiannis, T. C. A repository of COVID-19 related molecular dynamics simulations and utilisation in the context of nsp10-nsp16 antivirals. J Mol Graph Model. 126, 108666(2024).
  58. Hollingsworth, S. A., Dror, R. O. Molecular dynamics simulation for all. Neuron. 99 (6), 1129-1143 (2018).
  59. Polikar, R. Ensemble based systems in decision making. IEEE Circ Syst Mag. 6 (3), 21-45 (2006).
  60. Ballester, P. J., Mitchell, J. B. A machine learning approach to predicting protein-ligand binding affinity with applications to molecular docking. Bioinformatics. 26 (9), 1169-1175 (2010).
  61. Yang, X., Huang, K., Yang, D., Zhao, W., Zhou, X. Biomedical big data technologies, applications, and challenges for precision medicine: a review. Global Chall. 8 (1), 2300163(2024).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

Ensemble Based DockingProtein Structure FlexibilityMolecular Dynamics SimulationStructure Based Drug DiscoveryProtein Conformation ClusteringLigand DockingRoot Mean Square DeviationFlavokawain B BindingElectrostatic Surface MappingComputational Drug Discovery

مقالات ذات صلة