Method Article

دمج بنية البروتين المستهدف والمرونة والديناميكيات في اكتشاف الأدوية الحسابية باستخدام تحليل الإرساء القائم على المجموعة

DOI:

10.3791/67174

⸱

June 20th, 2025

 , 
1Bioinformatics Programme, Institute of Biological Sciences, Faculty of Science, Universiti Malaya, 2Centre of Research in Systems Biology, Structural Bioinformatics and Human Digital Imaging (CRYSTAL), Universiti Malaya

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تحمل الأساليب الحسابية وعودا بتسريع اكتشاف الأدوية ، لكنها غالبا ما تتجاهل الطبيعة الديناميكية لهياكل البروتين. هنا ، نناقش تحليل الإرساء القائم على المجموعة لدمج مرونة البروتين بشكل غير مباشر ، مما قد يحسن دقة وموثوقية جهود اكتشاف الأدوية.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

عملية اكتشاف الأدوية هي عملية صارمة وتستغرق وقتا طويلا ومكلفة. يسمح النهج الحسابي في اكتشاف الأدوية للباحثين بإعطاء الأولوية للمركبات الواعدة لمزيد من الاختبارات ، مما يقلل بشكل كبير من الموارد المطلوبة ، مما يؤدي إلى زيادة الكفاءة الإجمالية في خطوط أنابيب اكتشاف الأدوية. يعد اكتشاف الأدوية المستند إلى الهيكل نهجا شائعا يتطلب المعلومات الهيكلية للبروتين المستهدف بتنسيق ثلاثي الأبعاد. ومع ذلك ، فإن القيود الحالية لمعظم استراتيجيات اكتشاف الأدوية بمساعدة الكمبيوتر هو عدم قدرتها على إدخال مرونة وديناميكيات بنية البروتين المستهدف أثناء محاكاة إرساء البروتين الترابط. في حين أن كلا من الإرساء المستحث والالتحام القائم على المجموعة يهدفان إلى معالجة مرونة البروتين في إجراء الإرساء ، يمكن أن يوفر الأخير رؤية أكثر شمولا لسلوك البروتين الديناميكي من خلال دمج مطابقات متعددة طوال المحاكاة. في هذا التقرير ، نوضح ونناقش تطبيق تقنية تسمى تحليل الإرساء القائم على المجموعة والتي تقدم بشكل غير مباشر مرونة وديناميكيات بنية البروتين المستهدف في عملية الإرساء الجزيئي. كان البروتين والترابط المختاران لدراسات الإرساء القائمة على المجموعة هما الليزوزيم و Flovokawain B (FB) ، على التوالي. تم الإبلاغ سابقا عن أن FB له نشاط ملزم مع الليزوزيم. تم إجراء محاكاة الديناميكيات الجزيئية (MD) على الليزوزيم في وجود الماء ، وتم فحص الطاقة الإجمالية ، وانحراف جذر متوسط التربيع (RMSD) ، وتذبذب جذر متوسط التربيع (RMSF). تم إنشاء تجميع التشكل بناء على العديد من قيم قطع التجميع وتم اختياره لتحليل الإرساء الإضافي باستخدام FB. يعطي العنقود رقم 2 أقل طاقة ربط عند -29.37 كيلو جول / مول. تم إنشاء صور الإرساء الجزيئي لتوقع وجود قوى الربط. من خلال دمج الديناميكيات الهيكلية للبروتين ، يمكن لنهج الإرساء القائم على المجموعة التقاط نطاق سيناريوهات الربط المحتملة بشكل أفضل ، مما يؤدي إلى تنبؤات أكثر موثوقية لنتائج الربط.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

في اكتشاف الأدوية الحاسوبية (CDD) ، يتم دمج تقنيات علوم الكمبيوتر والكيمياء وعلم الأحياء والفيزياء لاستكشاف مساحة كيميائية شاسعة ، والتنبؤ بالتفاعلات المستهدفة للأدوية ، وتحسين الأدوية المرشحة بكفاءة أعلى وتكاليف أقل مقارنة بالطرق التجريبية التقليدية وحدها. إنه نهج قوي يستفيد من الأساليب والخوارزميات الحسابية لتسريع اكتشاف وتحسين المركبات العلاجية الجديدة1،2،3. أحدث CDD ثورة في اكتشاف الأدوية. ومع ذلك ، هناك قيود مرتبطة بديناميكيات هيكل البروتين ثلاثي الأبعاد (3D) التي يمكن أن تؤثر على دقة وموثوقية التنبؤات الحسابية4. ....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. إعداد هيكل الترابط فلافوكاوين ب

  1. افتح موقع PubChem. ابحث عن Flavokawain B. حدد تنزيل وحدد حفظ لبنية SDF 2D ك Structure2D_COMPOUND_CID_5356121.MDL SDF.
  2. افتح برنامج Avogadro. انقل ملف SDF إلى المساحة الفارغة للبرنامج. انقر فوق نعم.
    ملاحظة: سيقوم برنامج Avogadro تلقائيا ببناء هندسة ثلاثية الأبعاد (3D).
  3. في علامة التبويب، انقر فوق الرمز، كما هو موضح في الشكل 1. في علامة تبويب القائمة اليسرى ، قم بتغيير حقل القوة إلى MMFF9435،

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يظهر التركيب الكيميائي والتمثيل الهيكلي ثلاثي الأبعاد ل FB بعد التحسين في الشكل 8 أ. يوضح الشكل 8 ب الهيكل ثلاثي الأبعاد لليزوزيم باستخدام رمز pdb 1LYZ في الحالة الأولية قبل محاكاة MD. من أجل دراسة ديناميكيات ومرونة هيكل الليزوزيم ثلاثي الأبعاد ، تم إجراء محاكاة MD ل 100 نانوثانية. كانت الطاقة الإجمالية لبنية البروتين مستقرة أثناء المحاكاة ، كما هو موضح في الشكل 9 أ. كشفت أول 20 نانوثانية من محاكاة M.......

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يتضمن التطبيق القائم على المجموعة في اكتشاف الأدوية الحسابية استخدام العديد من المجموعات التوافقية المشتقة من الهياكل البلورية أو دراسات الرنين المغناطيسي النووي (NMR) أو محاكاة الديناميكيات الجزيئية26. سيسمح استغلال المطابقات الحسابية المتعددة للتحليل بدمج ديناميكيات ومرونة بنية البروتين ، مما يؤدي إلى تعزيز الدقة والموثوقية في تحديد الأدوية المرشحة المحتملة.

لتطبيق تحليل الإرساء القائم على المجموعة ، يجب اتباع العديد من الخطوات الرئيس.......

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم مصالح مالية متنافسة معروفة أو علاقات شخصية يمكن أن يبدو أنها تؤثر على العمل المبلغ عنه في هذه الورقة.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم دعم هذا العمل من قبل منحة جامعة مالايا RMF ، المشروع رقم RMF1392-2021 من جامعة مالايا.

....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
AutoDockمعهد أبحاث سكريبس ، الإصدار الأمريكي4.2.6
أدوات AutoDockمعهد أبحاث سكريبس ، الإصدار الأمريكي1.5.6
أفوجادروجيفري آر هاتشيسون ، قسم الكيمياء ، جامعة بيتسبرغ ، بيتسبرغ ، الولايات المتحدة الأمريكيةالإصدار 1.95
Discovery StudioDassault Syst & egrave ؛ mes ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدةالإصدار 2021
GROMACsجامعة جرونينجن
المعهد الملكي للتكنولوجيا
جامعة أوبسالا ، السويد		إصدار 2023
UCSF ChimeraResource للحوسبة الحيوية والتصور والمعلوماتية
جامعة كاليفورنيا		الإصدار 1.16

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Niazi, S. K., Mariam, Z. Computer-aided drug design and drug discovery: a prospective analysis. Pharmaceuticals (Basel). 17 (1), 22(2023).
  2. Sadybekov, A. V., Katritch, V. Computational approaches streamlining drug discovery. Nature. 616 (7958), 673-685 (20....

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Ensemble Based DockingProtein Structure FlexibilityMolecular Dynamics SimulationStructure Based Drug DiscoveryProtein Conformation ClusteringLigand DockingRoot Mean Square DeviationFlavokawain B BindingElectrostatic Surface MappingComputational Drug Discovery

Related Articles