مقالة منهجية

العوامل السريرية المؤثرة على الجرعة الإشعاعية للخلايا المناعية المنتشرة أثناء العلاج الإشعاعي لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة

759 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/67243

⸱

أغسطس 9, 2024

 ,  ,  , 
1Department of Radiotherapy, General Hospital of Ningxia Medical University

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

نقدم هنا بروتوكولا لتقييم آثار العلاج الإشعاعي على الخلايا الليمفاوية في الجهاز المناعي في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة.

الملخص

حظي سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC) باهتمام كبير بسبب الورم الخبيث العالي ، والميل إلى ورم خبيث بعيد ، وسوء التشخيص. يظل العلاج الإشعاعي حجر الزاوية في علاج سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة محدودة المرحلة (LS-SCLC). ومع ذلك، تظل نتائج العلاج الإشعاعي بمفرده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي دون المستوى الأمثل. يمكن أن يؤدي العلاج الإشعاعي إلى الإصابة بالتهاب الخلايا الليمفاوية عن طريق تشعيع الأعضاء المكونة للدم مباشرة أو تدمير الخلايا الليمفاوية الناضجة المنتشرة ، مما يؤدي إلى تثبيط المناعة وبالتالي تقليل الفعالية العلاجية. يدمج نموذج الجرعة المقدرة للإشعاع للخلايا المناعية (EDRIC) عوامل مثل ديناميكا الدم والحساسية الإشعاعية للخلايا الليمفاوية والقدرة على الانتشار. تستخدم هذه الدراسة نموذج EDRIC مع تحسينات لحساب جرعة إشعاع الخلايا المناعية المنتشرة. من خلال استخدام منهجية EDRIC ، تستكشف الدراسة العلاقة بين EDRIC والحجم المستهدف للورم ، ومتوسط جرعة الرئة ، ومتوسط جرعة القلب ، والسمات السريرية ، وقلة الصفيحات الليمفاوية في الدم المحيطي أثناء العلاج الإشعاعي ل LS-SCLC ، بهدف إبلاغ استراتيجيات علاج المريض الشخصية.

حللت هذه الدراسة بيانات من 64 مريضا ب LS-SCLC الذين استوفوا معايير التضمين في المستشفى العام بجامعة نينغشيا الطبية من يناير 2023 إلى يناير 2024 ، وجميعهم تلقوا العلاج الإشعاعي المجزأ الصدري التقليدي الجذري. تم تسجيل تعداد الخلايا الليمفاوية في النقاط التالية: قبل العلاج الإشعاعي ، بأقل قيمة ملحوظة أثناء العلاج الإشعاعي ، في نهاية العلاج الإشعاعي ، وشهر واحد بعد العلاج الإشعاعي. تم استخراج بيانات قياس الجرعات ، بما في ذلك متوسط جرعات الرئة والقلب والجسم ، من نظام تخطيط العلاج ، وتم حساب EDRIC المتداول باستخدام هذا النموذج. تم تحليل العلاقة بين قيم EDRIC والنتائج العلاجية. في LS-SCLC ، يتنبأ نموذج EDRIC بشكل فعال بانخفاض عدد الخلايا الليمفاوية ، يرتبط بحجم هدف التخطيط (PTV ؛ سم3) ، ومرحلة TNM ، والنسبة المئوية لانكماش الآفة المستهدفة. بعد العلاج الإشعاعي ، كان هناك انخفاض كبير في عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي ، مع زيادة قيم EDRIC التي تشير إلى انخفاض أكثر وضوحا في الخلايا الليمفاوية.

المقدمة

لا يزال سرطان الرئة سببا رئيسيا للمراضة والوفيات في جميع أنحاء العالم ، حيث يشكل سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC) 13٪ -17٪ من الحالات1،2. يتميز SCLC بدرجة عالية من الأورام الخبيثة والميل إلى ورم خبيث مبكر بعيد ، مما يؤدي غالبا إلى التشخيص في المرحلة المتأخرة وسوء التشخيص. سلط التقدم في التكنولوجيا الطبية والفهم الأعمق للخصائص البيولوجية ل SCLC الضوء على القيمة المحتملة للعلاج الإشعاعي في علاجه. ومع ذلك، تظل نتائج العلاج الإشعاعي وحده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي دون المستوى الأمثل. يعد تحديد العوامل الرئيسية التي تؤثر على فعالية العلاج الإشعاعي في SCLC أمرا ضروريا لتوفير أساس نظري لاستراتيجيات العلاج الفردية والتنبؤ بالتشخيص.

يظهر الجهاز المناعي تفاعلات معقدة مع الإشعاع أو العلاج الكيميائي ، مما يعزز استئصال الخلايا السرطانية أثناء العلاج3،4. يمكن للعلاج الإشعاعي ، على سبيل المثال ، أن يعزز التنشيط المناعي عن طريق إطلاق السيتوكين أو المستضد ، وبالتالي تحفيز انحدار الورم داخل مجال الإشعاع (المعروف باسم التأثير البطني)5. ومع ذلك ، قد يؤدي العلاج الإشعاعي أيضا إلى تثبيط المناعة عند علاج الأورام الصلبة المختلفة ، مما قد يضر بالفعالية العلاجية. قد ينبع هذا التثبيط المناعي من تثبيط النخاع بسبب التشعيع المباشر للأعضاء المكونة للدم أو تدمير الخلايا الليمفاوية المنتشرة الناضجة ، مما يؤدي إلى انخفاض الخلايا الليمفاوية. حددت الدراسات حجم الورم المحدد وجرعات الإشعاع للأعضاء الحرجة مثل القلب والرئتين في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة كعوامل حاسمة لتثبيط المناعة ، مع آثار محتملة على بقاء المريضعلى قيد الحياة 6.

تصنف الخلايا الليمفاوية وخلاياها السليفة من بين أكثر أنواع الخلايا حساسية للإشعاع7. كشف تحقيق سوزانا يوفينو8 في جرعة إشعاع الخلايا المنتشرة (DCC) في مرضى الورم الدبقي في الدماغ بعد العلاج الإشعاعي أن التغيرات في حجم حجم التخطيط المستهدف (PTV) تؤثر على متوسط جرعة إشعاع DCC. قد تساهم جرعة الإشعاع لخلايا الدم المنتشرة بشكل كبير في آلية قلة الصفيحات الليمفاوية المستحثة. في حين أن تشعيع نخاع العظام أو الغدد الليمفاوية يمكن أن يؤدي إلى قلة الصفيحات الليمفاوية ، فإن تشعيع الهياكل الخالية من الأنسجة اللمفاوية أو نخاع العظام ، مثل الدماغ ، يمكن أن يؤدي أيضا إلى قلة الصفيحات اللمفاوية. طور Jin et al.9الجرعة المقدرة من الإشعاع للخلايا المناعية (EDRIC) وقياس الجرعات لتحديد تلف الجهاز المناعي الناجم عن العلاج الإشعاعي. تستخدم هذه الدراسة نموذج EDRIC مع تحسينات من Ladbury et al.6 لحساب جرعة إشعاع الخلايا المناعية المنتشرة.

وبالتالي ، تم استخدام طريقة EDRIC لحساب جرعة إشعاع الخلايا الليمفاوية المنتشرة والتحقيق في علاقتها بفعالية العلاج والتشخيص أثناء العلاج الإشعاعي لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة10. تم تحليل العلاقة بين قيم EDRIC وعوامل مثل العمر والجنس ودرجة حالة أداء كارنوفسكي (KPS) وتاريخ التدخين وحجم الورم ومرحلة الورم من خلال التقسيم الطبقي. علاوة على ذلك ، تمت مقارنة العلاقة بين قلة الصفيحات الليمفاوية في الدم المحيطي وجرعة إشعاع الخلايا الليمفاوية المنتشرة لوضع الأساس لاستراتيجيات العلاج الشخصية والتنبؤ بالتشخيص.

البروتوكول

بعد الالتزام الصارم بمعايير التضمين والاستبعاد لهذه الدراسة ، تم الحصول على الموافقة المستنيرة على العلاج الإشعاعي من كل مريض وولي أمره. تم إجراء التدريج السريري وفقا لنظام التدريج TNM للجنة الأمريكية المشتركة لمكافحة السرطان (AJCC)(الطبعة الثامنة). منحت لجنة الأخلاقيات في المستشفى العام بجامعة نينغشيا الطبية (KYLL-2022-0984) الموافقة على هذه الدراسة.

ملاحظة: كانت معايير الإدراج على النحو التالي: (1) سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة المؤكد مرضيا (TNM المرحلة الثانية والثالثة). (2) العلاج الإشعاعي الأولي باستخدام العلاج الإشعاعي المعدل بالكثافة المطابقة (IMRT) أو العلاج الإشعاعي المعدل بكثافة القوس الحجمي (VMAT) ، بجرعة إشعاعية إجمالية تتراوح بين 50-60 غراي وجرعة واحدة من 2 غراي ؛ (3) معلمات الدم قبل العلاج الإشعاعي ضمن المعدل الطبيعي (كرات الدم البيضاء ≥ 4 × 109 خلايا / لتر ، ≥ الهيموغلوبين 100 جم / لتر ، PLT ≥ 100 × 109 / لتر) ، والوظيفة الطبيعية للأعضاء الحيوية مثل القلب والكبد والكلى ؛ (4) توافر البيانات السريرية الكاملة وسجلات العلاج الإشعاعي؛ (ت) البقاء على قيد الحياة المتوقع لأكثر من 3 أشهر؛ (سادسا) النساء غير الحوامل أو المرضعات. وشملت معايير الاستبعاد: (1) المرضى الذين يعانون من اضطرابات في الدم أو الجهاز المناعي أو تلف كبير في الأعضاء. (ثانيا) تاريخ العلاج بالستيرويد عن طريق الفم لفترات طويلة. (ثالثا) المرضى الذين لم يكملوا العلاج الإشعاعي المخطط له ؛ (4) التاريخ الحديث للإصابة المؤكدة.

1. المعلومات السريرية العامة

  1. جمع بيانات المريض.
    ملاحظة: تم جمع بيانات من 64 مريضا تم تشخيص إصابتهم ب LS-SCLC ، واستوفوا معايير التضمين وخضعوا للعلاج الإشعاعي في قسم العلاج الإشعاعي ، المستشفى العام بجامعة نينغشيا الطبية من يناير 2023 إلى يناير 2024. من بينهم ، 48 من الذكور و 16 من الإناث ، تتراوح أعمارهم بين 41 و 85 عاما. وفقا لنظام التدريج AJCC TNM(الطبعة الثامنة) ، كانت هناك 9 حالات المرحلة الثانية و 55 حالة من المرحلة الثالثة. تلقى جميع المرضى البالغ عددهم 60 مريضا العلاج الكيميائي قبل العلاج الإشعاعي ، مع 46 مريضا يخضعون للعلاج الكيميائي أكثر من مرتين (الجدول 1). يشمل العلاج الإشعاعي تقنيا العلاج الإشعاعي معدل الشدة (IMRT) أو العلاج القوسي معدل الشدة الحجمي (VMAT).

2. تحضير المعالجة المسبقة

  1. تشخيص سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة عن طريق تنظير القصبات أو أمراض البزل11 ، كما هو موضح في الشكل 1.
  2. استبعاد ورم خبيث باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ والرقبة والبطن وتحديد موقع منطقة الورم عن طريق التصوير المقطعي المحوسب بالإصدار البوزيتروني (PET / CT) 12 ، كما هو موضح في الشكل 2A-C.
  3. إجراء اختبار إنزيم القلب ، ومخطط كهربية القلب ، والتصوير بالموجات فوق الصوتية للقلب ، ووظيفة الرئة ، ووظيفة الغدة الدرقية لتقييم وظيفة القلب والرئة والحكم على عدم وجود موانع10.
  4. إبلاغ المرضى وعائلاتهم بشكل كامل بالمخاطر والمضاعفات المتعلقة بالعلاج الإشعاعي والتوقيع على الموافقات المتعلقة بالعلاج الإشعاعي.
    ملاحظة: وقت بدء العلاج الإشعاعي: بالنسبة للمرضى الذين يعانون من أورام كبيرة ، ورم خبيث واسع النطاق للغدد الليمفاوية الإقليمية ، وانخماص الرئة المصاحب ، يمكن إعطاء دورتين من العلاج الكيميائي أولا ، في موعد لا يتجاوز الدورة الثالثة من العلاج الكيميائي.

3. العلاج الإشعاعي

  1. تحديد الموضع: حافظ على المريض مستلقا ، مع وضع سطح الجسم على خطوط الخرائط واليدين والمرفقين على الجبهة. شل حركة المريض باستخدام قالب لدن بالحرارة لضمان الاستقرار. إجراء فحص مقطعي محسوب محسن لتوفير تصور واضح للورم والأوعية الدموية المحيطة به ، كما هو موضح في الشكل 3 أ.
    ملاحظة: معلمات الفحص المحظوظ المحسنة هي كما يلي: (1) جرعة عامل التباين: 80 مل Dianbitol. (2) معدل الحقن: 3 مل / ثانية. (3) وقت المسح: المرحلة الأولى: 30-35 ثانية ، المرحلة الثانية: 70-80 ثانية ، إذا لزم الأمر ، يمكن تأخيرها من 3 إلى 10 دقائق. شمل فحص محاكاة التصوير المقطعي المحوسب مستوى قاعدة الجمجمة العلوي ، مع امتداد الحد السفلي 10 سم أسفل الحجاب الحاجز. يتم تحميل شرائح الصورة ، بسماكة 5 مم ، إلى نظام تخطيط العلاج Pinnacle.
  2. تحديد الهدف: حدد بدقة منطقة العلاج الإشعاعي ل SCLC بواسطة نظام القمة في تحديد مواقع صور التصوير المقطعي المحوسب ، كما هو موضح في الشكل 3 ب ، ج.
    1. حجم الورم الإجمالي - الأولي (GTVp): حدد GTV باستخدام مجموعة من إعدادات النافذة الرئوية والمنصف ، والالتزام بمعايير RTOG والإشارة إلى PET-CT ، والتصوير المقطعي المحوسب ، ونتائج تنظير القصبات.
      1. استبعاد مناطق انخماص الرئة والإفرازات الخالية من امتصاص فلوروديوكسي جلوكوز (FDG) من التحديد. لا تلف النتوءات الطويلة وأجزاء الجر الجنبي. قم بتضمين نتوءات بطول أقل من 5 مم في المنطقة المستهدفة.
    2. GTV للعقدة الليمفاوية النقيلية (GTVnd): تحديد الغدد الليمفاوية النقيلية المنصف باستخدام التصوير المقطعي المحوسب للصدر و PET / CT.
    3. الحجم المستهدف السريري (CTV): يشمل CTV GTVp بهامش 0.5 سم ، مع دمج التشذيب التشريحي ومناطق التصريف اللمفاوي التراكمية.
    4. حجم التخطيط المستهدف (PTV): مشتق من CTV بهامش إضافي 0.5 سم وتشذيب تشريحي.
      ملاحظة: تحديد الأعضاء المعرضة للخطر والقيود: الحبل الشوكي: الجرعة القصوى (Dmax) < 40 Gy. الرئة اليسرى: حجم استقبال 20 غراي (V20) < 20٪. الرئة اليمنى: V20 < 20٪. الرئتان الثنائية: متوسط الجرعة (Dmean) < 13 Gy. الكبد: حجم تلقي 30 غراي (V30) < 30٪. القلب: V30 < 30٪ ، كما هو موضح في الشكل 3D-H.
  3. تطوير تخطيط العلاج الإشعاعي في إطار نظام تخطيط العلاج المحوسب: استخدام 6MV-X والعلاج الإشعاعي معدل الشدة (IMRT) لتقييم الجرعة المستهدفة.
    ملاحظة: كان لدى PTV الذي يغطيه خط الجرعة الموصوفة مطابقة جيدة ، وتوزيع موحد للجرعة في المنطقة المستهدفة ، ولا توجد بقعة باردة في المنطقة المستهدفة ، ولا توجد بقعة ساخنة في العضو المعرض للخطر. كانت حدود الأنسجة الطبيعية في المعدل الطبيعي ، كما هو موضح في الشكل 3I ، J.
  4. تنفيذ خطة العلاج الإشعاعي5: إجراء العلاج الإشعاعي باستخدام مسرع خطي ومقارنة اختبار التصوير المقطعي المحوسب بالحزمة المخروطية (CBCT) مع وضع وضع التصوير المقطعي المحوسب (مرة واحدة في الأسبوع) ، والتنسيب المزدوج ، مرة واحدة في اليوم ، 5 مرات في الأسبوع ، كما هو موضح في الشكل 4 أ ، ب.
  5. إجراء فحص التصوير المقطعي المحوسب الثانوي مع وصول الجرعة إلى 30-40 GY لتقييم التأثير العلاجي. قلل المنطقة المستهدفة إذا لزم الأمر حتى تصل الجرعة إلى 50-60 غرافي ، كما هو موضح في الشكل 5 أ ، ب.
    ملاحظة: لوحظت الاستجابة العلاجية أثناء عملية العلاج ، وتم إعطاء علاج الأعراض وفقا للحالة.

4. طريقة التقييم والفهرس

  1. احسب متوسط جرعة الرئة ومتوسط جرعة القلب وإجمالي بيانات حجم الجرعة الإجمالية وفقا لطريقة EDRIC بالصيغة التالية:
    EDRIC = 0.12 × MLD + 0.08 × MHD + figure-protocol-1 × MBD
    حيث يمثل B1٪ = 0.12 ، B2٪ = 0.08 ، B3٪ = 0.45 ، و B4٪ = 0.35 النسبة المئوية للأعضاء الأربعة الرئيسية المحتوية على الدم (الرئة والقلب والأوعية الدموية الكبيرة والأوعية الدموية الصغيرة / الشعيرات الدموية) في إجمالي حجم الدم في الجسم ؛ MLD و MHD و MBD هي متوسط جرعة الرئة ومتوسط جرعة القلب ومتوسط جرعة الجسم ، حيث يشير MBD إلى جرعة الإشعاع لكل وحدة حجم من الجسم. في هذه الدراسة ، MBD هو متوسط جرعة الجسم من مستوى غضروف الغدة الدرقية إلى الهامش العلوي للفقرة الصدرية السادسة ، والتي يمكن الحصول عليها إحصائيا من خلال نظام تخطيط العلاج.
  2. مراقبة التغيرات في آفات التصوير المقطعي المحوسب في الصدر والغدد الليمفاوية المنصف في المرضى قبل وبعد شهر واحد من العلاج الإشعاعي. تقييم فعالية العلاج وفقا لمعايير تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة (RECIST) ، وتحليل العلاقة بين قيمة EDRIC وفعالية العلاج.
  3. احسب أقل قيمة للخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي قبل وأثناء العلاج الإشعاعي وتحليل ارتباطها بجرعة إشعاع الخلايا الليمفاوية المنتشرة وتأثيرها العلاجي.

5. الأساليب الإحصائية

  1. إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام اختبار T للعينة المستقلة أو اختبار مربع كاي لتقييم الاختلافات بين مجموعات المتغيرات المستمرة والفئوية.
  2. استخدم معامل ارتباط سبيرمان لتقييم الارتباطات المتغيرة.
    ملاحظة: أجريت جميع التحليلات الإحصائية باستخدام SPSS، واعتبرت P < 0.05 ذات دلالة إحصائية.

النتائج

النتائج السريرية
لوحظت تغيرات وقت الجراحة في آفات التصوير المقطعي المحوسب في الصدر والغدد الليمفاوية المنصف في جميع المرضى قبل وبعد شهر واحد من العلاج الإشعاعي ، مع تقييم الفعالية العلاجية باستخدام معايير RECIST. من بين 64 مريضا يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة في مرحلة محدودة ، أظهرت 4 حالات استجابة كاملة ، بينما أظهرت 57 حالة استجابة جزئية ، وثلاثة مرضى يعانون من مرض مستقر.

كشف تحليل الارتباط بين EDRIC والسمات السريرية المختلفة عن وجود ارتباط كبير بين قيم EDRIC ومع PTV (سم3) ، ومرحلة TNM ، والنسبة المئوية لانكماش الآفة المستهدفة (P < 0.05). على وجه التحديد ، ارتبطت جرعات الإشعاع الإجمالية الأعلى بارتفاع قيم EDRIC ، مما يدل على مدى أكبر من انحدار الورم. لم يلاحظ أي ارتباطات ذات دلالة إحصائية مع العمر ودرجة KPS وجرعة الإشعاع الإجمالية وحالة Ki-67 (P > 0.05) (الجدول 2).

باستخدام معايير تصنيف CTCAE 5.0 ، تم تصنيف قلة الصفيحات الليمفاوية إلى أربع درجات: G0 (≥1.5 × 109 / L) ، G1 (<1.5 × 109 / L ، ≥0.8 × 109 / L) ، G2 (<0.8 × 109 / L ، ≥0.5 × 109 / L) ، G3 (<0.5 × 109 / L ، ≥0.2 × 109 / L) ، و G4 (<0.2 × 109 / L). قبل العلاج الإشعاعي ، تم تصنيف 30 حالة على أنها من الدرجة 0 (G0) ، و 29 حالة على أنها من الدرجة 1 (G1) ، و 5 حالات على أنها من الدرجة 2 (G2). أثناء العلاج الإشعاعي ، كانت أدنى مستويات تصنيف الخلايا الليمفاوية على النحو التالي: 18 حالة من G1 ، و 24 حالة من G2 ، و 20 حالة من G3 ، وحالتان من G4 ، مما أثر بشكل كبير على عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي بعد العلاج الإشعاعي ، كما هو موضح في الشكل 6 أ.

وفقا لقيم EDRIC ، تم تقسيم 64 مريضا مصابا ب SCLC إلى 4 مجموعات: <7.5 Gy و 7.5-9.5 Gy و 9.6-10.7 Gy و >10.7 Gy. يمثل EDRIC شدة العلاج الإشعاعي ، وتشير قيمة EDRIC الأعلى إلى انخفاض أكثر وضوحا في الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي ووظيفة مناعية محدودة. لمقارنة تأثيرات العلاج لشدة العلاج الإشعاعي المختلفة على مرضى SCLC ، تم استخدام عدد المرضى في كل مجموعة من جرعات العلاج الإشعاعي مع G1-G2 و G3-G4 لتحليل إحصائي ما إذا كان هناك فرق كبير أم لا. أظهرت النتائج أن مرحلتي G1-G2 (15 حالة) و G3-G4 (حالة واحدة) لمرضى SCLC في مجموعة <7.5 Gy ، 7.5-9.5 Gy (G1-G2 ، 14 حالة. G3-G4، حالتان)، 9.6-10.7 Gy (G1-G2، 10 حالات؛ G3-G4، 6 حالات)، و >10.7 مجموعة Gy (G1-G2، 6 حالات؛ G3-G4 ، 10 حالات) كان لها اختلافات ذات دلالة إحصائية (P < 0.001) ، كما هو موضح في الشكل 6 ب.

figure-results-1
الشكل 1: علم أمراض ما قبل العلاج الإشعاعي. (أ) حددت صبغة الهيماتوكسيلين يوزين (HE) كمية صغيرة من الخلايا السرطانية المستديرة الزرقاء الصغيرة في كمية صغيرة من النسيج الضام الليفي في الرئة اليمنى. (ب) تم تشخيص سرطان الخلايا الصغيرة من خلال النتائج الكيميائية المناعية: TTF-1 (+) و CD56 (+) و Syn (+) و CgA (+) و CKpan (+) و LCA (+) و Ki67 (> 90٪) و BRAF (+) و SSTR2 (+) و INSM1 (+). التكبير: 200x. شريط المقياس: 200 ميكرومتر. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-2
الشكل 2: بيانات التصوير قبل الجراحة. (أ) أظهر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني آفات منصفية. (ب) لم يظهر التصوير المقطعي المحوسب / التصوير المقطعي المحوسب أي ورم خبيث في العظام الجهازية. (ج) لم يظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ أي شذوذ. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-3
الشكل 3: العلاج الإشعاعي. (أ) توطين التصوير المقطعي المحوسب قبل العلاج الإشعاعي. (ب ، ج) تحديد الهدف. النطاق الأحمر هو GTV ، والنطاق الأزرق هو CTV ، والأزرق الفاتح هو PTV. تحديد الأجهزة المعرضة للخطر والقيود المعرضة للخطر. (د) أنسجة الرئة الثنائية. (ه) أنسجة القلب. (و) أنسجة الضفيرة العضدية الثنائية. (ز) يكون الحبل الشوكي بأكمله في منطقة الفحص. (ح) أنسجة الكبد. (أنا ، ي) تخطيط العلاج الإشعاعي. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-4
الشكل 4: إدارة العلاج الإشعاعي. وضع المريض أثناء عملية العلاج الإشعاعي. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-5
الشكل 5: تصوير ما بعد العلاج الإشعاعي. (أ) التصوير المقطعي المحوسب والتصوير المقطعي المحوسب للعلاج قبل العلاج عند 30-40 Gy من الانتهاء من العلاج. (ب) الرسم البياني للجرعة والحجم. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-6
الشكل 6: النتائج التمثيلية: (أ) قلة الصفيحات الليمفاوية في الدم المحيطي قبل وبعد العلاج الإشعاعي ل LS-SCLC. (ب) العلاقة بين EDRIC وانخفاض عدد الخلايا الليمفاوية. يمثل P الفرق الإحصائي بين نسبة G0-G1 و G2-G3 بجرعات إشعاعية مختلفة (Gy). الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

العناصرعدد الحالات (٪)
عمر≤7048 (75)
>7016 (25)
جنس
 		ذكر48 (75)
أنثى16 (25)
KPS≥7061 (95.3)
<703 (4.7)
تاريخ التدخيننعم22 (34.3)
لا42 (65.6)
التدريج TNMالمرحلة الثانية9 (14.1)
المرحلة الثالثة55 (85.9)
PTV ، متوسط (سم3)<400 سم344 (68.8)
≥400 سم320 (31.2)
العلاج الكيميائي≤218 (28.1)
>246 (71.9)
جرعة (جي)<60 غراي29 (45.3)
≥60 غراي35 (54.7)
تقنية علاجيةIMRT25 (39.1)
في مات39 (60.9)

الجدول 1: البيانات السريرية العامة للمريض.

فهرسإدريك
مؤشر الارتباطقيمة P
عمر-0.1040.414
KPS-0.1280.314
الجرعة الإشعاعية الإجمالية0.0810.528
PTV (سم3)0.5850.000
TNM0.3540.004
كي 67-0.2070.100
النسبة المئوية للانخفاض في حجم الآفات المستهدفة0.6150.000

الجدول 2: العلاقة بين المتغيرات المختلفة و EDRIC.

المناقشة

يلعب الجهاز المناعي دورا محوريا في السيطرة على الورم أثناء العلاج الإشعاعي ، ومع ذلك فإن السمية المناعية الناجمة عن الإشعاع ، مثل قلة الصفيحات الليمفاوية ، مرتبطة بنتائج البقاء على قيد الحياة غير المواتية13،14. يتميز SCLC بأورام خبيثة عالية ، وغالبا ما يتم تشخيصها في مراحل متقدمة مع تشخيص كئيب. يمثل العلاج الإشعاعي حجر الزاوية في علاج LS-SCLC. ومع ذلك ، فإن تأثيره على جهاز المناعة معقد. تظل فعالية العلاج الإشعاعي بمفرده أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي دون المستوى الأمثل. قد تؤدي الجرعات الإشعاعية المرتفعة لجهاز المناعة إلى الإضرار بوظائف المناعة المختلفة ، بما في ذلك المناعة المضادة للورم ، وبالتالي تخفيف آثارها القاتلة للورم. يمكن أن تؤدي زيادة جرعات العلاج الإشعاعي في LS-SCLC نظريا إلى تعزيز استئصال الخلايا السرطانية. ومع ذلك ، تشير بعض الدراسات إلى أن تصاعد الجرعة قد يؤدي إلى تضخيم الآثار الجانبية السامة والمخاطر المرتبطةبها 15،16.

تشارك الخلايا الليمفاوية ، كخلايا مناعية مهمة ، في العديد من وظائف الجهاز المناعي. في حين أن زيادة جرعات العلاج الإشعاعي يمكن أن تكثف استئصال الورم ، إلا أنها تؤدي في نفس الوقت إلى تفاقم ضعف الجهاز المناعي ، مما يؤدي إلى تثبيط المناعة وتقليل الفعالية العلاجية ، وبالتالي تعويض مزايا العلاج الإشعاعي بجرعات عالية17. أكدت الأبحاث المكثفة على الحساسية الإشعاعية للخلايا الليمفاوية ، وكشفت أنه حتى الجرعات المنخفضة من التعرض للإشعاع في الجسم بالكامل يمكن أن تؤدي إلى انخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية المنتشرة والتشوهات الوراثية الخلوية التي يمكن اكتشافها في الخلايا الليمفاوية ، وتستمر لمدة تصل إلى عقد من الزمان بعد التعرض18. لا تزال الآليات الدقيقة الكامنة وراء قلة الصفيحات الليمفاوية الناجمة عن العلاج الإشعاعي غير موضحة بشكل كامل ، مع وجود ارتباطات محتملة مع عوامل مثل حجم التشعيع ، ونظام التجزئة ، وموقع التشعيع ، وجرعة الإشعاع19.

كشفت البيانات المستمدة من هذه الدراسة عن انخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية بعد العلاج الإشعاعي: 18 حالة من G1 ، و 24 حالة من G2 ، و 20 حالة من G3 ، وحالتان من G4. هذا الانخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي بعد العلاج الإشعاعي يؤكد قلة الصفيحات الليمفاوية المرصودة ، وهي سمة مميزة لكبت المناعة ، والتي تم ربطها بالنتائج التنبؤية السلبية في العديد من الأورام الصلبة. قام Tang et al.20 بالتحقيق في 711 مريضا بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة يخضعون للعلاج الإشعاعي وأظهروا أن النطاق المستهدف الأوسع للعلاج الإشعاعي للرئة وانخفاض قيم الخلايا الليمفاوية يرتبطان بتشخيص ضعيف. تؤكد هذه النتائج على التأثير الكبير للعلاج الإشعاعي المكثف على مستويات الخلايا الليمفاوية للمريض ، مما يقوض وظيفة الدفاع المناعي ويؤثر في النهاية على التشخيص والبقاء على قيد الحياة. نشر Yovino et al.8 بحثا يسلط بالمثل الضوء على تأثير تغيرات حجم PTV على جرعات إشعاع الخلايا الليمفاوية. في دراستنا ، لاحظنا أيضا وجود علاقة بين قيم EDRIC ، PTV (سم3) ، مرحلة TNM ، والنسبة المئوية لانكماش الآفة المستهدفة. على وجه التحديد ، ارتبطت جرعات الإشعاع الإجمالية الأعلى بزيادة قيم EDRIC ، ونسب انحدار أكبر للورم ، وتحسين تقييمات الفعالية. كما اقتربت جرعة الإشعاع الإجمالية من الدلالة الإحصائية (P < 0.05). نظرا لحجم العينة المحدود في هذه الدراسة ، هناك ما يبرر إجراء مزيد من التحقيق مع توسيع حجم العينة والتحليل الطبقي للعوامل المربكة لتأكيد هذه النتائج.

تعمل الخلايا الليمفاوية كخلايا مستجيبة أولية في استئصال الخلايا السرطانية داخل الجسم21،22. حددت الأبحاث عبر الأورام الصلبة المختلفة باستمرار قلة الصفيحات الليمفاوية كعلامة تنبؤية للنتائج السلبية في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة23،24. والجدير بالذكر أنه في التجربة السريرية للمرحلة الثالثة من مجموعة العلاج الإشعاعي للأورام 0617 ، ظهر EDRIC كمحدد محوري للسيطرة على الورم والبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل بين المرضى الذين يخضعون للإشعاع الكيميائي للمرحلة الثالثة NSCLC10. ارتبطت مستويات EDRIC المرتفعة بانخفاض عدد الخلايا الليمفاوية والعدلات. وثق غروسمان وآخرون 25 بالمثل انخفاضا في عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي أثناء العلاج الإشعاعي عبر العديد من الأورام الصلبة ، بما في ذلك الورم الدبقي وسرطان البنكرياس وسرطان عنق الرحم وسرطان الرئة وسرطان الثدي ، بما يتفق مع نتائج هذه الدراسة. في تحقيقنا ، ظهر EDRIC كعامل حاسم يؤثر على انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية ، حيث ترتبط مستويات EDRIC المرتفعة ارتباطا كبيرا بانخفاض أكثر وضوحا في الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي (P < 0.01). على الرغم من أن معظم المرضى يتلقون علاجا كيميائيا متزامنا أو متسلسلا ، إلا أن EDRIC ظل مؤشرا مهما على انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية. علاوة على ذلك ، تدعم البيانات الوفيرة العلاقة بين EDRIC وفعالية العلاج وبقاء المريض على المدى الطويل. يجب أن تهدف الأبحاث المستقبلية إلى التحقق من صحة العلاقة بين EDRIC والتشخيص. يمثل EDRIC عامل خطر قابل للقياس الكمي ، وقد يؤدي الحد من جرعته إلى تخفيف الضرر الناجم عن العلاج الإشعاعي لجهاز المناعة ، مما يساهم في تحسين تخطيط العلاج وتقديم فائدة سريرية محتملة.

في هذه الدراسة ، ظهر نموذج EDRIC كأداة قيمة للتنبؤ بانخفاض عدد الخلايا الليمفاوية في LS-SCLC. أظهر EDRIC ارتباطات مع جرعة التشعيع الإجمالية والنسبة المئوية لتقليل الآفة المستهدفة. بعد العلاج الإشعاعي ، لوحظ انخفاض كبير في عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي ، مع ارتفاع قيم EDRIC المرتبطة بانخفاض أكثر وضوحا في عدد الخلايا الليمفاوية. في حين أن هذه الدراسة قد أسفرت عن نتائج واعدة ، إلا أن العديد من القيود تستدعي النظر فيها. أولا ، لا يزال تقييم جرعة تشعيع الخلايا الليمفاوية المنتشرة غير مكتمل ، ويشمل جرعات الرئة والقلب فقط. من الضروري إجراء تقييم شامل يتضمن جرعات للأعضاء الأخرى المشععة ، حيث من المتوقع أن تعمل الخلايا المناعية المنتشرة كأعضاء حرجة معرضة للخطر أثناء العلاج الإشعاعي ، مما يوفر رؤى قيمة حول التنبؤ بفعالية العلاج والتشخيص. ثانيا ، تمثل هذه الدراسة تحليلا بأثر رجعي أحادي المركز مع حالات محدودة ، وتفتقر إلى بيانات شاملة لتقييم الفعالية العلاجية والتشخيص. يمكن أن تتضمن التحقيقات المستقبلية تعاونا متعدد المراكز ، وتوسيع حجم العينة ، وتمديد فترات المتابعة للتحقق من تأثير قيم EDRIC على فعالية العلاج وتقديم أدلة لاتخاذ القرارات السريرية.

الإفصاحات

المؤلفون ليس لديهم ما يكشفون عنه.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من قبل مشروع البحث على مستوى الجامعة لجامعة نينغشيا الطبية (XM2022017).

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
آلة التصوير المقطعي المحوسبسيمنز للرعاية الصحيةSOMATOM قوة
التصوير بالرنين المغناطيسي آلةSiemens HealthcareMAGNETOM Terra
Varian Clinac_IX المسرع الخطي الإلكترون الطبيSiemens HealthcareIX & nbsp ؛

المراجع

  1. Oronsky, B., Reid, T. R., Oronsky, A., Carter, C. A. What's New in SCLC? A Review. Neoplasia. 19 (10), 842-847 (2017).
  2. Pike, L. R. G., et al. The impact of radiation therapy on lymphocyte count and survival in metastatic cancer patients receiving PD-1 immune checkpoint inhibitors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 103 (1), 142-151 (2019).
  3. Brahmer, J. R. Harnessing the immune system for the treatment of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 31 (8), 1021-1028 (2013).
  4. Takeshima, T., et al. Key role for neutrophils in radiation-induced antitumor immune responses: Potentiation with G-CSF. Proc Natl Acad Sci U S A. 113 (40), 11300-11305 (2016).
  5. Yoon, S. W., et al. Per-fraction positional and dosimetric performance of prone breast tangential radiotherapy on Halcyon™ linear accelerator assessed with daily rapid kilo-voltage cone beam computed tomography: a single-institution pilot study. Radiat Oncol. 15 (1), 258(2020).
  6. Ladbury, C. J., Rusthoven, C. G., Camidge, D. R., Kavanagh, B. D., Nath, S. K. Impact of radiation dose to the host immune system on tumor control and survival for stage III non-small cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 105 (2), 346-355 (2019).
  7. Schrek, R. Qualitative and quantitative reactions of lymphocytes to x rays. Ann N Y Acad Sci. 95, 839-848 (1961).
  8. Yovino, S., Kleinberg, L., Grossman, S. A., Narayanan, M., Ford, E. The etiology of treatment-related lymphopenia in patients with malignant gliomas: modeling radiation dose to circulating lymphocytes explains clinical observations and suggests methods of modifying the impact of radiation on immune cells. Cancer Invest. 31 (2), 140-144 (2013).
  9. Jin, J. Y., et al. A framework for modeling radiation induced lymphopenia in radiotherapy. Radiother Oncol. 144, 105-113 (2020).
  10. Jin, J. Y., et al. Higher radiation dose to the immune cells correlates with worse tumor control and overall survival in patients with stage III NSCLC: A secondary analysis of RTOG0617. Cancers (Basel). 13 (24), 6193(2021).
  11. Lalić, N., et al. Invasive diagnostic procedures from bronchoscopy to surgical biopsy-optimization of non-small cell lung cancer samples for molecular testing. Medicina (Kaunas). 59 (10), 1723(2023).
  12. Cerra-Franco, A., et al. Predictors of nodal and metastatic failure in early stage non-small-cell lung cancer after stereotactic body radiation therapy. Clin Lung Cancer. 20 (3), 186-193 (2019).
  13. Venkatesulu, B. P., Mallick, S., Lin, S. H., Krishnan, S. A systematic review of the influence of radiation-induced lymphopenia on survival outcomes in solid tumors. Crit Rev Oncol Hematol. 123, 42-51 (2018).
  14. Upadhyay, R., et al. Risk and impact of radiation related lymphopenia in lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 157, 225-233 (2021).
  15. Chow, R., Simone, C. B. 2nd Radiation induced lymphopenia in head and neck cancer: The importance of rigorous statistical analysis, radiation field size, and treatment modality. Radiother Oncol. 170, 242(2022).
  16. Xu, H., et al. Lymphopenia during definitive chemoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma: Association with dosimetric parameters and patient outcomes. Oncologist. 26 (3), e425-e434 (2021).
  17. Liu, Z., et al. Pivotal roles of tumor-draining lymph nodes in the abscopal effects from combined immunotherapy and radiotherapy. Cancer Commun (Lond). 42 (10), 971-986 (2022).
  18. Yovino, S., et al. The etiology of treatment-related lymphopenia in patients with malignant gliomas: modeling radiation dose to circulating lymphocytes explains clinical observations and suggests methods of modifying the impact of radiation on immune cells. Cancer Invest. 31 (2), 140-144 (2013).
  19. Koukourakis, M. I., Giatromanolaki, A. Lymphopenia and intratumoral lymphocytic balance in the era of cancer immuno-radiotherapy. Crit Rev Oncol Hematol. 159, 103226(2021).
  20. Tang, C., et al. Acute phase response before treatment predicts radiation esophagitis in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol. 110 (3), 493-498 (2014).
  21. Dai, D., Tian, Q., Shui, Y., Li, J., Wei, Q. The impact of radiation induced lymphopenia in the prognosis of head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 168, 28-36 (2022).
  22. Damen, P. J. J., et al. The influence of severe radiation-induced lymphopenia on overall survival in solid tumors: A systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 111 (4), 936-948 (2021).
  23. Lin, Y. J., Kang, Y. M., Wu, Y. H., Chen, Y. W., Hu, Y. W. Lymphocytopenia and survival after whole-brain radiotherapy in patients with small-cell lung cancer. Thorac Cancer. 14 (14), 1268-1275 (2023).
  24. Suzuki, R., et al. Prognostic significance of total lymphocyte count, neutrophil-to-lymphocyte ratio, and platelet-to-lymphocyte ratio in limited-stage small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 20 (2), 117-123 (2019).
  25. Grossman, S. A., et al. Survival in patients with severe lymphopenia following treatment with radiation and chemotherapy for newly diagnosed solid tumors. J Natl Compr Canc Netw. 13 (10), 1225-1231 (2015).

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

تقليل اللمفاوياتنموذج EDRICنقص اللمفاوياتالأعضاء المكونة للدمحجم الهدف الورميلمفاويات الدم المحيطي

تم نشر هذه المقالة

الفيديو قريباً

تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.