مقالة منهجية

منصة دعم القرار الطبي لتحديد الثرومبوسبوندين 1 في مرض الكبد الدهني غير الكحولي عن طريق تحليل التسلل المناعي

704 مشاهدات

⸱

DOI:

10.3791/67328

⸱

أغسطس 30, 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Geriatric Cardiology, General Hospital of Southern Theater Command, 2Guangzhou Key Laboratory of Cardiac Rehabilitation, 3Branch of National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, Chinese PLA General Hospital, 4The First School of Clinical Medicine, Southern Medical University, 5Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Cardiovascular Department/The Second School of Clinical Medicine, Southern Medical University, 6Department of Electronics & Communication Engineering, Mepco Schlenk Engineering College, 7Department of Teleinformatics Engineering, Federal University of Ceará

في هذه المقالة

ملخص

بحثت هذه الدراسة في العلاقات بين مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) واحتشاء عضلة القلب (MI) من خلال الجينات المعبر عنها ، وتحديد Thrombospondin 1 (THBS1) كمؤشر حيوي. كشف تحليل التسلل المناعي عن خلايا CD8 + T والعدلات كعوامل رئيسية ، حيث أظهر THBS1 إمكاناته كأداة تشخيصية ل NAFLD و MI.

الملخص

يعد مرض الكبد الدهني غير الكحولي واحتشاء عضلة القلب عبئا صحيا رئيسيا مع انتشار ووفيات كبيرة. هدفت هذه الدراسة إلى استكشاف الجينات المعبر عنها بشكل مشترك لفهم العلاقة بين NAFLD و MI وتحديد المؤشرات الحيوية الحاسمة المحتملة ل MI المرتبط ب NAFLD باستخدام المعلوماتية الحيوية والتعلم الآلي. تم إجراء تحليل التخصيب الوظيفي ، وتم إنشاء مخطط شبكة تفاعل البروتين المشترك بين البروتين (PPI) ، وتم استخدام تقنيات التخلص من الميزة المتكررة لآلة ناقلات الدعم (SVM-RFE) وأقل تقنيات انكماش مطلق ومشغل الاختيار (LASSO) لتحديد جين واحد معبر عنه تفاضليا (DEG) ، Thrombospondin 1 (THBS1). أظهر THBS1 أداء قويا في التمييز بين مرضى NAFLD (AUC = 0.981) ومرضى MI (AUC = 0.900). كشف تحليل التسلل المناعي عن انخفاض ملحوظ في خلايا CD8 + T ومستويات أعلى من العدلات في المرضى الذين يعانون من NAFLD و MI. كانت خلايا CD8 + T والعدلات فعالة في التمييز بين NAFLD / MI عن الضوابط الصحية. أظهر تحليل الارتباط أن THBS1 كان مرتبطا بشكل إيجابي مع CCR (مستقبلات الكيموكين) ، وفئة معقد التوافق النسيجي (فئة معقدة التوافق النسيجي الرئيسية) ، والعدلات ، والالتهاب ، و Tfh (الخلايا التائية المساعدة الجرابية) ، ويرتبط سلبا بالخلايا التائية CD8 + ، والنشاط المحلل للخلايا ، و TIL (الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم) في مرضى NAFLD و MI. ظهر THBS1 كمؤشر حيوي جديد لتشخيص NAFLD / MI مقارنة بالضوابط الصحية. تشير النتائج إلى أن خلايا CD8 + T والعدلات يمكن أن تكون بمثابة سمات مناعية التهابية للتمييز بين المرضى الذين يعانون من NAFLD / MI عن الأفراد الأصحاء.

المقدمة

يعد مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) مشكلة صحية عامة رئيسية مع انتشار 25٪ -30٪ 1. تم الإبلاغ عن أن انتشار مرض الكبد الدهني غير الكحولي مرتفع بين مرضى السكري2. ومع ذلك ، فإن أهمية NAFLD في المرضى غير المصابين بالسكري ليست واضحة بعد. أشارت الدراسات إلى أن NAFLD يلعب دورا مستقلا في التسبب في تصلب الشرايين3،4. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر التحليل التلوي أن مرض الكبد الدهني غير الكحولي يرتبط ارتباطا وثيقا بتكلس الشريان التاجي ، والخلل البطاني ، وتصلب الشرايين ، وقد ظهر كعامل خطر مستقل للقلب والأوعيةالدموية 5. لا تزال العلاقة بين مرض الكبد الدهني غير الكحولي وأمراض القلب والأوعية الدموية تتطلب مزيدا من التحقيق.

احتشاء عضلة القلب (MI) هو مرض كارثي يهدد الصحة ويفرض عبئا اقتصاديا كبيرا على المرضى وعائلاتهم في جميع أنحاءالعالم 6. يعد MI أيضا سببا رئيسيا للوفاة لدى مرضى NAFLD. أظهرت دراسة سريرية نشرت في المجلة الطبية البريطانية أن خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب لدى مرضى NAFLD أكبر بمقدار 1.17 مرة من المرضى غير المصابين بمرض الكبد غير الكحولي 7,8. حددت بعض الدراسات المسارات الجزيئية ، بما في ذلك الالتهاب والإجهاد التأكسدي والتمثيل الغذائي للدهون ، والتي تساهم في MI 9،10،11 المرتبط ب NAFLD. ومع ذلك ، فإن الآليات الأساسية التي تربط NAFLD و MI لا تزال غير واضحة. من الأهمية بمكان تحديد المؤشرات الحيوية الجديدة المتعلقة بتشخيص NAFLD و MI.

ويؤكد الانتشار المتزايد لمرض الكبد الدهني غير الكحولي، الذي يصيب شريحة واسعة من السكان، على وجود مشكلة صحية عمومية كبيرة، لا سيما بالنظر إلى ارتباطها بمرض السكري. ومع ذلك ، فإن تأثير NAFLD على المرضى غير المصابين بالسكري لا يزال غير مفهوم جيدا. تم تورط NAFLD في التسبب في تصلب الشرايين وهو معروف بأنه عامل خطر مستقل للقلب والأوعية الدموية ، حيث يرتبط ارتباطا وثيقا بتكلس الشريان التاجي ، والخلل البطاني ، وتصلب الشرايين. على الرغم من هذه الارتباطات ، فإن الآليات الدقيقة التي تجسر بين مرض الكبد الدهني غير الكحولي وأمراض القلب والأوعية الدموية مثل احتشاء عضلة القلب (MI) تتطلب مزيدا من التوضيح. يعد MI أحد الأسباب الرئيسية للوفيات في جميع أنحاء العالم ويفرض عبئا اقتصاديا كبيرا. خطر الإصابة بمرض الكبد الدهني غير الكحولي أعلى بشكل ملحوظ من أولئك الذين لا يعانون من مرض الكبد الدهني غير الكحولي ، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى فهم أعمق للمسارات الجزيئية التي تربط هذه الحالات. في حين تم اقتراح الالتهاب والإجهاد التأكسدي والتمثيل الغذائي للدهون كعوامل مساهمة ، إلا أن الآليات الدقيقة لا تزال غير واضحة. هناك حاجة ملحة لتحديد المؤشرات الحيوية الجديدة التي يمكن أن توفر رؤى حول تشخيص وإدارة MI المرتبط ب NAFLD.

وبالتالي ، في هذه الدراسة ، تم تنزيل مجموعات بيانات المصفوفات الدقيقة للحمض النووي الريبي ل NAFLD و MI من المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية - التعبير الجيني الشامل (NCBI-GEO ، انظر جدول المواد) لتحديد وتحليل تفاعل الجينات المعبر عنها تفاضليا (DEGs) بين NAFLD و MI. تحليل التخصيب ، بناء مخطط شبكة التفاعل بين البروتين والبروتين (PPI) ، دعم إزالة الميزة المتكررة لآلة المتجهات (SVM-RFE) ، وأقل خوارزميات انكماش مطلق ومشغل الاختيار (LASSO) تم استخدامها لتحديد جينات المحور12،13،14،15،16،17،18،19. تم إجراء تحليل التسلل المناعي لفحص الخلايا المناعية في مرضى NAFLD و MI. في النهاية ، تم دمج هذه الطرق لتوضيح العلاقة بين NAFLD و MI. يوضح الشكل 1 تسلسل التصميم المتبع في هذه الدراسة. من خلال الجمع بين المعلوماتية الحيوية والتعلم الآلي وتحليل التسلل المناعي ، تهدف هذه الدراسة إلى المساهمة في تطوير منصة جديدة لدعم القرار الطبي.

المساهمات الرئيسية لهذه المقالة هي: (1) تحديد الجينات المعبر عنها بشكل مشترك: تسلط الدراسة الضوء على العلاقة بين NAFLD و MI من خلال تحديد الجينات المعبر عنها بشكل مشترك ، مما يوفر فهما أعمق للروابط الجزيئية بين هذين الحالتين. (2) تطبيق المعلوماتية الحيوية والتعلم الآلي: باستخدام تقنيات المعلوماتية الحيوية والتعلم الآلي ، بما في ذلك التخلص من الميزات المتكررة للآلة المتجهة الداعمة (SVM-RFE) 17 ومشغل الانكماش والاختيار المطلق الأقل (LASSO) 19 ، تحدد الدراسة THBS1 كجين معبر عنه تفاضليا. يظهر THBS1 أداء عاليا في التمييز بين مرضى NAFLD و MI عن الضوابط الصحية. (3) تحليل التسلل المناعي: تجري الدراسة تحليلا للتسلل المناعي ، وكشفت عن مستويات أقل بكثير من خلايا CD8 + T ومستويات أعلى من العدلات في المرضى الذين يعانون من NAFLD و MI. (4) تحليل الارتباط: يوضح البحث أن THBS1 يرتبط ارتباطا إيجابيا بالعديد من العوامل المناعية ، بما في ذلك CCR (مستقبلات الكيموكين) ، معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى (مركب التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى) ، العدلات ، التهاب ، وخلايا Tfh (مساعد البصيلات). يرتبط سلبا بالخلايا التائية CD8 + ، والنشاط المحلل للخلايا ، والخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TIL).

البروتوكول

يتم سرد تفاصيل قواعد البيانات وروابط الويب والبرامج/الحزم المستخدمة في جدول المواد. وترد معلمات المحاكاة المستخدمة في الجدول 1.

1. الحصول على مجموعات بيانات المصفوفات الدقيقة للحمض النووي الريبي

  1. قم بتنزيل مجموعة بيانات احتشاء عضلة القلب (MI) ، GSE66360 ، من قاعدة بيانات NCBI-GEO .
  2. قم بتنزيل مجموعة بيانات مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) ، GSE89632 ، من قاعدة بيانات NCBI-GEO .
  3. تأكد من أن مجموعات البيانات التي تم تنزيلها تتضمن 49 عينة MI و 50 عنصر تحكم صحي ل GSE66360 و 39 عينة من NAFLD و 24 عنصر تحكم صحي ل GSE89632.

2. تحديد DEGs

  1. المعالجة المسبقة للبيانات وتحديد DEG
    1. قم بتحميل مجموعات البيانات في RStudio باستخدام وظائف R المناسبة.
    2. استخدم حزمة R limma لتحديدDEGs 12 بالعتبات التالية: P < 0.05P و | log FC | > 1.5.
    3. استخدم خرائط الطباعة المفاجئة لحزم R وggplot2 وVenn لإنشاء خرائط حرارية ومخططات Venn لتصور DEGs.
  2. إنشاء مرئيات
    1. استخدم خريطة الرجزاء لإنشاء خرائط حرارية ل DEGs.
    2. استخدم ggplot2 لإنشاء مخططات Venn توضح تداخل DEGs بين NAFLD و MI.

3. تحليل التخصيب

  1. إجراء تحليل تخصيب GO وKEGG وDO
    1. تحميل DEGs في مجموعة حزمة RProfiler13.
    2. إجراء تحليل تخصيب علم الوجود الجيني (GO) لتصنيف DEGs إلى وظائف جزيئية وعمليات بيولوجية ومكونات خلوية.
    3. إجراء تحليل مسار موسوعة كيوتو للجينات والجينوم (KEGG) لتعيين DEGs على المسارات الكيميائية الحيوية.
    4. استخدم تحليل تخصيب علم وجود المرض (DO) لربط DEGs بحالات سريرية محددة.

4. تحليل PPI عن طريق إنشاء شبكات PPI

  1. استخدم منصة STRING عبر الإنترنت14 لبناء مخططات شبكة تفاعل البروتين والبروتين (PPI) ل DEGs المشتركة بدرجة ثقة 0.4.
  2. تصور شبكات PPI باستخدام Cytoscape15.

5. فحص DEGs لمركز المرشحين من خلال تطبيق خوارزميات التعلم الآلي

  1. استخدم خوارزميات الانحدار SVM-RFE (دعم إزالة الميزة المتكررة لآلة المتجه) و LASSO (مشغل الانكماش والاختيار المطلق الأقل) في RStudio لتحديد DEGs16،17،18 الأكثر صلة.
  2. تأكد من أن SVM-RFE يقوم بترتيب الميزات وإزالتها بشكل متكرر، بينما يطبق انحدار LASSO19 التنظيم لتحديد مجموعة متفرقة من DEGs.

6. بناء منحنى ROC لتقييم الأداء التشخيصي

  1. استخدم RStudio لإجراء تحليل منحنى ROC (خاصية تشغيل جهاز الاستقبال)20.
  2. احسب المساحة الواقعة تحت المنحنى (AUC) للأهداف المشتركة الحاسمة.

7. تحليل التسلل المناعي لاستكشاف التسلل المناعي

  1. إجراء تحليل تخصيب مجموعة الجينات أحادية العينة (ssGSEA) باستخدام حزم R GSVA و GSEABase لتحليل التسلل المناعي في NAFLD و MI21.
  2. قارن الوفرة النسبية لأنواع الخلايا المناعية بين عينات NAFLD و MI والضوابط الصحية.

8. التحليل الإحصائي

  1. قم بإجراء جميع التحليلات الإحصائية في RStudio.
  2. تطبيق تحليل ارتباط بيرسون لفحص أنماط التعبير المشترك للجينات.
  3. تأكد من الدلالة الإحصائية مع P < 0.05.
    ملاحظة: تأكد من تثبيت جميع البرامج وحزم R بشكل صحيح وتحديثها إلى أحدث إصداراتها قبل بدء تشغيل البروتوكول.

النتائج

يتم تقديم النتائج الرئيسية للدراسة المقترحة هنا ، بما في ذلك التحليلات المختلفة التي أجريت لتوضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء NAFLD و MI.

تحديد DEGs
في مجموعة البيانات GSE89632 ، تم تحديد 76 جينا منظما و 20 جينا منظما على أنها NAFLD-DEGs (الشكل 2 ب ، د) ، بينما كشفت مجموعة البيانات GSE66360 عن 118 جينا منظما و 8 جينا منظما لأسفل مثل MI-DEGs (الشكل 2C ، E). بعد ذلك ، تم اشتقاق DEGs المشتركة من التداخل بين NAFLD-DEGs و MI-DEGs ، وتحديد 13 DEGs عالية التنظيم و 1 DEG منخفض التنظيم بين DEGs المشتركة (الشكل 2 أ).

يوفر تحديد DEGs الفريدة ل NAFLD و MI ، بالإضافة إلى تلك الشائعة في كلا الاضطرابين ، رؤى قيمة حول العمليات الجزيئية الكامنة وراء هذه الأمراض. يساعد فهم أنماط التعبير الجيني المميزة والمشتركة المرتبطة بكلتا الحالتين على توضيح الفيزيولوجيا المرضية ل NAFLD و MI وقد يحدد الأهداف الجزيئية المحتملة للتدخل العلاجي. يمكن أن يكشف المزيد من التحقيق في DEGs المشتركة عن المنظمين أو المسارات الهامة الأساسية للتفاعل بين هذين الاضطرابين ، مما يسهل تطوير علاجات مستهدفة تهدف إلى التخفيف من النتائج الصحية السلبية المرتبطة ب NAFLD و MI.

تحليل التخصيب
كشف تحليل GO أن DEGs NAFLD تم إثرائها بشكل أساسي في العمليات البيولوجية التالية (BP): تمايز الخلايا الدهنية ، والاستجابة لعديدات السكاريد الدهنية ، وعمليات الكائنات الحية متعددة الخلايا (ص < 0.05 ، الشكل 3 أ). بالنسبة للمكونات الخلوية (CC) ، ارتبطت NAFLD DEGs بشكل أساسي بمركب الفوسفاتيديلينوزيتول 3-كيناز ، والتجويف الحبيبي الإفرازي ، وتجويف الحويصلة السيتوبلازمية (ص < 0.05 ، الشكل 3 أ). من حيث الوظيفة الجزيئية (MF) ، تضمنت الأنشطة الرئيسية نشاط منظم فوسفاتيديلينوسيتول-3-كيناز ، ونشاط منشط النسخ المرتبط بالحمض النووي (بوليميراز الحمض النووي الريبي) ، ونشاط منشط النسخ العام لربط الحمض النووي (ص < 0.05 ، الشكل 3 أ).

بالنسبة ل MI-DEGs ، أظهر تحليل ضغط الدم التخصيب في الانجذاب الكيميائي للكريات البيض ، وتنشيط الكريات البيض النخاعية ، والجهاز الكيميائي للخلية (ص < 0.05 ، الشكل 3 ب). سلط تحليل CC الضوء على التخصيب في الحبيبات الثلاثية ، والحبيبات الغنية بالفيكولين 1 ، والتجويف الحبيبي الإفرازي (ص < 0.05 ، الشكل 3 ب). كشف تحليل MF عن إثراء نشاط مستقبلات التعرف على الأنماط ، وارتباط مستقبلات RAGE ، ونشاط المستقبلات المناعية (ص < 0.05 ، الشكل 3 ب).

أشار تحليل تخصيب KEGG إلى أن NAFLD-DEGs تم إثرائها بشكل كبير في المسارات التالية: IL-17 ، AGE-RAGE ، TNF ، تمايز ناقضات العظم ، الملاريا ، التهاب المفاصل الروماتويدي ، مرض شاغاس ، ومسارات إشارات JAK-STAT (ص < 0.05 ، الشكل 3 ج). تم إثراء MI-DEGs في IL-17 ، TNF ، استقلاب الدهون وتصلب الشرايين ، وإشارات المستقبلات الشبيهة بالحصيلة ، وإشارات مستقبلات الليكتين من النوع C ، وداء الفيلقية ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، ومسارات إشارات NF-κB (ص < 0.05 ، الشكل 3 د). أظهر تحليل إثراء أنطولوجيا المرض (DO) أن أفضل ثلاثة DEGs لكل من NAFLD و MI كانت مرتبطة بشكل كبير بتصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين وتصلب الشرايين (ص < 0.05 ، الشكل 3E-F).

تحليل مخططات شبكة PPI
في مخطط شبكة PPI ل NAFLD ، تم تحديد 92 عقدة و 250 حافة ، مما يعكس شبكة معقدة من التفاعلات بين البروتينات المرتبطة بهذه الحالة. وبالمثل ، كشف مخطط شبكة PPI ل MI عن 117 عقدة و 587 حافة ، مما يشير إلى خاصية شبكة أكثر تعقيدا للمشهد الجزيئي لاحتشاء عضلة القلب. بالإضافة إلى ذلك ، حددت مخططات شبكة PPI ل DEGs المشتركة 14 عقدة و 21 حافة ، مما يسلط الضوء على التفاعلات الرئيسية المحتملة بين البروتينات المشتركة بين NAFLD و MI (الشكل 4A-F).

تعتبر شبكات PPI ذات قيمة لبناء وتحليل الأهداف العلاجية وتوفر رؤى مهمة حول الروابط الجزيئية الكامنة وراء NAFLD و MI. تؤكد طبولوجيا الشبكة الفريدة التي لوحظت في NAFLD و MI على الآليات الفيزيولوجية المرضية المتميزة التي تنطوي عليها هذه الأمراض. علاوة على ذلك ، فإن اكتشاف الروابط المشتركة بين DEGs المشتركة يشير إلى مسارات مشتركة محتملة أو شبكات تنظيمية تتوسط التفاعل بين MI و NAFLD. يمكن أن يكشف المزيد من البحث في هذه الروابط عن أهداف جزيئية جديدة للتدخل وتطوير العلاج ، مما قد يوفر خيارات علاجية جديدة لهذه الأمراض المعقدة.

فحص DEGs لمركز المرشحين
تم استخدام خوارزمية SVM-RFE17 للكشف عن DEGs الحاسمة المحتملة ، مما أدى إلى تحديد 6 جينات في GSE89632 و 4 جينات في GSE66360 (الشكل 5 أ ، ب). وبالمثل ، تم استخدام خوارزمية LASSO19 لتحديد DEGs الحاسمة المرشحة ، مما أدى إلى 4 جينات في GSE89632 و 5 جينات في GSE66360 (الشكل 5C ، D). والجدير بالذكر أن مخطط Venn يصور تقاطع DEG المحوري (THBS1) الذي تم تحديده بواسطة تحليلات شبكة SVM-RFE و LASSO و CO-PPI ، مما يؤكد أهميته في كل من التسبب في NAFLD و MI (الشكل 5F).

قدمت خوارزميات التعلم الآلي المتقدمة هذه إطارا قويا لتحديد DEGs الرئيسية المرتبطة ب MI و NAFLD وقدمت رؤى قيمة حول إمكاناتها كأهداف علاجية أو تشخيصية. يسلط تحديد THBS1 كجين محوري من خلال تقنيات تحليلية متعددة الضوء على أهميته في المسارات الجزيئية الكامنة وراء كلا المرضين. يمكن أن يوضح المزيد من البحث حول الأهمية الوظيفية ل THBS1 وتفاعلاته داخل شبكة PPI المشتركة آليات جديدة تربط NAFLD و MI ، مما قد يمهد الطريق للعلاجات المستهدفة واستراتيجيات الطب الدقيق.

القيمة التشخيصية ل DEGs المحور الواحد
تم إجراء تحليل ROC لتقييم الكفاءة التشخيصية ل DEGs المحورية المحددة في كل من مجموعات بيانات NAFLD و MI. كما هو موضح في الشكل 6 أ ، ب ، أظهر THBS1 قوة تمييزية عالية ، مع AUC قدره 0.981 (95٪ CI: 0.949-1.000) في مرضى NAFLD و 0.900 (95٪ CI: 0.834-0.956) في مرضى MI. يسلط الأداء القوي ل THBS1 كمؤشر حيوي تشخيصي الضوء على فائدته المحتملة في التمييز بين NAFLD و MI والضوابط الصحية.

تشير هذه النتائج إلى أن THBS1 يمكن أن يكون بمثابة علامة قيمة لحالة المرض ، مما يوفر للأطباء أداة مفيدة لتقييم المخاطر والتعرف المبكر. لتسهيل دمج THBS1 في الممارسة السريرية وتحسين رعاية المرضى وإدارتهم ، هناك حاجة إلى مزيد من دراسات التحقق لتأكيد دقة التشخيص عبر مجموعات المرضى المتنوعة والبيئات السريرية.

تحليل التسلل المناعي
تم إجراء ssGSEA لتحليل 29 جينا مرتبطا بالمناعة بين NAFLD / MI والمجموعة الضابطة (CON). بالمقارنة مع مجموعة CON ، زاد ارتشاح الخلايا المناعية بشكل كبير في مجموعات NAFLD و MI ، خاصة بالنسبة ل CCR و MHC من الفئة الأولى والعدلات والالتهاب وخلايا Tfh (ص < 0.05 ، الشكل 7 أ ، ب). على العكس من ذلك ، انخفض تسلل الخلايا المناعية بشكل ملحوظ في مجموعات NAFLD و MI بالنسبة لمجموعة CON ، خاصة بالنسبة للخلايا التائية CD8 + ، والنشاط المحلل الخلوي ، والخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (TIL) (ص < 0.05 ، الشكل 7C ، D).

تشير هذه النتائج إلى خلل في ارتشاح الخلايا المناعية في كل من NAFLD و MI ، مما يسلط الضوء على المشهد المناعي المعقد المرتبط بهذه الحالات. توفر التغييرات الملحوظة في تكوين الخلايا المناعية رؤى قيمة حول العمليات المناعية الكامنة وراء تطور هذه الأمراض والفيزيولوجيا المرضية. يمكن أن يكشف المزيد من الفهم لهذه الخصائص المناعية عن أهداف علاجية جديدة للتدخل ويدعم تطوير خطط العلاج الفردية بناء على الملامح المناعية للمرضى الذين يعانون من NAFLD و MI.

figure-results-1
الشكل 1: تسلسل تصميم نظام دعم القرار الطبي لتحديد THBS1. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-2
الشكل 2: مخططات فين ومخططات البراكين والخرائط الحرارية. (أ) مخطط فين GSE89632 و GSE66360. (ب) مخطط بركان للجينات المعبر عنها تفاضليا (DEGs) في GSE89632. (ج) مخطط بركان ل DEGs في GSE66360. (د) رسم تخطيطي للخريطة الحرارية ل DEGs في GSE89632. (ه) رسم تخطيطي لخريطة حرارية ل DEGs في GSE66360. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-3
الشكل 3: تحليل تخصيب الجينات المعبر عنها تفاضليا (DEGs). (أ) أثنى أكبر خمسة NALFD- DEGs علم الوجود الجيني (GO) في العملية البيولوجية (BP) ، والمكون الخلوي (CC) ، والوظيفة الجزيئية (MF). (ب) تم إثراء GO الخمسة الأوائل MI-DEGs في BP و CC و MF. (ج) أثرت موسوعة كيوتو الثمانية الأولى للجينات ومسارات الإشارات الجينومية (KEGG). (د) قامت أفضل ثمانية MI-DEGs بإثراء مسارات إشارات KEGG. (ه) أفضل خمسة أنطولوجيا مرضية غنية ب NALFD-DEGs (DO). (F) أفضل خمسة MI-DEGs تم تخصيب DO. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-4
الشكل 4: مخططات شبكة التفاعل بين البروتين والبروتين (PPI). (أ) مخطط شبكة PPI لمرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) تم الحصول عليه من منصة String عبر الإنترنت. (ب) مخطط شبكة PPI ل NAFLD تم الحصول عليه من Cytoscape. (ج) مخطط شبكة PPI لاحتشاء عضلة القلب (MI) تم الحصول عليه من منصة String عبر الإنترنت. (د) حصل مخطط شبكة PPI ل MI على Cytoscape. (ه) مخطط شبكة PPI لتفاعلات البروتين. (و) مخطط شبكة PPI ل IL1B و FOS. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-5
الشكل 5: فحص DEGs لمركز المرشحين. (أ) ستة أهداف حائزة حصلت عليها SVM-RFE في NAFLD. (ب) أربعة DEGs حاسمة حصلت عليها SVM-RFE في احتشاء عضلة القلب (MI). (ج) أربعة أهداف حائزة حصلت عليها LASSO في NAFLD. (د) خمسة DEGs حاسمة حصلت عليها LASSO في MI. (E) نتائج DEG واحدة فقط تم الحصول عليها من النتائج المذكورة أعلاه في مخطط Venn. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-6
الشكل 6: القيمة التشخيصية للجينات المعبر عنها تفاضليا (DEGs) لمحور واحد. (أ) منحنيات ROC في NAFLD. (B) منحنيات ROC في MI. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-7
الشكل 7: توزيع الخلايا المناعية المتسللة والعلاقة بين THBS1 والخلايا المناعية المتسللة في مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) واحتشاء عضلة القلب (MI). (أ) توزيع الخلايا المناعية المتسللة في NAFLD. (ب) توزيع الخلايا المناعية المتسللة في MI. (ج) العلاقة بين THBS1 والخلايا المناعية المتسللة في NAFLD. (د) العلاقة بين THBS1 والخلايا المناعية المتسللة في MI. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

اختصارالتسميات
الجامعة الأمريكية بالقاهرةالمنطقة تحت المنحنى
بي بيالعملية البيولوجية
CCالمكون الخلوي
يخدععناصر التحكم
درجهالجينات المعبر عنها تفاضليا
فعلعلم وجود المرض
ذهبعلم الوجود الجيني
كيجموسوعة كيوتو للجينات والجينومات
لاسوأقل مشغل انكماش واختيار مطلق
وسطالوظيفة الجزيئية
مياحتشاء عضلة القلب
NAFLDمرض الكبد الدهني غير الكحولي
PPIتفاعل البروتين والبروتين
رخمنحنيات مميزة لمشغل جهاز الاستقبال
ssGSEAتحليل تخصيب مجموعة الجينات أحادية العينة
SVM-RFEدعم إزالة ميزة Vector Machine المتكررة
THBS1ثرومبوسبوندين 1

الجدول 1: معلمات المحاكاة المستخدمة في التجريب.

المناقشة

الطريقة الموصوفة في هذه الدراسة لها آثار مهمة على البحث في الآليات الجزيئية الكامنة وراء NAFLD و MI. من خلال تحديد المؤشرات الحيوية الرئيسية مثل THBS1 ، يقدم البروتوكول المقترح أهدافا محتملة لكل من التدخلات التشخيصية والعلاجية. يمكن توسيع هذا النهج ليشمل الأمراض المعقدة الأخرى التي تنطوي على مسارات واستجابات مناعية متعددة ، مما يسهل اكتشاف المؤشرات الحيوية والأهداف العلاجية الجديدة. علاوة على ذلك ، يوفر تكامل المعلوماتية الحيوية وتقنيات التعلم الآلي إطارا متعدد الاستخدامات للطب الشخصي ، مما يسمح باستراتيجيات علاج مصممة خصيصا بناء على الملامح الجزيئية الفردية. يمكن أيضا تكييف هذه الطريقة للاستخدام في البيئات السريرية لتعزيز دقة التشخيص وتحسين نتائج المرضى من خلال التدخلات المستهدفة.

يعد مرض الكبد غير الكحولي واحتشاء عضلة القلب عبئا صحيا رئيسيا مع انتشار ووفيات كبيرة. يتميز NAFLD بتراكم الدهون في الكبد1. تشير الأدلة المتزايدة إلى أن مرض الكبد الدهني غير الكحولي يؤثر سلبا ليس فقط على السلامة الهيكلية للقلب ولكن أيضا على وظيفته ، لا سيما في سياق MI22،23،24. علاوة على ذلك ، هناك أدلة مقنعة تشير إلى وجود علاقة قوية بين مرض الكبد الدهني غير الكحولي وتصلب الشرايين. وجدت الدراسات أن انتشار وشدة مرض الكبد الدهني غير الكحولي في المرضى الذين يعانون من عضلة القلب غير السكرية مرتبطان بمرض الشريانالتاجي 25. ثبت أن مرض الكبد الدهني غير الكحولي المعتدل إلى الشديد هو عامل خطر مستقل ، مما يزيد من خطر الإصابة بآفات الشريان التاجي المتعددة ثلاثة أضعاف4. ومع ذلك ، تركز هذه الدراسات بشكل أساسي على NAFLD و MI ، مما يجعل الآليات الأساسية للارتباط بين NAFLD وتصلب الشرايين لا تزال غير واضحة. وبالتالي ، من الأهمية بمكان استكشاف هذه الآليات لمنع MI المرتبط ب NAFLD.

في هذه الدراسة ، تم الحصول على مجموعتي بيانات من NCBI-GEO. كشف التحليل عن 13 DEGs عالية التنظيم و 1 DEG منخفض التنظيم بين NAFLD و MI. تم إجراء تحليل التخصيب الوظيفي ، وتم إنشاء مخطط شبكة PPI المشترك ، وتم استخدام خوارزميتين للتعلم الآلي لتحديد DEGs المحورية. نتيجة لذلك ، تم تحديد THBS1 كعلامة حيوية جديدة ذات كفاءة تشخيصية متميزة لكل من NAFLD و MI. آلة ناقلات الدعم (SVM) هي تقنية تعلم آلي خاضعة للإشراف تستخدم على نطاق واسع للتصنيف والانحدار17. يساعد التخلص من الميزة التكرارية (RFE) في اختيار أهم الجينات من العينة. تطبق خوارزمية انحدار LASSO19 التنظيم لتحسين دقة التنبؤ. من خلال الجمع بين هذه الخوارزميات مع DEGs المشتركة ، تمكنا من فحص DEGs المثلى.

بناء على التحليل باستخدام خوارزميتين للتعلم الآلي و DEGs المشتركة ، تم تحديد Thrombospondin 1 (THBS1 أو TSP1) كمركز تشخيصي رئيسي DEG. THBS1 هو عضو في بروتينات المصفوفة خارج الخلية وتم اكتشافه لأول مرة في الصفائح الدموية استجابة لتحفيز الثرومبين26. يمكن للخلايا المختلفة ، بما في ذلك الخلايا البطانية والخلايا النجمية الكبدية وخلايا العضلات الملساء ، إنتاج وإفراز THBS1 في الفضاء خارج الخلية27،28،29. يتفاعل THBS1 مع CD36 ، وهو رابطمعروف 30 ، ويمارس تأثيرا مضادا لتولد الأوعية الدموية من خلال تنظيم CD3629،31 ، مما يؤكد دوره المهم في أمراض القلب والأوعية الدموية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن ل THBS1 تنظيم تكوين الأوعية الدموية وتراكم الصفائح الدموية من خلال تفاعلاته مع المستقبلات والبروتينات مثل CD47 ، وتحويل عامل النمو β ، والإنتجرينات32. يشير هذا إلى أن THBS1 قد يلعب دورا مهما في تكوين الجلطة ، وتمزق البلاك الضعيف ، وإعادة تشكيل البطين اللاحقة خلال MI33،34،35.

علاوة على ذلك ، يرتبط تطور NAFLD ارتباطا وثيقا بتخليق البروتينات المفرزة في الدورة الدموية. أظهرت دراسة محورية نشرت في EBioMedicine أن THBS1 ، كبروتين مفرز ، يمكن أن يكون بمثابة مؤشر حيوي جديد لمرض الكبد الدهني غير الكحولي. وجدت هذه الدراسة أيضا أن إدارة THBS1 الخارجية تحسن ترسب الدهون الكبدية عن طريق تثبيط مسارات تخليق الدهون36. والجدير بالذكر أنه تم تحديد CD36 كمستقبل رئيسي لتأثيرات THBS1 ضد NAFLD. بالإضافة إلى ذلك ، ثبت أن ABT-526 ، وهو نظير ببتيد ل THBS1 ، يثبط تخليق الدهون في خلايا الكبد. توفر هذه النتائج رؤى جديدة حول تشخيص وعلاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي وتشير إلى أن THBS1 يمكن أن يكون مؤشرا حيويا جديدا لكل من NAFLD و MI ، مما يوفر أداة تشخيصية سريعة وبسيطة ويمكن الوصول إليها.

تسلط الأدلة الحديثة الضوء على الدور الحاسم للاستجابات الالتهابية المناعية في تطور مرض الكبد الدهني غير الكحولي و MI. تشمل السمات الرئيسية تعبير السيتوكين ، وتنظيم المناعة ، وتنشيط نظام الغدد الصم العصبية. أظهر Wabitsch et al. أن الميتفورمين يمنح حماية الكبد عن طريق تثبيط التعبير عن الخلايا التائية CD8 + في الفئران NAFLD37. أبلغ Dolejsi et al. عن انخفاض في الخلايا التائية CD8 + وانخفاض كبير في قدرة إصلاح عضلة القلب38. تشين وآخرون وجد أن العدلات ، كجزء من مؤشر الالتهاب المناعي الجهازي ، ترتبط بإفراز الألبومين البولي لدى مرضى NAFLD39. أشار Zhang et al. إلى أن تسلل العدلات وتحللها يشاركان في كل من عمليات الإصابة والتعافي خلال MI27.

تماشيا مع هذه النتائج ، كشفت النتائج الحالية عن زيادة تسلل CCR و معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى والعدلات والتهاب شبه الالتهاب وخلايا Tfh ، بينما انخفضت خلايا CD8 + T والنشاط المحلل للخلايا و TIL في مرضى NAFLD و MI مقارنة بالضوابط الصحية. علاوة على ذلك ، أظهر تحليل الارتباط أن THBS1 كان مرتبطا بشكل إيجابي مع CCR و MHC الفئة الأولى والعدلات والالتهاب وخلايا Tfh ، ويرتبط سلبا بخلايا CD8 + T ، والنشاط المحلل الخلوي ، و TIL في مرضى NAFLD و MI. تشير هذه الملاحظات إلى أن THBS1 قد يساهم في تعديل الاستجابات المناعية عن طريق زيادة CCR و معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى والعدلات والالتهاب وخلايا Tfh ، مع تقليل خلايا CD8 + T ، والنشاط المحلل للخلايا ، و TIL أثناء تطور وتطور NAFLD و MI. ومع ذلك ، فإن هذه التكهنات تستدعي مزيدا من التحقيق لتأكيد الدور الدقيق ل THBS1 في هذه العمليات.

تهدف هذه الدراسة إلى توضيح الروابط الجزيئية بين NAFLD و MI باستخدام مناهج المعلوماتية الحيوية الشاملة والتعلم الآلي. حددت النتائج 96 جينا معبر عنه تفاضليا (DEGs) في NAFLD و 126 في MI ، مع تداخل 14 DEGs بين الحالتين. كشف تحليل التخصيب الوظيفي أن هذه DEGs تشارك في العمليات والمسارات البيولوجية الحرجة ، مثل تمايز الخلايا الدهنية ، والانجذاب الكيميائي للكريات البيض ، ومسارات الإشارات المختلفة ، بما في ذلك IL-17 و TNF و NF-κB. تسلط هذه النتائج الضوء على التفاعل المعقد للمسارات الالتهابية والتمثيل الغذائي في NAFLD و MI. حدد بناء مخططات شبكة التفاعل بين البروتين والبروتين (PPI) ، جنبا إلى جنب مع تحليلات التعلم الآلي (SVM-RFE و LASSO) ، THBS1 كجين محوري رئيسي. أظهر THBS1 أداء تشخيصيا ممتازا ، مع مساحة تحت المنحنى (AUC) تبلغ 0.981 ل NAFLD و 0.900 ل MI ، مما يشير إلى قدرتها كمؤشر حيوي قوي لكلا الحالتين.

علاوة على ذلك ، كشف تحليل التسلل المناعي عن ملامح خلايا مناعية مميزة في مرضى NAFLD و MI مقارنة بالضوابط الصحية. على وجه التحديد ، أظهر مرضى NAFLD و MI زيادة في تسلل CCR و MHC من الفئة الأولى والعدلات والالتهاب وخلايا Tfh ، بينما أظهروا مستويات منخفضة من الخلايا التائية CD8 + ، والنشاط المحلل الخلوي ، و TIL. تؤكد هذه السمات المناعية على الطبيعة الالتهابية لكلتا الحالتين وتسلط الضوء على دور THBS1 في تعديل الاستجابات المناعية.

تقدم هذه الدراسة رؤى جديدة حول الآليات الجزيئية المشتركة الكامنة وراء NAFLD و MI ، مع ظهور THBS1 كمؤشر حيوي جديد للتشخيص وهدف علاجي محتمل. تمهد النتائج الطريق للبحث المستقبلي في التدخلات المستهدفة واستراتيجيات العلاج الشخصية للمرضى الذين يعانون من هذه الحالات المترابطة. من خلال دمج المعلوماتية الحيوية والتعلم الآلي وتحليل التسلل المناعي ، يساهم البحث في تطوير منصة دعم القرار الطبي التي تهدف إلى تحسين الإدارة السريرية لمرض الكبد الدهني غير الكحولي و MI.

شكر وتقدير

تم دعم هذه الدراسة من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم 62271511 ، U21A200949) ، ومؤسسة يوكاي للمستشفى العام لقيادة المسرح الجنوبي (2022NZC011) ، ومشروع برنامج قوانغتشو للعلوم والتكنولوجيا (2023A03J0170) ، والمركز الوطني للبحوث السريرية لطب الشيخوخة (NCRCG-PLAGH-2023006) ومؤسسة قوانغدونغ للبحوث الأساسية والتطبيقية (رقم 2020A1515010288 ، رقم 2021A1515220101).

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
CytoscapeCytoscape Consortiumالإصدار 3.6.1يستخدم لتصور مجموعة بيانات MI لشبكات التفاعل بين البروتين والبروتين (PPI
GSE66360 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/).قاعدة بيانات NCBI-GEO-لجمع مجموعات بيانات المصفوفات الدقيقة للحمض النووي الريبي لتحليل
حزمة R clusterProfilerBioconductor ؛- تستخدم لتحليلات تخصيب GO و KEGG و DO حزمة
R ggplot2CRAN -تستخدم لإنشاء مخططات Venn والتصورات الأخرى حزمة
R GSEABase< / قوي >موصل حيوي  ؛ -يستخدم جنبا إلى جنب مع GSVA لتحليل تخصيب مجموعة الجينات
حزمة R GSVA< / strong>Bioconductor   ؛ -تستخدم لتحليل تخصيب مجموعة الجينات أحادية العينة (ssGSEA)
حزمة R limma< / strong>Bioconductor  ؛ -تستخدم لتحديد الجينات المعبر عنها تفاضليا (DEGs)
حزمة R pheatmapCRAN -تستخدم لإنشاء خرائط الحرارة
حزمة R vennCRAN -تستخدم لإنشاء مخططات Venn مجموعات
بيانات المصفوفات الدقيقة RNA (GSE66360، GSE89632)NCBI-GEO -مجموعات بيانات المصفوفات الدقيقة للحمض النووي الريبي المتاحة للجمهور وتستخدم لتحليل
RStudioRStudio, PBCالإصدار 1.4.1717بيئة التطوير المتكاملة
لقاعدة بيانات R StringSTRING (www.string-db.org/) -أداة عبر الإنترنت لإنشاء شبكات PPI
)

المراجع

  1. de Alwis, N. M. W., Day, C. P. Non-alcoholic fatty liver disease: The mist gradually clears. J Hepatol. 48 (Suppl), S104-S112 (2008).
  2. Adams, L. A., Anstee, Q. M., Tilg, H., Targher, G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut. 66 (6), 1138-1153 (2017).
  3. Bhatia, L. S., Curzen, N. P., Calder, P. C., Byrne, C. D. Non-alcoholic fatty liver disease: A new and important cardiovascular risk factor. Eur Heart J. 33 (9), 1190-1200 (2012).
  4. Boddi, M., et al. Non-alcoholic fatty liver in non-diabetic patients with acute coronary syndromes. Eur J Clin Invest. 43 (4), 429-438 (2013).
  5. Oni, E. T., et al. A systematic review: Burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with non-alcoholic fatty liver; should we care. Atherosclerosis. 230 (2), 258-267 (2013).
  6. Reed, G. W., Rossi, J. E., Cannon, C. P. Acute myocardial infarction. Lancet. 389 (10070), 197-210 (2017).
  7. Stahl, E. P., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and the heart: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 73 (8), 948-963 (2019).
  8. Alexander, M., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults. BMJ. 367, 1934578X221093907(2019).
  9. Cobbina, E., Akhlaghi, F. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)-pathogenesis, classification, and effect on drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metab Rev. 49 (2), 197-211 (2017).
  10. Pawlak, M., Lefebvre, P., Staels, B. Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 62 (3), 720-733 (2015).
  11. Katsiki, N., Mikhailidis, D. P., Mantzoros, C. S. Non-alcoholic fatty liver disease and dyslipidemia: An update. Metabolism. 65 (8), 1109-1123 (2016).
  12. Ritchie, M. E., et al. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies. Nucleic Acids Res. 43 (7), e47(2015).
  13. Yu, G., Wang, L. G., Han, Y., He, Q. Y. clusterProfiler: An R package for comparing biological themes among gene clusters. Omics. 16 (5), 284-287 (2012).
  14. Szklarczyk, D., et al. The STRING database in 2021: Customizable protein-protein networks, and functional characterization of user-uploaded gene/measurement sets. Nucleic Acids Res. 49 (D1), D605-D612 (2021).
  15. Sriroopreddy, R., Sajeed, R., Raghuraman, P., Sudandiradoss, C. Differentially expressed gene (DEG) based protein-protein interaction (PPI) network identifies a spectrum of gene interactome, transcriptome and correlated miRNA in nondisjunction Down syndrome. Int J Biol Macromol. 122, 1080-1089 (2019).
  16. Engebretsen, S., Bohlin, J. Statistical predictions with glmnet. Clin Epigenetics. 11, 123(2019).
  17. Ma, H., Ding, F., Wang, Y. A novel multi-innovation gradient support vector machine regression method. ISA Trans. 130, 343-359 (2022).
  18. Han, Y., Huang, L., Zhou, F. A dynamic recursive feature elimination framework (dRFE) to further refine a set of OMIC biomarkers. Bioinformatics. 37 (12), 2183-2189 (2021).
  19. Colombani, C., et al. Application of Bayesian least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) and BayesCπ methods for genomic selection in French Holstein and Montbéliarde breeds. J Dairy Sci. 96 (2), 575-591 (2013).
  20. Gamper, M., et al. Gene expression profile of bladder tissue of patients with ulcerative interstitial cystitis. BMC Genomics. 10 (1), 1-17 (2009).
  21. Hänzelmann, S., Castelo, R., Guinney, J. GSVA: Gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bioinformatics. 14, 1-15 (2013).
  22. Valbusa, F., et al. Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of all-cause mortality in elderly patients admitted for acute heart failure. Int J Cardiol. 265, 162-168 (2018).
  23. Zhang, Q., et al. Identification of hub biomarkers of myocardial infarction by single-cell sequencing, bioinformatics, and machine learning. Front Cardiovasc Med. 9, 939972(2022).
  24. Zhang, Q., et al. 7-Hydroxyflavone alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats by regulating inflammation. Molecules. 27 (17), 5371(2022).
  25. Zhang, Q., Guo, Y., Zhang, D. Network pharmacology integrated with molecular docking elucidates the mechanism of wuwei yuganzi san for the treatment of coronary heart disease. Nat Prod Commun. 17 (1), 1934578X221093907(2022).
  26. Baenziger, N. L., Brodie, G., Majerus, P. W. A thrombin-sensitive protein of human platelet membranes. Proc Natl Acad Sci USA. 68 (2), 240-243 (1971).
  27. Zhang, N., Aiyasiding, X., Li, W. J., Liao, H. H., Tang, Q. Z. Neutrophil degranulation and myocardial infarction. Cell Commun Signal. 20 (1), 50(2022).
  28. Lawler, J. Thrombospondin-1 as an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. J Cell Mol Med. 6 (1), 1-12 (2002).
  29. Kaur, S., et al. Functions of thrombospondin-1 in the tumor microenvironment. Int J Mol Sci. 22 (9), 4570(2021).
  30. Asch, A. S., et al. Isolation of the thrombospondin membrane receptor. J Clin Invest. 79 (4), 1054-1061 (1987).
  31. Armstrong, L. C., Bornstein, P. Thrombospondins 1 and 2 function as inhibitors of angiogenesis. Matrix Biol. 22 (1), 63-71 (2003).
  32. Roberts, D. D., Isenberg, J. S. CD47 and thrombospondin-1 regulation of mitochondria, metabolism, and diabetes. Am J Physiol Cell Physiol. 321 (1), C201-C213 (2021).
  33. Emre, A., et al. Impact of non-alcoholic fatty liver disease on myocardial perfusion in non-diabetic patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 116 (11), 1810-1814 (2015).
  34. Mouton, A. J., et al. Fibroblast polarization over the myocardial infarction time continuum shifts roles from inflammation to angiogenesis. Basic Res Cardiol. 114 (1), 1-16 (2019).
  35. Liu, Y., et al. Atherosclerotic conditions promote the packaging of functional microRNA-92a-3p into endothelial microvesicles. Circ Res. 124 (4), 575-587 (2019).
  36. Bai, J., et al. Thrombospondin 1 improves hepatic steatosis in diet-induced insulin-resistant mice and is associated with hepatic fat content in humans. EBioMedicine. 57 (1), 102-111 (2020).
  37. Wabitsch, S., et al. Metformin treatment rescues CD8+ T-cell response to immune checkpoint inhibitor therapy in mice with NAFLD. J Hepatol. 77 (4), 748-760 (2022).
  38. Dolejsi, T., et al. Adult T-cells impair neonatal cardiac regeneration. Eur Heart J. 43 (27), 2698-2709 (2022).
  39. Qin, Z., et al. Systemic immune-inflammation index is associated with increased urinary albumin excretion: a population-based study. Front Immunol. 13, 863640(2022).

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

CD8
الفيديو قريباً

مقالات ذات صلة