Method Article

طرق تصور العضلات وتقييمها لالتهاب العضلات المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية

DOI:

10.3791/68178

⸱

August 12th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rheumatology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University (SJTUSM), 2Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, 3National Center for Neurological Disorders (NCND), 4Huashan Rare Disease Center, Huashan Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تحدث مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) ثورة في علاج السرطان ولكنها تخاطر بالتهاب العضلات. يعمل التقييم المبكر متعدد الوسائط (السريري ، والمؤشرات الحيوية ، ومخطط كهربية العضل ، والتصوير ، والخزعة) على تحسين التشخيص والإدارة وتوحيد البروتوكول وسط تحديات التشخيص.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لقد غيرت مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) بشكل أساسي مشهد علاج السرطان ، ومع ذلك فإن إدارتها ترتبط في كثير من الأحيان بالأحداث الضائرة المتعلقة بالمناعة (irAEs) ، من بينها التهاب العضلات ، وهو اضطراب التهابي يصيب العضلات. يعد التحديد الفوري والتقييم الشامل لالتهاب العضلات المرتبط ب ICIs أمرا ضروريا للإدارة العلاجية الفعالة وتعزيز تكهنات المريض. في هذا التقرير ، نقدم تقييما مفصلا لوظيفة العضلات يهدف إلى تشخيص وتقييم التهاب العضلات المرتبط ب ICI بدقة. يتم فحص منهجيات التشخيص الأساسية ، مثل التقييمات السريرية ، وتقييمات قوة العضلات ، وتحليل المؤشرات الحيوية المختبرية ، وتخطيط كهربية العضل (EMG) ، وطرق التصوير ، وخزعات العضلات. يتم استكشاف التعقيدات التي ينطوي عليها التمييز بين التهاب العضلات الناجم عن ICI واضطرابات المناعة الذاتية الأخرى ، بالإضافة إلى الحالات غير المناعية الذاتية ، بدقة. يعد التقييم المركز للعوامل الخاصة بالعضلات أمرا ضروريا لتحسين دقة التشخيص ، وتحسين استراتيجيات إدارة المرضى ، ووضع بروتوكولات موحدة للتقييم. من خلال معالجة هذه الجوانب الحرجة ، يمكننا تسهيل فهم أكثر دقة لالتهاب العضلات المرتبط ب ICI ، مما يؤدي في النهاية إلى تحسين النتائج للمرضى المصابين بهذه الحالة. لا يساعد هذا النهج الشامل في التعرف على التهاب العضلات في الوقت المناسب فحسب ، بل يساهم أيضا في الهدف الأوسع المتمثل في تعظيم فعالية العلاج المناعي في أورام.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

أصبحت مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) حجر الزاوية في علاج الأورام الخبيثة المختلفة ، مما يوفر بعدا جديدا في علاج السرطان عن طريق تعديل الجهاز المناعي للتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها1. ومع ذلك ، فإن هذه الفئة الجديدة من الأدوية لا تخلو من التحديات ، حيث يمكن أن تؤدي إلى أحداث ضارة مرتبطة بالمناعة (irAEs) قد تؤثر على أي جهاز عضو ، بما في ذلك الجهاز العضليالهيكلي 2.

التهاب العضلات ، وهي حالة تتميز بالتهاب وتلف الأنسجة العضلية ، هي واحدة من هذه irAE التي تظهر عادة على شكل ضعف في العضلات وألم وارتفاع إنزيماتالعضلات 3. على الرغم من ندرة حدوث التهاب العضلات المرتبط ب ICI ، إلا أنه يحمل مراضة كبيرة ويمكن أن يؤثر بشدة على نوعية حياة المرضى ونتائج علاجالسرطان 4.

ركزت الأبحاث السابقة حول الآليات الكامنة وراء الأحداث الضائرة المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) على دور فرط نشاط الجهاز المناعي. تعمل ICI ، مثل الأجسام المضادة ل PD-1 و CTLA-4 المضادة ، على تعزيز استجابات الخلايا التائية ضد الأورام ولكنها قد تؤدي أيضا إلى المناعة الذاتية عن طريق تعطيل توازن التحمل المناعي. أظهرت الدراسات أن تنشيط الخلايا التائية ذاتية التفاعل وإطلاق السيتوكين الناتج عن ذلك يمكن أن يؤدي إلى استجابات التهابية في أعضاء مختلفة ، مما يساهم في تطور الآثار الضارة ، بما في ذلك التهاب المفاصل والتهاب العضلات والتهاب القولون5،6. يعد فهم هذه الآليات أمرا حيويا لتطوير استراتيجيات للتنبؤ بهذه الأحداث السلبية ومنعها وإدارتها بشكل أكثر فعالية.

غالبا ما يتضمن العرض السريري لالتهاب العضلات المرتبط ب ICICI أعراضا غير محددة مثل ضعف العضلات والألم العضلي والتعب ، مما قد يعقد التشخيص7. يمكن أن يؤثر الضعف على عضلات العين وعضلات الوجه والحنجرة وعضلات الرقبة وكذلك حزام الكتف وعضلات حزام الحوض. قد يواجه المرضى صعوبات في فتح أعينهم أو التحدث أو البلع أو رفع رؤوسهم أو أطرافهم أو التنفس. بالإضافة إلى ذلك ، يعاني بعض المرضى من إصابة عضلة القلب ، وغالبا ما تظهر على شكل صعوبة في التنفس وألم في الصدر وخفقان القلب. بشدة, يمكن أن يتطور إلى قصور القلب, صدمة قلبية, وعدم انتظام ضربات القلب الخبيثة. يمكن أن يظهر التهاب العضلات المرتبط ب ICI أيضا مع متلازمة شبيهة بالوهن العضلي الوبيل (MG) وفشل الجهاز التنفسي. يتم تلخيص الخصائص المبلغ عنها للمرضى الذين يعانون من التهاب العضلات ICI في الجدول 17،8،9. يمكن أن تحدث الحالة في غضون أيام إلى أشهر بعد بدء علاج ICI وقد تستمر لأشهر إلى سنوات ، حتى بعد التوقف عن ICI10. يمكن للعضلات المصابة أن تحد من الحركة وقد تتعرض لضرر دائم ، مما يستلزم جراحة استبدال المفصل في الحالات الشديدة11. لذلك ، فإن فهم طرق تقييم التهاب العضلات المرتبط ب ICI أمر ضروري لإدارة المرضى بشكل فعال.

يعتمد تشخيص التهاب العضلات المرتبط ب ICI على الأعراض السريرية ، وارتفاع إنزيمات عضلات المصل (الكرياتين كيناز) والعلامات الالتهابية ، بما في ذلك تنشيط الخلايا التائية ، وتخطيط كهربية العضل (EMG) ، وخزعة العضلات إذا لزمالأمر 12،13،14. تساعد هذه التقييمات في التمييز بين الاعتلال العضلي الالتهابي مجهول السبب (IIM) والتهاب العضلات المرتبط ب ICI.

عادة ما تتضمن إدارة التهاب العضلات المرتبط ب ICI الكورتيكوستيرويدات كخط أول للعلاج15. في الحالات التي لا تستجيب للستيرويدات ، يمكن اعتبار العلاج المثبط للمناعة الإضافي ، مثل الميثوتريكسات ، أو الآزوثيوبرين ، أو الميكوفينولات موفيتيل ، أو ريتوكسيماب ، أو أباتاسيبت16،17،18. يتطلب قرار إعادة الطعن مع ICI بعد حل التهاب العضلات دراسة متأنية للمخاطر والفوائد، مع المراقبة الدقيقة لتكرار irAEs19.

هنا ، نهدف إلى تقديم نظرة عامة شاملة على طرق تقييم التهاب العضلات المرتبط ب ICI ، بما في ذلك العرض السريري ، والنهج التشخيصي ، وتقنيات التصوير ، واستراتيجيات الإدارة. سنناقش أيضا المزالق والتحديات المحتملة في تشخيص وإدارة هذا irAE الخطير ، مع تسليط الضوء على الحاجة إلى نهج متعدد التخصصات لضمان الرعاية المثلى للمرضى.

عرض الحالة:
قدم رجل آسيوي يبلغ من العمر 70 عاما تدلي تدريجي في الجفون وضعف في الأطراف في الأيام العشرين الماضية. كما عانى من الدوخة وخفقان القلب وصعوبة في البلع والتنفس خلال الأسبوع الأول من ظهور الأعراض. تفاقم ضعف عضلاته بسرعة ، وكان طريح الفراش ، وغير قادر على الحركة أو تناول الطعام أو التحدث في غضون 3 أسابيع من ظهور الأعراض ، وكانت التهوية الميكانيكية مطلوبة بسبب احتباس ثاني أكسيد الكربون.

التشخيص والتقييم والخطة:
خضع المريض لمراجعة شاملة للتاريخ الطبي ومراجعة منهجية. ظهر ضعف عضلاته وأعراض أخرى بعد أسبوعين من بدء العلاج المناعي المضاد ل PD-1 لسرطان الخلايا الحرشفية. كشف الفحص البدني عن ضعف عضلي معمم وفشل عضلات الجهاز التنفسي وتدلي الجفون الثنائي الكامل. ساعدت الاختبارات المعملية ، بما في ذلك مستوى الكرياتين كيناز ، ومستويات التروبونين القلبي I ، ومخططات كهربية القلب ، والتصوير بالرنين المغناطيسي لعضلات الفخذ الثنائية في تحديد تلف العضلات. أكدت خزعة العضلات وجود اعتلال عضلي التهابي. كانت لوحات الأجسام المضادة الذاتية لالتهاب العضلات والوهن العضلي الوبيل سلبية. أكد تلطيخ قياس التدفق الخلوي ل CD38 و HLA-DR على خلايا CD8 T المنتشرة تنشيط الخلايا التائية فيما يتعلق بالعلاج المضاد ل PD-1.

تم تشخيص المريض بالتهاب العضلات المرتبط ب ICI ، والذي من المحتمل أن يكون ناتجا عن العلاج المضاد ل PD-1 ، بعد استبعاد الحالات الأخرى من خلال اختبارات النيوستيجمين السلبية واختبارات تحفيز الأعصاب المتكررة ، إلى جانب عدم وجود أجسام مضادة ذاتية ذات صلة.

دعمت أعراض مثل ضعف العضلات المعمم ، وفشل عضلات الجهاز التنفسي ، وتدلي الجفون الثنائي ، وصعوبة تحريك اللسان ، جنبا إلى جنب مع نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي غير الطبيعية والأدلة النسيجية المرضية لتلف الألياف العضلية ، تشخيص التهاب العضلات المرتبط ب ICI.

تضمنت التشخيصات التفريقية الاعتلال العضلي الالتهابي مجهول السبب ، والوهن العضلي الوبيل ، والاضطرابات العصبية أو المعدية أو الأيضية ، والتي تم استبعادها من خلال اختبارات محددة.

بدأ المريض في تناول ميثيل بريدنيزولون (80 مجم يوميا) وأباتاسيبت (125 مجم أسبوعيا) لإدارة العملية الالتهابية. كان الأساس المنطقي هو تقليل الالتهاب ومنع المزيد من تلف العضلات. بعد 4 أسابيع ، تم تقليل جرعة الجلوكوكورتيكويد ، وتم إيقاف أباتاسيبت. أظهر المريض تحسنا في قوة العضلات والتعافي الوظيفي.

لم يتم ملاحظة أي مضاعفات كبيرة ، على الرغم من أن المراقبة الدقيقة للاستجابات المناعية والتناقص التدريجي للعلاج كان ضروريا لتجنب النوبات أو المزيد من تلف العضلات. استجاب المريض جيدا لنظام العلاج ، واستعاد القدرة على فتح العينين وتناول الطعام والتحدث والمشي بشكل مستقل.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

قدم جميع المرضى موافقة خطية ، وتمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى رينجي (ID: 2013-126) ، شنغهاي ، الصين.
ملاحظة: عند الاشتباه في التهاب العضلات ICI ، من الضروري إجراء تقييم تشخيصي شامل. يتطلب التهاب العضلات المرتبط ب ICI نهجا تشخيصيا شاملا يتضمن طرق تقييم مختلفة لتأكيد التشخيص وتقييم شدة المرض ومراقبة الاستجابة للعلاج. يتم وصف بروتوكول التقييم التفصيلي هنا.

1. التاريخ الطبي وتقييم الأعراض

  1. الحصول على التاريخ الطبي الكامل للمرضى الذين لديهم تاريخ من الإصابة بالسرطان والذين تلقوا مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) التي تستهدف PD-1 / PD-L1 و / أو CTLA-4. تحديد المرضى الذين يعانون من ضعف عضلي جديد أو ضيق في التنفس أو ألم في الصدر بعد العلاج بالمعهد المساعد للشعر. يعرض الجدول 2 قائمة مرجعية موحدة للأعراض. مراجعة التاريخ الطبي للتشخيص الموجود مسبقا لالتهاب العضلات.
  2. تقييم توقيت ظهور الأعراض فيما يتعلق بعلاج ICI. سجل بدء الأعراض بعد الدورة الأولى أو الثانية من علاج ICI.
    ملاحظة: من المحتمل أن يتطور التهاب العضلات ICI بعد فترة وجيزة من أول 1 أو 2 دورات من ICI. إذا ظهرت الأعراض بعد دورات متعددة أو بعد التوقف عن ICI ، فيجب مراعاة الأسباب التالية: 1) التهاب العضلات غير الناجم عن ICICI: مثل متلازمة الأباعد الورمية أو الاعتلال العضلي الناجم عن تطور الورم. 2) تكرار أو تعايش أمراض المناعة الذاتية: قد يتكرر التهاب الجلد والعضلات الموجود مسبقا أثناء علاج ICI ، أو قد تكون هناك عمليات مرضية مدفوعة بالأجسام المضادة الذاتية الأخرى (مثل الأجسام المضادة المضادة ل TIF1γ أو الأجسام المضادة للعضلات المخططة) ؛ 3) الالتهابات أو السمية من الأدوية الأخرى: يجب استبعاد الالتهابات المسببة لالتهاب العضلات أو السمية العصبية العضلية من عوامل العلاج الكيميائي الأخرى (مثل باكليتاكسيل).

2. الفحص البدني

  1. تقييم المظاهر الجلدية
    1. راقب جلد المريض من الرأس إلى أخمص القدمين ، وقم بتقييم ما إذا كان المريض يعاني من طفح جلدي مميز لالتهاب الجلد والعضلات (مثل طفح الهليوتروب أو حطاطات جوترون أو علامة الشال).
  2. تقييم المشاركة المشتركة
    1. تقييم المريض بحثا عن شكاوى من آلام المفاصل أو التورم أو التيبس ، والتي قد تشير إلى التهاب المفاصل الالتهابي.
    2. قم بتقييم كل مفصل عن طريق التحقق من ارتفاع درجة حرارة الجلد فوق المفصل المصاب ، وجس الألم في موقع المفصل ، وتقييم نطاق حركة المفصل.
    3. التفريق بين الضعف الناجم عن التهاب المفاصل والضعف بسبب إصابة العضلات. الاختلافات بين ضعف العضلات وتصلب المفاصل مذكورة في الجدول 3.
  3. الفحص القلبي الرئوي
    1. إجراء تقييم شامل لوظيفة الجهاز التنفسي.
      1. استفسر عن أي أعراض مثل ضيق التنفس أو وجود طقطقة في الرئة.
      2. قم بإجراء تسمع في الصدر للكشف عن أصوات القلب غير الطبيعية أو النفخات.
    2. فحص علامات قصور القلب عن طريق تقييم الوذمة المحيطية (تورم الأطراف) وانتفاخ الوريد الوداجي.
    3. تقييم شدة قصور القلب من خلال الكشف عن الببتيد الصوديوم من النوع B (BNP) وتخطيط صدى القلب.
  4. الفحص العصبي
    1. قم بإجراء تقييم عصبي أساسي لاستبعاد الأسباب المحتملة الأخرى للضعف.
    2. إجراء فحص شامل.
      1. تقييم مستوى وعي المريض.
      2. تقييم وظيفة العصب القحفي.
      3. اختبار الوظيفة الحركية ، بما في ذلك قوة العضلات وتوتر العضلات والتنسيق.
      4. افحص الوظيفة الحسية بيقظة ، مع الانتباه إلى الأحاسيس السطحية والعميقة.
      5. تقييم ردود الفعل العميقة للأوتار وردود الفعل السطحية.
    3. في حالة وجود أعراض مثل فقدان الحواس ، والانعكاسات ، والعلامات المرضية الإيجابية ، فيجب طلب استشارة طب الأعصاب.

3. تقييم العضلات

  1. اختبار العضلات اليدوي (MMT)
    1. ضع المريض بشكل مريح ، إما جالسا أو مستلقيا ، اعتمادا على مجموعة العضلات التي يتم تقييمها.
    2. اطلب من المريض القيام بحركة معينة ضد المقاومة ، مثل رفع الذراع أو الساق.
    3. تطبيق المقاومة على المفصل أو مجموعة العضلات المحددة أثناء الحركة.
    4. تصنيف قوة العضلات على أساس المقياس التالي: 0: لا تقلص العضلات. 1: تقلص مرئي بدون حركة. 2: الحركة مع القضاء على الجاذبية. 3: الحركة ضد الجاذبية. 4: الحركة ضد المقاومة المعتدلة. 5: القوة العادية ضد المقاومة الكاملة.
      ملاحظة: يوصى بأن يخضع الفاحصون لتدريب مشترك للحد من عدم تجانس تقييم الفحص.
  2. إجراء تقنيات التصوير.
    1. إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي للعضلات (MRI) لتقييم وجود ومدى إصابة العضلات. قم بتوثيق أي وذمة والتهاب عضلي ملحوظ ، مع ملاحظة ما إذا كانت التغييرات تبدو منتشرة أو بؤرية. إعطاء الأولوية لتسلسلات T1 المرجحة ، ومثبطة الدهون المرجحة ب T2 (T2-FS) ، و STIR (استعادة الانعكاس القصير).
      ملاحظة: يسلط التصوير المرجح T1 الضوء على التشوهات الهيكلية ، مثل التسلل الدهني (الذي يظهر كإشارات ساطعة شديدة الكثافة) والتليف ، مما يوفر تقييما أساسيا لتلف العضلات المزمن. تعد تسلسلات T2-FS و STIR ضرورية للكشف عن الالتهاب النشط. تثبط هذه التسلسلات إشارات الدهون ، مما يعزز الحساسية للوذمة (محتوى الماء الحر في الأنسجة الملتهبة) ، والتي تظهر على شكل مناطق شديدة الكثافة. STIR مفيد بشكل خاص لتحديد الوذمة الدقيقة أو المنتشرة. بدلا من ذلك ، يمكن استخدام طرق التصوير مثل الموجات فوق الصوتية للعضلات أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني / التصوير المقطعي المحوسب20.
  3. إجراء الفحص الكهربنفسي.
    ملاحظة: التهاب العضلات المرتبط ب ICI ، وغالبا ما يحاكي الوهن العضلي الوبيل (MG) مع أعراض مثل تدلي الجفون والخلل الحركيللعين 8،21 ، مما يؤدي إلى التشخيص الخاطئ ، يؤكد الحاجة إلى تقييم الفيزيولوجيا الكهربية الشامل ، بما في ذلك تخطيط كهربية العضل بالإبرة (EMG) ، ودراسات التوصيل العصبي (NCS) ، وتحفيز الأعصاب المتكرر منخفض التردد وعالي التردد (RNS).
  4. تقييم قوة عضلات الجهاز التنفسي: قم بإجراء اختبار وظائف الرئة لتقييم قوة عضلات الجهاز التنفسي ، وخاصة الحجاب الحاجز.
  5. اختبار تحمل التمرين: اختبار المشي لمدة 6 دقائق (6 ميجاوات)
    1. اشرح الغرض من الاختبار وأهمية السرعة للمريض.
    2. قياس وتسجيل معدل ضربات القلب الأساسي وضغط الدم وتشبع الأكسجين.
    3. اجعل المريض يمشي ذهابا وإيابا في ممر مستقيم مسطح لمدة 6 دقائق.
    4. اطلب من المريض المشي قدر الإمكان بالسرعة التي تناسبه ، مما يسمح له بالتوقف إذا لزم الأمر.
    5. شجع المريض على فترات منتظمة ، مع ملاحظة المسافة التي قطعها وأي علامات للتعب أو ضيق التنفس أو عدم الراحة.
    6. سجل إجمالي المسافة المشوفة ومعدل ضربات القلب بعد التمرين وتشبع الأكسجين.
    7. تفسير النتائج من خلال مقارنتها بالقيم المعيارية المعمول بها والحالة السريرية للمريض.
      ملاحظة: يتراوح 6MWD للبالغين الأصحاء عادة من 400-700 متر. بالنسبة لمختلف الفئات العمرية والجنسية ، قد تختلف القيم الطبيعية ل 6MWD. قد تشير مسافة المشي التي تقل عن 150 مترا إلى خلل وظيفي قلبي رئوي حاد. بين 150 م و 425 م قد تشير إلى خلل وظيفي قلبي رئوي معتدل. وأكثر من 425 م قد ينتمي إلى خلل وظيفي قلبي رئوي خفيف.

4. الاختبارات المعملية

  1. اختبار إنزيم العضلات: قياس مستويات إنزيمات العضلات التالية في عينات المصل: الكرياتين كيناز (CK) ، نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) ، أسبارتات أمينوترانسفيراز (AST) ، ترانساميناز ألانين (ALT).
  2. تقييم العلامات الالتهابية: تقييم مستويات العلامات الالتهابية غير المحددة التالية في المصل: الفيريتين في الدم ، والبروتين التفاعلي C (CRP) ، والأميلويد A في الدم ، ومعدل ترسيب كريات الدم الحمراء (ESR).
  3. قم بقياس تعبير CD38 و HLA-DR على الخلايا التائية باستخدام قياس التدفق الخلوي لتوفير مؤشر محدد نسبيا لتنشيط الخلايا التائية14.
    1. قم بإجراء تلطيخ سطح الخلايا باستخدام الأجسام المضادة CD38 و HLA-DR المترافقة بالفلوروكروم ، متبوعا بتحليل قياس التدفق الخلوي مع البوابات على مجموعات فرعية معينة من الخلايا.
    2. تحديد النسب المئوية للخلايا الموجبة ومتوسط شدة التألق (MFI) في مخططات التشتت ثنائية القياس لتقييم حالات التنشيط أو الوظيفية.
  4. اختبار التروبونين القلبي الأول (cTnI):
    1. قياس مستوى cTnI لتقييم المشاركة القلبية المحتملة في مرضى التهاب العضلات المرتبط ب ICI الذين يعانون من زيادة نشاط المرض وسوء التشخيص.
    2. في المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات cTnI ، يراقبون باستمرار مستويات التروبونين. إجراء تخطيط كهربية القلب (ECG) للكشف عن علامات التهاب عضلة القلب ICI-المهدد للحياة.
    3. ضع في اعتبارك تصوير الأوعية التاجية للمرضى الذين يتم تقييمهم لمتلازمة الشريان التاجي الحادة.
    4. عند عدم استقرار الدورة الدموية أو عدم انتظام ضربات القلب ، أعط الأولوية لتخطيط صدى القلب للتقييم السريع لوظائف القلب والمضاعفات الحادة (على سبيل المثال ، الانصباب التاموري).
  5. اختبار الأجسام المضادة الذاتية
    1. اختبار وجود الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالتهاب العضلات (MSA) والأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بالتهاب العضلات (MAA) في عينات مصل المرضى. الطريقة الشائعة الاستخدام هي اختبار لطخة الخط.
    2. مراجعة حالة الأجسام المضادة الذاتية في مرضى التهاب العضلات ICI الذين يعانون من أجسام مضادة ذاتية موجودة مسبقا. سجل أي تطور ل MSA أو MAA الجديد.
    3. راجع الجدول 4 الذي يلخص الأجسام المضادة الذاتية المختلفة ذات الصلة بالتهاب العضلات المرتبط ب ICI و IIM لتحديد مفصل.

5. علم الأمراض

  1. تحضير خزعة العضلات
    1. إجراء فحص بدني شامل لتحديد مواقع الخزعة المناسبة بناء على ما يلي: 1) وجود انخفاض في قوة العضلات. 2) دليل على الوذمة العضلية في التصوير بالرنين المغناطيسي. 3) نتائج مخطط كهربية العضل العصبي التي تشير إلى التهاب نشط.
    2. إعطاء الأولوية للعضلات التي تظهر قوتها منخفضة للخزعة ، وتجنب المواقع التي تظهر ضمور عضلي شديد أو تسلل دهني.
    3. إذا أظهرت العضلة درجة اختبار العضلات اليدوي (MMT) < 3/5 ، فقم بإجراء التصوير بالرنين المغناطيسي لتحديد موقع الخزعة الأمثل.
    4. بالنسبة لالتهاب العضلات المرتبط ب ICI ، قم بإجراء الخزعة على الجانب المقابل من العضلة مع نتائج غير طبيعية لمخطط كهربية العضل لتقليل تلف العضلات الناجم عن الإبرة.
  2. مناولة العينات
    1. لف عينة العضلات
      1. لف عينة العضلات المجمعة بشاش مبلل بالمحلول الملحي الفسيولوجي.
      2. ضع العينة الملفوفة في وعاء مزرعة مملوء بالثلج الجاف لمنع جفاف بنية العضلات وتدهورها.
    2. إصلاح عينة العضلات
      1. حدد جزءا من العضلة التي تم أخذ الخزعة ، قطرها حوالي 5 مم وطولها 1 سم.
      2. ثبت هذا الجزء عموديا على قطعة صغيرة من الفلين.
      3. قم بتأمين العضلات باستخدام اللثة الحرسية ، ممزوجة برفق بالماء.
      4. تأكد من أن الأنسجة مستقرة ولا تسقط.
      5. تجنب الاستخدام المفرط للثكة الحرسية التي يمكن أن تدفن العضلات.
    3. عملية التجميد
      1. تبريد الأيزوبنتان
        1. قم بتبريد الأيزوبنتان باستخدام النيتروجين السائل في منطقة جيدة التهوية.
        2. تأكد من تبريد الأيزوبنتان بشكل كاف قبل المتابعة.
      2. غمر الأنسجة
        1. أمسك الفلين الذي يمسك الأنسجة بالملاقط.
        2. ضع الفلين والأنسجة بسرعة في الأيزوبنتان المبرد.
        3. حرك الفلين ذهابا وإيابا لضمان تجميد الأنسجة.
        4. احتفظ بالأنسجة في الأيزوبنتان لمدة 20-30 ثانية تقريبا.
      3. التجفيف والتخزين
        1. انقل الأنسجة من الأيزوبنتان إلى صندوق يحتوي على ثلج جاف.
        2. اترك الأنسجة في الجليد الجاف لمدة ساعة تقريبا للسماح للأيزوبنتان بالتبخر.
        3. بعد التبخر ، ضع المنديل في كيس بلاستيكي محكم الغلق أو زجاجة باير.
        4. قم بتخزين المناديل في الفريزر عند درجات حرارة أقل من -70 درجة مئوية.5.4.
    4. المعالجة النسيجية
      1. تقسيم عينات العضلات المجمدة
        1. أخرج عينة العضلات المجمدة من الفريزر.
        2. استخدم ناظم البرد لتقسيم العينة إلى شرائح 6 ميكرومتر (نطاق 5-10 ميكرومتر).
      2. إجراءات تلطيخ
        1. قم بإجراء تلطيخ الهيماتوكسيلين والأيوزين (HE) على الأقسام لتصور بنية الأنسجة العامة باستخدام الإجراءات القياسية.
        2. إجراء الكيمياء النسيجية للإنزيم لتقييم أنشطة إنزيمية محددة (gomori trichrome المعدل [MGT] ، نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد tetrazolium reductase [NADH-TR] ، SDH ، ATPase عند درجة الحموضة 4.6 / درجة الحموضة 10.6 ، حمض الفوسفاتيز [ACP] ، الفوسفاتيز القلوي [ALP] ، حمض الشيف الدوري [PAS] ، الزيت الأحمر O [ORO]) داخل الأنسجةالعضلية 22.
        3. قم بإجراء الكيمياء المناعية باستخدام العلامات التالية: مركب التوافق النسيجي الرئيسي الأول (MHC-I) و II (MHC-II) ، C5b-9 ، بروتين مقاومة الفيروسات المخاطية A (MxA) ، علامات الخلايا الليمفاوية (CD3 ، CD4 ، CD8 ، CD20) ، وعلامة البلاعم (CD68) 23.
    5. تفسير النتائج
      1. تقييم الارتشاح والمسارات الالتهابية
        1. افحص الأقسام الملطخة بحثا عن أنماط نخر ألياف العضلات.
        2. ابحث عن تسلل البلاعم العضلي الداخلي وكثرة العضلات العضلي.
        3. لاحظ إيجابية قوية من معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى والثانية في مناطق الالتهاب, تقديم نمط بؤري على الساركوليما.
        4. لاحظ وجود C5b-9 على الألياف العضلية النخرية بنمط غير محدد.
        5. تحديد وفرة الخلايا الليمفاوية ، وخاصة الخلايا التائية CD8 + ، في البطانة.
      2. اعتبارات خاصة لاتفاقات الخدمات الإدارية المرتبطة بإدارة الشؤون الإدارية
        1. في حالات MSAs المرتبطة بمرض السكري ، ابحث عن أمراض عضلية نموذجية تشبه DM ، مثل ضمور حول الحزم.
        2. تقييم الأضرار الوعائية الشديدة التي تؤدي إلى احتشاء العضلات.
        3. تقييم التعبير عن الجينات المحفزة للإنترفيرون من النوع الأول إن أمكن24.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يستخدم مخطط انسيابي لتقييم التهاب العضلات المشتبه به في ICI (الشكل 1). أبلغ المريض عن عدم وجود أي عرض موجود مسبقا أو تاريخ عائلي ل IIM ، ولا التعرض المعروف للسموم. كشفت مراجعة للتاريخ الطبي أن أعراضه ظهرت بعد أسبوعين من تلقي الجولة الأولى من العلاج المناعي المضاد ل PD-1 لسرطان الخلايا الحرشفية في الرئة العلوية اليمنى.

عند الفحص البدني ، كان المريض واعيا ولكنه غير قادر على التواصل بسبب ضعف العضلات المعمم من الرأس إلى أخمص القدمين. تكون أعضائه الحيوية مستقرة مع الته...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لقد حدث ثورة في مشهد علاج السرطان من خلال ظهور مثبطات نقاط التفتيش المناعية ، والتي أظهرت فوائد غير مسبوقة من حيث الاستجابات الدائمة عبر مجموعة من الأورام الخبيثة25. ومع ذلك ، فقد برزت irAEs المصاحبة كتحد كبير بسبب طبيعتها متعددة النظم وشدتها التي لا يمكن التنبؤ بها26. ركزت معظم الدراسات حتى الآن على irAEs المعروفة التي تؤثر على أجهزة الغدد الصماء والجلد والجهاز الهضمي. في حين أن هذه النتائج ح...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

المؤلفون ليس لديهم ما يكشفون عنه.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يتم دعم الدراسة بتمويل من منحة المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (82402095 إلى Runci Wang) ، وخطة الابتكار في العلوم والتكنولوجيا للجنة شنغهاي للعلوم والتكنولوجيا (23YF1423000 إلى Runci Wang) ، والمؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (NSFC) [82201979 إلى Yan Ye].

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
طقم تلطيخ ATPase (درجة الحموضة 10.6)كاشفSolarbioG2380
طقم تلطيخ ATPase (درجة الحموضة 4.6)كاشفSolarbioG2380
C5b-9DakoM0777الأجسام المضادة
CD20ZSGB-BIOZM-0039الأجسام المضادة
CD3MXBMAB-0740الأجسام المضادة
CD4MXBRMA-1086الأجسام المضادة
CD68ZSGB-BIOZM-0060الأجسام المضادة
CD8MXBMAB-1031الأجسام المضادة
CryostatLeica BiosystemsCM1950أداة
الصمغ مسحوق الحجرالحري Ourchem69013283الكيميائية
هيماتوكسيلينBASOBA4041مادة كيميائية
إيزوبنتانOurchemXW7878406الكيميائية
MHC-Iinvitrogen14-9983-82الأجسام المضادة
MHC-IIinvitrogenMA1-25914الأجسام المضادة
المعدلة Gomori Trichrome StainSolarbioG3510
الكاشف MxAMilliporeMABF938الأجسام المضادة
NADH-TR تلطيخ كيتSolarbioN8120Reagent
طقم تلطيخ الزيت الأحمر OكاشفSolarbioG1261
طقم تلطيخ PASBASOBA4080Bكاشف
SDHكاشفSolarbioG2000
كاشف

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Coffin, P. A., et al. A systematic review of adverse events in randomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 145 (3), 639-648 (2019).
  2. Kumar, P., Bhattacharya, P., Prabhakar, B. S. A comprehensive review on the role of co-signaling receptors and Treg homeostasis in autoimmunity and tumor immunity. J Autoimmun. 95, 77-99 (2018).
  3. Liewluck, T., Kao, J. C., Mauermann, M. L. PD-1 Inhibitor-associated myopathies: Emerging immune-mediated myopathies. J Immunother. 41 (4), 208-211 (2018).
  4. Moslehi, J. J., et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 391 (10124), 933(2018).
  5. Bryan, J. S., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 39 (36), 4073-4126 (2021).
  6. Runci, W., et al. Clonally expanded CD38hi cytotoxic CD8 T cells define the T cell infiltrate in checkpoint inhibitor-associated arthritis. Sci Immunol. 8 (85), eadd1591(2023).
  7. Aldrich, J., et al. Inflammatory myositis in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Arthritis Rheumatol. 73 (5), 866-874 (2021).
  8. Anquetil, C., et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myositis: Expanding the Spectrum of Cardiac Complications of the Immunotherapy Revolution. Circulation. 138 (7), 743-745 (2018).
  9. Allenbach, Y., et al. Immune checkpoint inhibitor-induced myositis, the earliest and most lethal complication among rheumatic and musculoskeletal toxicities. Autoimmun Rev. 19 (8), 102586(2020).
  10. Mahmood, S. S., et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 71 (16), 1755-1764 (2018).
  11. Johnson, D. B., et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 375 (18), 1749-1755 (2016).
  12. Allanore, Y., et al. Effects of corticosteroids and immunosuppressors on idiopathic inflammatory myopathy related myocarditis evaluated by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis. 65 (2), 249-252 (2006).
  13. Escudier, M., et al. Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity. Circulation. 136 (21), 2085-2087 (2017).
  14. House, I. G., et al. Macrophage-derived CXCL9 and CXCL10 are required for antitumor immune responses following immune checkpoint blockade. Clin Cancer Res. 26 (2), 487-504 (2020).
  15. Winer, A., Bodor, J. N., Borghaei, H. Identifying and managing the adverse effects of immune checkpoint blockade. J Thorac Dis. 10 (Suppl 3), S480-S489 (2018).
  16. El, J. T., Gerfaud, V. M., Sève, P., Jamilloux, Y. Inhibition of JAK/STAT signaling in rheumatologic disorders: the expanding spectrum. Joint Bone Spine. 87 (2), 119-129 (2020).
  17. Salem, J. E., et al. Abatacept/Ruxolitinib and screening for concomitant respiratory muscle failure to mitigate fatality of immune-checkpoint inhibitor myocarditis. Cancer Discov. 13 (5), 1100-1115 (2023).
  18. John, A. T., et al. NCCN Guidelines® Insights: Management of immunotherapy-related toxicities, Version 2. J Natl ComprCancNetw. 22 (9), 582-592 (2024).
  19. Dolladille, C., et al. Late cardiac adverse events in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 8 (1), e000261(2020).
  20. Sarah, B., et al. 68Ga-DOTATOC PET/CT to detect immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. J Immunother Cancer. 9 (10), e003594(2021).
  21. Vicino, A., et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis: diagnostic pitfalls and imaging contribution in a real-world, institutional case series. J Neurol. 271 (4), 1947-1958 (2024).
  22. Nonaka, I., et al. Muscle Pathology for Clinicians. , 3rd edition, Beijing People's Military Medical Press. Beijing. (2005).
  23. Nelke, C., et al. Complement and MHC patterns can provide the diagnostic framework for inflammatory neuromuscular diseases. Acta Neuropathol. 147 (1), 15(2024).
  24. Pinal, F. I., et al. Transcriptomic profiling reveals distinct subsets of immune checkpoint inhibitor induced myositis. Ann Rheum Dis. 82 (6), 829-836 (2023).
  25. Suijkerbuijk, K. P. M., et al. Clinical and translational attributes of immune-related adverse events. Nat Cancer. 5 (4), 557-571 (2024).
  26. Postow, M. A., Sidlow, R., Hellmann, M. D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 378 (2), 158-168 (2018).
  27. Brahmer, J. R., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 36 (17), 1717-1732 (2018).
  28. Wang, B. C., et al. Quality of life in patients receiving immunotherapy: What is the impact of immune-related adverse events. Support Care Cancer. 29 (9), 4877-4885 (2021).
  29. Sung, J. Y., Fabbri, M., Kwon, D. Rhabdomyolysis: A case report and review of the literature on immune-related muscle adverse effects of immune checkpoint inhibitors. J ClinOncol. 38 (33), 17608(2020).
  30. Tzeng, H. E., Chiu, Y. F., Chen, K. H. Exploring muscle toxicity with immune checkpoint inhibitors: critical evaluation of current literature. Clin Cancer Res. 27 (2), 419-427 (2021).
  31. Michot, J. M., et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 54, 139-148 (2016).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Immune Checkpoint InhibitorsICI Related MyositisMuscle EvaluationMuscle BiopsyElectromyography EMGMuscle ImagingMuscle Strength AssessmentLaboratory BiomarkersImmune Related Adverse EventsAutoimmune Myositis

Related Articles