يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة مراجعة

الإدارة الدقيقة لعسر شحميات الدم في تصلب الشرايين: الآليات والاستراتيجيات العلاجية والاتجاهات المستقبلية

1.5K مشاهدات

⸱

DOI:

10.3791/69357

⸱

أكتوبر 3, 2025

 ,  ,  , 
1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

في هذه المقالة

ملخص

يؤدي عسر شحميات الدم إلى تصلب الشرايين: فهو يتطلب بحثا ميكانيكيا وعلاجات ناشئة واستراتيجيات دقيقة ، جنبا إلى جنب مع إرشادات وتقنيات لتحسين الوقاية والعلاج.

الملخص

عسر شحميات الدم هو محرك مركزي في بدء وتطور تصلب الشرايين (AS). يعد الالتهاب المزمن والإصابة البطانية الناجمة عن عسر شحميات الدم من الأحداث المرضية الرئيسية في تطور AS. يعد توضيح الشبكة الجزيئية الكامنة وراء عسر شحميات الدم وتطوير تدخلات دقيقة أمرا بالغ الأهمية لتحقيق الوقاية والعلاج الدقيق من AS. أظهرت الدراسات الحديثة أن البروتين المرتبط بالعناصر التنظيمية للستيرول 1 (SREBP1) والبروتين الدهني (أ) [Lp (a)] يلعبان أدوارا محورية في تنظيم تخليق الدهون ونقلها. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للمستقلبات المشتقة من ميكروبات الأمعاء ، مثل أكسيد ثلاثي ميثيل أمين N (TMAO) والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) ، تنشيط المسارات الالتهابية وتعزيز ترسب الدهون عبر محاور الإشارات بين الأعضاء ، وبالتالي تسريع تقدم AS.

ومع ذلك ، فقد كشفت الدراسات السريرية أنه حتى عندما تكون مستويات الكوليسترول في البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) ضمن النطاق الموصى به ، يستمر عدد كبير من المرضى في تجربة أحداث القلب والأوعية الدموية. وهذا يشير إلى وجود "المخاطر المتبقية" على نطاق واسع. هذه المخاطر المتبقية مدفوعة بشكل أساسي بارتفاع كوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة (غير HDL-C) ، والمستويات غير الطبيعية من Lp (a) ، والاختلالات في نسبة الدهون الثلاثية إلى HDL-C (TG / HDL-C) ، مما يسلط الضوء على قيود العلاجات التقليدية في الإدارة الشاملة لملفات تعريف الدهون.

تمثل العلاجات المستهدفة الناشئة ، بما في ذلك مثبطات البروتين المحول للبروتين subtilisin / kexin من النوع 9 (PCSK9) ، والعلاجات الصغيرة القائمة على الحمض النووي الريبي المتداخل (siRNA) ، وعوامل خفض Lp (a) مثل pelacarsen ، استراتيجيات واعدة لتعديل الدهون بشكل أكثر دقة.

مع التقدم المستمر للأبحاث ذات الصلة ، ستعتمد الإدارة الدقيقة ل AS بشكل متزايد على رؤى ميكانيكية أعمق واستراتيجيات علاجية فردية. تركز الاستراتيجيات الحالية للوقاية من AS وعلاجه على فهم المسارات الرئيسية ، بما في ذلك التمثيل الغذائي للدهون والالتهابات وضعف الأوعية الدموية ، لتطوير علاجات مستهدفة. سيؤدي دمج الإرشادات الصينية لعام 2023 لإدارة الدهون والتصوير وصنع القرار بمساعدة الذكاء الاصطناعي إلى تعزيز الطب الدقيق المستند إلى البيانات. سيؤدي اختيار الأدوية الشخصية ومراقبة الفعالية والمتابعة طويلة المدى إلى تحسين النتائج السريرية وتعزيز استراتيجيات الوقاية للمرضى المعرضين لمخاطر عالية.

المقدمة

تصلب الشرايين (AS) هو الأساس المرضي الأساسي لأمراض القلب والأوعية الدموية ويعرف بشكل أساسي بأنه حالة التهابية مزمنة1. يؤدي إلى تضيق الشرايين أو حتى انسدادها ، مما يؤدي في النهاية إلى أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين (ASCVD) مثل مرض الشريان التاجي (CAD) والسكتة الدماغية2،3. وفقا للتقديرات العالمية ، تعزى ما يقرب من 17.6 مليون حالة وفاة سنويا إلى ASCVD4. في الصين وحدها ، وصل العدد الإجمالي لمرضى ASCVD إلى 330 مليون ، بما في ذلك 11.39 مليون فرد تم تشخيص إصابتهم بمرض تنفيذي التاجي ، مع زيادة معدل الانتشار بمعدل سنوي متوسط قدره 20٪ 5. لا تشكل الأمراض المرتبطة ب AS تهديدا خطيرا للصحة العامة فحسب ، بل تفرض أيضا عبئا طبيا واجتماعيا واقتصاديا كبيرا. لذلك ، أصبح إنشاء نظام أكثر فعالية للوقاية من ASPوإدارة AS تحديا خطيرا في مجال الصحة العامة العالمية6.

من بين العديد من عوامل الخطر ل AS ، يعتبر عسر شحميات الدم المحدد الأكثر أهمية وقابلية للتعديل. على الرغم من أن العلاجات التقليدية لخفض الدهون - مثل العقاقير المخفضة للكولكوليسترول - أظهرت فعاليتها في خفض مستويات الدهون ، إلا أن التباين الكبير بين الأفراد في استجابة العلاج والنتائج السريرية غير المتسقة لا يزالان سائدين في ممارسة العالم الحقيقي. تعيق هذه القيود التثبيط الشامل لتطور AS. ونتيجة لذلك ، ظهر مفهوم الإدارة الدقيقة ، الذي يرتكز على الفهم الميكانيكي والمصمم خصيصا للاختلافات الفردية ، وينظر إليه بشكل متزايد على أنه اتجاه مستقبلي في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية المزمنة وعلاجها7،8. تؤكد الإدارة الدقيقة على تحديد العوامل الرئيسية التي تؤدي إلى المرض على المستوى الميكانيكي وتنفيذ التدخلات المستهدفة والشخصية لتعزيز كل من الفعالية العلاجية والسلامة9.

على المستوى المرضي ، يشكل التمثيل الغذائي للدهون غير المنظم الأساس لبدء وتطور AS. يشكل تراكم الدهون بوساطة كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) ، جنبا إلى جنب مع إصابة البطانة والاستجابات الالتهابية المزمنة الناجمة عن المستقلبات مثل أكسيد ثلاثي ميثيل أمين N (TMAO) ، آليات رئيسية تدفع تكوين AS ، والمزيد من التطور ، وعدم استقرار البلاك10. ترتبط هذه العمليات المرضية ارتباطا وثيقا بالعديد من الأنماط الظاهرية للمخاطر السريرية ، بما في ذلك مخاطر الكوليسترول المتبقية ، ومخاطر الالتهابات ، ومخاطر التمثيل الغذائي. إن تحديد المراسلات بين الآليات الأساسية وملفات تعريف المخاطر يسهل العلاجات الدقيقة الموجهة نحو المرض ، وبالتالي التغلب على قيود نماذج العلاج التقليدية التي تركز على المؤشرات الحيوية الفردية. يتيح هذا النهج تطوير استراتيجيات تدخل أكثر استهدافا واستدامة مصممة خصيصا للمرضى الفرديين11.

بشكل عام ، تعمل الإدارة الدقيقة على تحويل نموذج الوقاية والعلاج التقليدي ل AS من خلال دمج الآليات الجزيئية بعمق مع تحديد المخاطر المتبقية. لا يعزز هذا النهج الفعالية العلاجية والسلامة فحسب ، بل يقود أيضا التحول من استراتيجية "مقاس واحد يناسب الجميع" نحو الرعاية الفردية ، مما يوفر أساسا نظريا وإرشادات عملية للإدارة العلمية ل AS12،13.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

مراجعة ومنظور

الآليات المرضية الأساسية لمثل:

عوامل النسخ الرئيسية في التمثيل الغذائي للدهون
السمة المميزة ل AS هي تراكم الدهون غير الطبيعي في جدار الشرايين ، ويرتبط ارتباطا وثيقا بالتحكم في النسخ غير المنظم لعملية التمثيل الغذائي للدهون ، بما في ذلك الكوليسترول والتمثيل الغذائي للأحماض الدهنية. تتحكم المنظمون الرئيسيون مثل مستقبلات الكبد X (LXRs) ، والمستقبلات المنشطة بتكاثر البيروكسيسوم (PPARs) ، و SREBPs في توازن الدهون. يمكن أن يساهم الخلل الوظيفي لعوامل النسخ هذه بشكل مباشر في اضطرابات التمثيل الغذائي للدهون ، مما يعزز تقدم AS.

مستقبلات الكبد X (LXRs)
LXRs ، أعضاء عائلة المستقبلات النووية ، موجودون في النواة ويعملون كعوامل نسخ يتم تنشيطها بواسطة الترابط. روابط داخلية ، مثل 22-هيدروكسي كوليسترول ، تمكن LXRs من الشعور بمستويات الكوليسترول داخل الخلايا. عند التنشيط ، تشكل LXRs غير متجانسة مع مستقبلات الريتينويد X (RXRs) 14 ، ترتبط بعناصر استجابة LXR (LXREs) في محفزات الجينات المستهدفة ، مما يمارس تأثيرات تنظيمية مزدوجة15.

تنشط LXRs ناقلات الكاسيت الملزمة ل ATP A1 (ABCA1) و G1 (ABCG1) ، مما يعزز تدفق الكوليسترول من البلاعم إلى HDL ، ويقلل من تراكم الدهون في الأوعية الدموية ، ويمنع تكوين البلاك16. LXRs أيضا upregulate SREBP-1c وسينسيز الأحماض الدهنية (FASN) ، مما يعزز تخليق الأحماض الدهنية الكبدية17.

يمكن أن يؤدي التنشيط المفرط ل XR إلى تفاقم تراكم الدهون الكبدية ، لكن دوره في إزالة الكوليسترول في جدار الأوعية الدموية يظل هدفا علاجيا واعدا للوقاية من AS وعلاجه16 (الشكل 1).

figure-protocol-1
الشكل 1: رسم تخطيطي للآليات المرضية الأساسية والإدارة الدقيقة لتضيق الشرايين. يوضح هذا الرسم البياني الآليات المرضية المركزية الكامنة وراء تصلب الشرايين ، مع التركيز على تراكم الدهون ، وإصابة البطانة ، والالتهاب المزمن كمحركات رئيسية لبدء المرض وتطوره. كما أنه يربط هذه الأفكار الميكانيكية بالأنماط الظاهرية للمخاطر السريرية - مثل الكوليسترول المتبقي ، ومخاطر الالتهابات ، والتمثيل الغذائي - وبالتالي توضيح كيف يمكن لاستراتيجيات إدارة الدقة مواءمة التدخلات المستهدفة مع ملفات تعريف المرضى الفردية. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

المستقبلات المنشطة بتكاثر البيروكسيسوم (PPARs)
PPARs هي عوامل نسخ نووي يتم تنشيطها بواسطة الترابط لعائلة مستقبلات هرمون الستيرويد ، يتم التعبير عنها بشكل أساسي في الكبد18. تشتمل عائلة PPAR على ثلاثة أشكال إسوية - PPARα و PPARβ / δ و PPARγ - والتي تنظم أكسدة الأحماض الدهنية واستخدام الجلوكوز واستقلاب البروتين الدهني للحفاظ على توازن الطاقة.

يعزز PPARα ، المعبر عنه بشكل رئيسي في الكبد والعضلات والهيكل العظمي ، أكسدة الأحماض الدهنية β ، ويقلل من مستويات الدهون الثلاثية (TG) ، ويحسن توزيع الدهون. ينظم PPARβ / δ تخليق الأحماض الدهنية ، مع تنشيطه الشاذ المرتبط بتراكم الدهون في جدار الشرايين19. PPARγ, غني بالخلايا الشحمية, يعزز حساسية الأنسولين وامتصاص الجلوكوز, تثبيط بشكل غير مباشر تراكم الدهون غير طبيعي20. سريريا ، تعدل الثيازوليدينيديونات (على سبيل المثال ، روزيجليتازون) مستويات الجلوكوز والدهون من خلال تنشيط PPARγ21،22.

يرتبط الخلل الوظيفي PPAR ارتباطا وثيقا بالسمنة ومقاومة الأنسولين والتسبب في AS. وبالتالي ، فإن استهداف PPARα و PPARγ لتطوير الأدوية يوفر نهجا واعدا للإدارة الدقيقة للدهون.

بروتينات ربط العناصر التنظيمية للستيرول (SREBPs)
تشتمل عائلة SREBP على عوامل النسخ الرئيسية المشاركة في تخليق الكوليسترول ومستقبلات LDL (LDL-R)23. ويشمل SREBP1 (الأشكال الإسوية 1 أ و 1 ج) و SREBP2 ، اللذين ينظمان التخليق الحيوي للدهون وتصديرها. يتحكم SREBP-1a و SREBP-1c بشكل أساسي في استقلاب الأحماض الدهنية24 ، ويمكن أن يؤدي فرط تنشيطها إلى تراكم الدهون الكبدية وارتفاع الدهون الثلاثية المنتشرة.

ينظم SREBP2 التخليق الحيوي للكوليسترول عن طريق تنشيط الإنزيمات مثل اختزال HMG-CoA ، وتعزيز تعبير LDL-R ، وتعزيز امتصاص LDL في الخلايا. وهذا يرفع TC داخل الخلايا في خلايا الكبد مع خفض LDL في البلازما, الحفاظ على توازن الكوليسترول الخلوي25. يزيد عدم تنظيم هذا المسار من LDL-C ويسرع AS ( الشكل 2).

figure-protocol-2
الشكل 2: الآليات الجزيئية لتنظيم التمثيل الغذائي للدهون من قبل عائلة SREBP. يصور التخطيطي كيف تنظم الأشكال الإسوية SREBP عملية التمثيل الغذائي للدهون. يتحكم SREBP-1a و SREBP-1c في تخليق الأحماض الدهنية ، بينما يعزز SREBP2 التخليق الحيوي للكوليسترول من خلال تنشيط اختزال HMG-CoA وتنظيم تعبير مستقبلات LDL. هذه الإجراءات المنسقة الحفاظ على توازن الكولسترول داخل الخلايا ولكن, عندما dysregulated, تسهم في فرط شحميات الدم وتصلب الشرايين. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

أظهرت الدراسات أن تعدد الأشكال في SREBP1 مرتبطة بخطر الإصابة بمتلازمة السطح التاجي. تشير دراسات الحالات والشواهد إلى أن الأفراد الذين لديهم متغيرات محددة من SREBP1 لديهم خطر أقل للإصابة بمتلازمة السر التاجيةالليسرية AS 26. تشير هذه النتائج إلى أن تعدد الأشكال SREBP1 قد يؤثر على التسبب في AS التاجي من خلال تخليق الكوليسترول أو مسارات نقل الدهون. لدى حاملي الأليل الواقي خطر أقل بنسبة 30٪ إلى 35٪ لترسب الدهون وتكوين البلاك ، مما يسلط الضوء على هدف محتمل للتقسيم الطبقي لمخاطر القلب والأوعية الدموية الوراثية والتدخلات الشخصية.

التآزر وعدم التنظيم في شبكات عامل النسخ
أظهرت دراسات متعددة أن عوامل النسخ المشاركة في عملية التمثيل الغذائي للدهون لا تعمل بشكل مستقل ولكنها تنسق من خلال شبكات تفاعل معقدة. LXR-α ، منظم رئيسي لتوازن الكوليسترول وتخليق الأحماض الدهنية ، ينظم تعبير SREBP-1c ، مما يعزز تخليق الأحماض الدهنية27. يمكن أيضا التوسط في تنشيط SREBP-1c من خلال نشاط PPARγ المعزز28. ينتج هذا التأثير التنظيمي عن تفاعلاتها المعقدة ، وليس التغييرات المضافة البسيطة في عوامل النسخ الفردية29.

الآليات التي يساهم بها خلل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء في AS
ميكروبات الأمعاء ، وهي مجتمع ميكروبي تكافلي ، ضرورية للحفاظ على توازن المضيف. يتم تنظيم وفرتها وتكوينها ديناميكيا للتكيف مع كل من التغيرات الداخلية والخارجية ، مما يحافظ على التوازن الفسيولوجي أو يؤدي إلى اضطرابات مرضية30. تؤثر ميكروبات الأمعاء بشكل مباشر على أمراض AS وتعزز بشكل غير مباشر تطور المرض عن طريق تعديل عوامل الخطر لتصلب الشرايين31. ترتبط المستقلبات الميكروبية الرئيسية ، بما في ذلك TMAO ، والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) ، و BAs الثانوية ، و LPS ، ارتباطا وثيقا بتطور AS وتطوره32،33،34،35.

مسار TMAO في AS
يرتبط TMAO ، وهو مستقلب ناتج عن النظام الغذائي تنتجه ميكروبات الأمعاء ، بزيادة خطر AS36. إنه ينظم تعبير مستقبلات الزبال على البلاعم ، مما يعزز امتصاص Ox-LDL وتكوين خلايا الرغوة37. يؤثر TMAO أيضا على إفراز حمض الصفراء الكبدي وعكس نقل الكوليسترول. في الخلايا البطانية ، يعزز الالتهاب ، وموت الخلايا المبرمج ، وزيادة النفاذية ، والإجهاد التأكسدي ، مما يساهم في الخلل البطاني38. بالإضافة إلى ذلك ، يعزز TMAO تفاعل الصفائح الدموية ، وينظم التعبير عن عامل الأنسجة ، ويعزز التصاق خلايا الأوعية الدموية ، مما يسهل تجلط الدم39. هذه التأثيرات على البلاعم والكبد والخلايا البطانية والصفائح الدموية تسرع بشكل جماعي من تقدم AS. يزيد TMAO أيضا من عدم استقرار البلاك ويعزز التمزق ، مما يؤدي إلى احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية وأحداث القلب والأوعية الدموية الأخرى ، مما يسلط الضوء على دوره متعدد الأوجه في التسبب في AS40. الآليات الفيزيولوجية المرضية الرئيسية المشاركة في تكوين البلاك تصلب الشرايين موضحة في الشكل 3.

figure-protocol-3
الشكل 3: توضيح ميكانيكي لكيفية تعزيز TMAO لتطور AS والتخثر. يلخص التخطيطي الإجراءات متعددة الأوجه ل TMAO في تصلب الشرايين. يعزز TMAO تعبير مستقبلات زبال البلاعم وتكوين الخلايا الرغوية ، ويغير استقلاب حمض الصفراء الكبدي وعكس نقل الكوليسترول ، ويحفز التهاب البطانة ، وموت الخلايا المبرمج ، والإجهاد التأكسدي ، مما يؤدي إلى خلل في الأوعية الدموية. كما أنه يعزز تفاعل الصفائح الدموية ، والتعبير عن عامل الأنسجة ، والتصاق الأوعية الدموية ، مما يؤدي بشكل جماعي إلى تسريع تقدم البلاك وعدم الاستقرار والتخثر. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

عدم تنظيم SCFAs و AS
SCFAs ، بما في ذلك الأسيتات والبروبيونات والزبدات ، هي أحماض كربوكسيلية تنتجها بكتيريا الأمعاء من خلال تخمير الألياف الغذائية في الأعور والقولون41. كجزيئات إشارات ، تؤثر SCFAs على عمليات التمثيل الغذائي والمناعة والالتهابات. مستقبلاتها الرئيسية ، GPR43 و Olfr ، تنشط الآليات المعتمدة على الفوسفوليباز C (PLC) ، وتحفيز إفراز الأنسولين وتحسين التمثيل الغذائي للجلوكوز والدهون42،43،44. يمكن أن يؤدي انخفاض إنتاج SCFAs إلى عسر شحميات الدم ، حيث تمنع SCFAs تكوين الدهونالكبدي 45. تقوم SCFAs أيضا بتنظيم الجينات المشاركة في استقلاب الكوليسترول ، مثل SREBP-2 و LDL-R و CYP7A1 ، مما يعزز امتصاص الكوليسترول وإفراز الأحماض الصفراوية ، وبالتالي خفض نسبة الكوليسترول في الدم46.

بالإضافة إلى ذلك ، تقلل SCFAs من نشاط إنزيم استقلاب الدهون الكبدية وتنظم توزيع الكوليسترول بين الكبد ومجرى الدم ، مما يقلل من مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول في الدم. كما أنها تعزز وظيفة الحاجز المعوي ، وتعدل نفاذية الظهارة ، وتزيد من الشبع ، وتؤثر على البيئة الميكروبية الميكروبية للأمعاء47. يقلل dysbiosis من الجراثيم الدقيقة في الأمعاء من مستويات SCFAs البرازية (على سبيل المثال ، الزبدات ، الأسيتات ، البروبيونات) ، مما يضعف تنظيم التمثيل الغذائي للدهون.

التمثيل الغذائي للحمض الصفراوي (BA)
BAs هي جزيئات الستيرويد البرمائية التي تشكل مذيلات مختلطة مع الدهون, تساعد في إذابة وامتصاص الدهون الغذائية. أظهرت الدراسات السريرية وجود علاقة كبيرة بين مستويات حمض الصفراء في الدم و AS. في مرضى مرض الشريان التاجي ، ترتفع مستويات حمض الصفراء الكلي في مصل الصيام وترتبط ارتباطا إيجابيا بشدة المرض ، كما يتنبأ بشكل مستقل بخطر ظهور المرض48.

BAs ، بالإضافة إلى المساعدة في هضم الدهون ، تعمل كجزيئات إشارة مهمة. ترتبط بمستقبلات مثل FXR و TGR5 و S1PR249 ، وتشارك في نقل الإشارات داخل الخلايا. تخليق BA هو المسار التقويضي الأساسي للكوليسترول ، مع مسارين رئيسيين للتخليق الحيوي: المسار الكلاسيكي (المحايد) والمسار البديل (الحمضي). المسار الكلاسيكي ، الذي تم تحفيزه بواسطة CYP7A1 ، يحد من المعدل ومسؤول عن أكثر من 75٪ من إجمالي تخليق الحمض الصفراوي في ظل الظروف الفسيولوجية50.

في الأمعاء ، تساعد BAs في إذابة وامتصاص الدهون الغذائية والفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون51. تشير الدراسات إلى أن ميكروبات الأمعاء تؤثر على استقلاب الدهون في الدم والأنسجة عن طريق تعديل إنتاج حمض الصفراء الثانوي52. وبالتالي ، فإن BAs هي معدلات محتملة ل AS53 (الشكل 4).

figure-protocol-4
الشكل 4: رسم تخطيطي لميكروبات الأمعاء التي تعمل كعضو في الغدد الصماء من خلال إنتاج المستقلبات النشطة بيولوجيا التي تساهم في AS. يسلط الرسم البياني الضوء على دور الأحماض الصفراوية (BAs) كعوامل هضمية وجزيئات إشارة. BAs ، التي يتم تصنيعها من خلال المسارات الكلاسيكية والبديلة ، تسهل امتصاص الدهون وتعمل على مستقبلات مثل FXR و TGR5 و S1PR2 لتنظيم عملية التمثيل الغذائي للكوليسترول ووظيفة الأوعية الدموية. تعمل ميكروبات الأمعاء على تعديل تكوين BA عن طريق توليد الأحماض الصفراوية الثانوية ، وربط التمثيل الغذائي BA بتطور تصلب الشرايين. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

دور FXR في AS
يتم التعبير عن FXR ، وهو عضو في عائلة المستقبلات النووية الفائقة ، بشكل أساسي في الكبد والأمعاء الدقيقة ، حيث ينظم استقلاب الأحماض الصفراوية والدهون والجلوكوز54. FXR هو المفتاح للحفاظ على حمض الصفراء والكوليسترول وتوازن الدهون ، مع ارتباطه بأمراض مثل التنكس الدهنيالكبدي 55 ، وحصوات المرارة في الكوليسترول56 ، و AS57.

تظهر الدراسات الحديثة أن FXR يتم تنشيطه بواسطة الأحماض الصفراوية. عند التنشيط ، يقلل FXR من بيروكسيد الدهون عن طريق تنظيم الجينات المشاركة في داء الحديدية58. وجد وو وآخرون 59 أن تعبير FXR المعوي يرتبط بتطور AS. قد يقلل تثبيط FXR من تصلب الشرايين عن طريق تعديل SMPD360. بالإضافة إلى ذلك ، يعزز FXR نقل الدهون الفوسفورية بين البروتينات الدهنية وينظم عملية التمثيل الغذائي للكوليستامين HDL من خلال التحكم في نسخ جين PLTP61.

آليات TGR5 في AS
يتم التعبير عن TGR5 ، وهو وسيط رئيسي لإشارات حمض الصفراء ، في أنسجة مختلفة ويلعب دورا مهما في التوازن الأيضي ، مما يجعله هدفا محتملا ل AS والوقاية من الالتهابات62. يتم التوسط في آثاره الوقائية بشكل أساسي من خلال تنظيم الخلايا المناعية وأعضاء التمثيل الغذائي وخلايا جدار الأوعية الدموية63.

يتم تصنيف النشاط الالتهابي للبلاعم إلى نمطين ظاهريين للاستقطاب: M1 ، وهو مسبب للالتهابات ، و M2 ، وهو مضاد للالتهابات64. يثبط TGR5 الالتهاب عن طريق تعزيز استقطاب M265. كما أنه يقلل من تعبير الكيموكين في البلاعم ، مما يمنع هجرتها وتسللها66.

يقلل TGR5 من نشاط البلاعم المسبب للالتهابات في AS عبر مسار إشارات cAMP-NF-κB67،68. يقلل تنشيط TGR5 من تعبير CD36 و SR-A في البلاعم ، مما يشير إلى أنه قد يمنع امتصاص الدهون.

ضعف إشارات TGR5 - بسبب تغيير تكوين حمض الصفراء ، أو انخفاض تعبير المستقبلات ، أو إزالة التحسس - يضعف آثاره المضادة للالتهابات ، وتدفق الكوليسترول ، وتنظيم التمثيل الغذائي. هذه العجز ، جنبا إلى جنب مع فرط كوليسترول الدم والالتهابات المزمنة ، تسرع من تكوين البلاك تصلب الشرايين وزعزعة الاستقرار69. وبالتالي ، فإن تنشيط TGR5 المستهدف هو استراتيجية علاجية واعدة ، حيث يقدم تدخلا متعدد الأهداف لأمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين70. بالإضافة إلى المسارات المتعلقة بحمض الصفراوية ، تساهم أجهزة الاستشعار الأيضية الأخرى أيضا في حماية الأوعية الدموية. على وجه الخصوص ، ثبت أن تنشيط محور الإشارات AMPK / Sirt1 / HIF-1α يخفف من الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في ظل ظروف نقص الأكسجة ، وبالتالي تقديم رؤى ميكانيكية إضافية للحفاظ على توازن الأوعية الدموية71. الجدول 1 يسرد الآليات الجزيئية الرئيسية والأهداف في التمثيل الغذائي للدهون وتصلب الشرايين.

المسار / الهدفدور في التمثيل الغذائي للدهون / تصلب الشرايينالأدلة التمثيلية
SREBP1 / SREBP2تنظيم تخليق الأحماض الدهنية والكولسترول في الدم; يعزز SREBP2 تعبير LDL-R ، مما يؤثر على امتصاص الكوليسترولSNPs في SREBP1 مرتبطة بخطر AS التاجي ؛
يؤدي اختلال تنظيم SREBP2 إلى تسريع ارتفاع LDL-C
LXRsتنشيط ABCA1 / G1 لتعزيز تدفق الكوليسترول; قد يؤدي التنشيط المفرط إلى تفاقم تراكم الدهون الكبديةتقليل ترسب الدهون الوعائية وتكوين البلاك
PPARα / γيعزز PPARα أكسدة الأحماض الدهنية. يحسن PPARγ حساسية الأنسولين; الخلل الوظيفي يؤدي إلى السمنة و ASتعمل Thiazolidinediones عبر PPARγ لتعديل التمثيل الغذائي للجلوكوز والدهون
ميكروبيوتا الأمعاء
(TMAO ، SCFAs ، BAs)		TMAO يعزز تكوين خلايا الرغوة والخلل البطاني; SCFAs تعزيز امتصاص الكولسترول في الدم/إفراز; BAs تنظيم امتصاص الدهون وإشارات الأوعية الدمويةارتفاع TMAO مرتبطة بعدم استقرار البلاك; تعمل SCFAs على تحسين التمثيل الغذائي للكوليسترول
المسارات اللاجينية / الالتهابيةABCA1-seRNA ، mTORC1 ينظمان تدفق الدهون. تنشيط NF-κB يسرع التقدم الالتهابيتعدل تعدد الأشكال الجينية والالتهابات قابلية AS

الجدول 1: الآليات الجزيئية الرئيسية والأهداف في استقلاب الدهون وتصلب الشرايين. يلخص هذا الجدول الآليات الجزيئية الرئيسية والأهداف المشاركة في خلل تنظيم التمثيل الغذائي للدهون وتطور تصلب الشرايين. يسلط الضوء على المسارات المهمة مثل SREBPs و LXRs و PPARs ومستقلبات ميكروبات الأمعاء ، والتي تلعب أدوارا حاسمة في تراكم الدهون وتوازن الكوليسترول والاستجابات الالتهابية. يتضمن الجدول أيضا أدلة تمثيلية من الدراسات الحديثة التي تربط هذه الآليات الجزيئية بتطور تصلب الشرايين والأهداف العلاجية المحتملة للإدارة الدقيقة.

التحديات السريرية والعلاج الدوائي المركب:

استراتيجيات العلاج الأحادي

عوامل خفض الدهون
الأساس المرضي ل AS هو ترسب الدهون غير الطبيعي في جدار الأوعية الدموية ، مما يجعل العلاج بخفض الدهون ضروريا72. تعمل العقارات المخفضة للكوليسترول، وهي علاج الخط الأول، على تثبيط اختزال HMG-CoA، مما يقلل من LDL-C بنسبة تصل إلى 60٪ ويزيد بشكل متواضع من HDL-C. تعمل العقاقير المخفضة للكولول أيضا على تثبيت اللويحات وتقليل التهاب الأوعية الدموية73. تشمل العقاقير المخفضة للكوليسترول الشائعة أتورفاستاتين وروسوفاستاتين وسيمافاستاتين، مع العلاج عالي الكثافة يقلل من حجم البلاك74. في حين أن العلاج المكثف بالعقاقير المخفضة للكوليسترول يوفر فوائد إضافية ، إلا أن الجرعات العالية من العقاقير المخفضة للكوليسترول قد تسبب آثارا ضارة ، بما في ذلك السمية الكبدية والاعتلال العضلي75.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من عدم تحمل الستاتين أو أولئك الذين يفشلون في الوصول إلى مستويات LDL-C المستهدفة ، فإن العوامل غير المخفضة للكوليسترول هي البدائل الرئيسية76. تقلل مثبطات PCSK9 LDL-C بأكثر من 50٪ عن طريق منع تدهور LDL-R ، مما يقلل من مخاطر القلب والأوعية الدموية. يقلل إيزيتيمايب من LDL-C بنسبة 18٪ كعلاج أحادي ، مع تأثيرات معززة عند دمجه مع العقاقير المخفضة للكوليسترول. الفيبرات ، مثل فينوفيبرات ، تنشط PPARα ، وتخفض الدهون الثلاثية بنسبة 30-50٪ وتزيد بشكل معتدل HDL-C ، وهي مناسبة لفرط شحميات الدم المختلط77. النياسين يمكن أن تنظم مستويات الدهون, ولكن يقتصر على الآثار الجانبية مثل التنظيف وزيادة نسبة الجلوكوز في الدم. يتطلب استخدام النياسين على المدى الطويل مراقبة إنزيمات الكبد والكرياتين كيناز للكشف عن الآثار الضارة المرتبطة بالعجاير المخفضة للكوليسترول78.

عوامل مضادة للصفيحات
في تطور AS ، يؤدي تمزق البلاك إلى تنشيط الصفائح الدموية وتجلط الدم ، مما يزيد من خطر الإصابة بأحداث القلب والأوعية الدموية الحادة79. تقلل الأدوية المضادة للصفيحات من نشاط الصفائح الدموية وتمنع تجلط الدم عن طريق تثبيط التنشيط80. هذه العوامل أساسية للوقاية الأولية والثانوية من أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين, تحسين التشخيص. إنها تمنع تنشيط الصفائح الدموية والالتصاق والتجمع ، ولكن يجب تحقيق توازن بين منع تجلط الدم وإدارة مخاطر النزيف. هناك حاجة إلى توخي الحذر في المرضى المسنين أو أولئك الذين يعانون من القرحة الهضمية أو اعتلال التخثر81.

قيود العلاج الأحادي التقليدي
على الرغم من أن العقاقير المخفضة للكولكول تقلل من الأحداث القلبية الوعائية الضائرة الرئيسية (MACE)82 ، إلا أن العلاج الأحادي له قيود. من خلال تثبيط اختزال HMG-CoA ، فإنها تعزز نشاط LDL-R وتقلل LDL-C83،84 ، ولكن الفعالية محدودة عند ~ 60-70٪ تقليل85. تزيد الجرعات العالية من مخاطر الإصابة باضطرابات العضلات ومرض السكري86. يظهر حوالي 10-15٪ من المرضى عدم تحمل الستاتين87 ، ويرتبط الاستخدام طويل الأمد بخلل في وظائف الكبد ، وانحلال الربيدات ، وضعف الإدراك ، وزيادة خطر الإصابة بمرض السكري (RR 1.25) ، ربما عن طريق انخفاض حساسية الأنسولين أو الخلل الوظيفي للخلايا β88.

تظهر الدراسات السريرية أن السكان الصينيين لديهم قدرة أقل بكثير على تحمل الجرعات العالية من الستاتينات مقارنة بالسكان الغربيين89. كل مضاعفة من جرعة الستاتين تقلل LDL-C بحوالي 6٪ فقط 77. تسلط هذه النتائج الضوء على أهمية النظر في كل من مخاطر التمثيل الغذائي على المدى الطويل وتحمل الأدوية الخاصة بالسكان عند تطوير استراتيجيات علاج فردية لخفض الدهون90.

العوامل المضادة للصفيحات ، مثل العلاج الأحادي بالأسبرين ، لها قيود واضحة في إدارة AS91. أثناء تقليل مخاطر التخثر ، فإنها تفشل في التدخل في تطور البلاك ، أو تمنع التهاب البلاك ، أو تحسين وظيفة البطانة ، أو تعزيز استقرار البلاك ، مما يحد من فوائدها السريرية92. لمعالجة هذا ، ثبت أن الجمع بين العقار المخفضة للكوليسترول والأدوية الأخرى يقلل بشكل كبير من خطر الأحداث القلبية الوعائية الضارة الرئيسية (MACE)93.

فعالية خفض الدهون للعلاج المركب

فعالية خفض الدهون للفينوفيبرات مع العقار الآلي للكوليسترول
يستخدم سيمفاستاتين ، وهو مثبط اختزال HMG-CoA ، بشكل شائع لخفض الكوليسترول عن طريق تثبيط تخليقه94. ومع ذلك ، فإن فعاليته محدودة عند استخدامه بمفرده95. غالبا ما يستخدم Fenofibrate ، وهو دواء من فئة fibrate ، لخفض الدهون في مرضى ASCVD96. يحسن الجمع بين فينوفيبرات وسيمافاستاتين معلمات الدهون ووظيفة البطانة، مما يوفر نتائج أفضل من العلاج الأحادي بالسيمافستاتين.

فعالية خفض الدهون لإيزيتيمايب مع العقار الآسيوي
يمنع Ezetimibe امتصاص الكوليسترول عن طريق منع التفاعل بين ناقل الستيرول NPC1L1 على الخلايا المعوية ومركب بروتين المحول المنشط بالكوليسترول AP-297. هذا يقلل بشكل انتقائي من امتصاص الكوليسترول المعوي دون التأثير على العناصر الغذائية القابلة للذوبان في الدهون. يؤدي انخفاض نقل الكوليسترول إلى الكبد إلى زيادة تعبير LDL-R ، مما يعزز إزالة LDL من مجرى الدم98 (الشكل 5).

figure-protocol-5
الشكل 5: مخطط آلية لتأثيرات خفض الدهون للعلاجات المركبة. يقارن التخطيطي بين استراتيجيتين مركبتين لخفض الدهون. يعزز الفينوفيبرات مع سيمفاستاتين التحكم في الدهون ووظيفة البطانة بخلاف العلاج الأحادي للستاتين. يقلل إيزيتيمايب مع العقاقير المخفضة للكوليسترول من امتصاص الكوليسترول المعوي عن طريق تثبيط NPC1L1 ، مما يؤدي إلى تنظيم مستقبلات LDL الكبدية وتحسين إزالة LDL. تسلط هذه الآليات الضوء على الأساليب التكميلية لتحسين إدارة الدهون في مرضى ASCVD. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

أظهرت دراسة أجريت على 4,252 مريضا أن التحول من العلاج الأحادي للستاتين إلى العلاج المركب مع إيزيتيمايب أدى إلى انخفاض إضافي بنسبة 31.0٪ إلى 41.0٪ في مستويات LDL-C99. وجدت دراسة جماعية استمرت 6 سنوات أنه بين المرضى الذين يعانون من متلازمة الشريان التاجي الحادة والأمراض المصاحبة المتعددة ، قلل العلاج المركب من خطر إعادة الاستشفاء وإعادة التوعي مقارنة بالعلاج الأحادي للستاتين100.

فعالية مثبطات PCSK9 في خفض الدهون جنبا إلى جنب مع العقار الآلي للكوليسترول

يتم إنتاج PCSK9 ، الذي يتم تصنيعه بشكل رئيسي في الكبد ، أيضا بواسطة الكلى والأمعاء و VSMCs و ECs والبلاعم101. إنه يحفز LOX-1 في VSMCs ، ويشكل حلقة "PCSK9-LOX-1" التي تدفع تنشيط البلاعم ، وتكوين خلايا الرغوة ، وترسب الكوليسترول102. من خلال ربط LDL-R على خلايا الكبد ، يعزز PCSK9 تدهور المستقبلات ويرفع البلازما LDL-C103،104. يحافظ تثبيط هذا التفاعل على LDL-R ، ويخفض LDL-C ، ويمنع ASCVD105.

مثبطات PCSK9 ، كعوامل جديدة لخفض الدهون ، تمنع على وجه التحديد ارتباط PCSK9 ب LDL-R ، مما يمنع تدهور LDL-R ، مما يؤدي إلى تنظيم تعبير LDL-R على أغشية خلايا الكبد ويعزز نشاطها الوظيفي98. تعمل هذه الآلية بشكل كبير على تحسين قدرة الكبد على إزالة LDL-C في البلازما ، وبالتالي تقليل خطر حدوث أمراض القلب والأوعية الدموية106،107،108،109. أظهرت دراسة سريرية استمرت 6 أشهر أن مثبطات PCSK9 قللت بشكل كبير من الكوليسترول الكلي ، غير HDL-C ، LDL-C ، الدهون الثلاثية ، apoB ، و Lp (a) ، مع وصول جميع التغييرات إلى دلالة إحصائية (p < 0.001). والجدير بالذكر أن مستويات LDL-C انخفضت بنسبة 69.7٪ (59.1-78.3٪)110. عند دمجها مع العلاج بالعيادة المخفضة للكوليسترول ، توفر مثبطات PCSK9 مزيدا من الفعالية في خفض الدهون بما يتجاوز العقاقير المخفضة للكوليسترول وحدها ، مما يسلط الضوء على قيمتها كاستراتيجية مكثفة للحد من مخاطر القلب والأوعية الدموية.

الاستراتيجيات العلاجية المبتكرة والإدارة الدقيقة:

أدوية مستهدفة جديدة

تثبيط PCSK9 من خلال إسكات الحمض النووي الريبي
Inclisiran هو حمض النووي الريبي الصغير المتداخل (siRNA) الجديد الذي يستهدف PCSK9103 ، مما يثبط تخليقه من mRNA إلى البروتين في خلايا الكبد111،112. PCSK9 هو بروتين تنظيمي رئيسي يتوسط تدهور مستقبلات LDL على سطح خلايا الكبد. يؤدي تثبيط هذه العملية إلى بقاء مستقبلات LDL على سطح الخلية ، مما يعزز بشكل كبير امتصاص LDL-C وبالتالي يقلل من مستويات LDL-C في الدم113،114. تم التحقق من فعالية Inclisiran في العديد من التجارب السريرية ، لا سيما في سلسلة دراسة ORION. في تجربة ORION-1 المرحلة الثانية ، أظهر المرضى الذين تلقوا جرعتين 300 مجم (في اليوم 1 واليوم 90) متوسط انخفاض LDL-C بنسبة 52.6٪ (فاصل الثقة: 48.1-57.1٪) في اليوم 180115.

وبالتالي ، فإن Inclisiran ، وهو علاج siRNA يمنع إنتاج PCSK9 ، مناسب للمرضى الذين يعانون من ASCVD أو فرط كوليسترول الدم العائلي (HeFH) الذي يحتاج إلى مزيد من تقليل LDL. يمكن استخدامه جنبا إلى جنب مع العيادة المخفضة للكولاسترول بأقصى جرعة مسموح بها أو بالاشتراك مع إيزيتيمابي. بالنسبة للمرضى الذين لا يتحملون العقاقير المخفضة للكوليسترول ، تقدم Inclisiran بديلا فعالا ، مستفيدة من آليته الفريدة لامتصاص خلايا الكبد المستهدفة116.

مثبطات Lp (a)
Lp (أ) هو عامل خطر رئيسي متبقي لأمراض القلب والأوعية الدموية. تؤكد الدراسات العشوائية والوراثية المندلية ارتباطها القوي ب ASCVD وتضيق الصمام الأبهري الكلس117،118. Lp (a) يعزز تجلط الشرايين من خلال الجسيمات الشبيهة ب LDL ، والفوسفوليبيدات المؤكسدة (OxPLs) ، والتأثيرات المضادة للفيبرين105. مستويات مرتفعة, مثل LDL-C, زيادة خطر ASCVD119. تعترف المبادئ التوجيهية الدولية الآن بارتفاع Lp(a) كعامل خطر رئيسي وتوصي بقياسه لتحسين التقسيم الطبقي للمخاطر120. تخفض العروض المخفضة للكوليسترول LDL-C ولكن لها تأثير ضئيل على Lp (a) 121 ، مما يدفع اهتماما متزايدا بالعلاجات التي تستهدف على وجه التحديد Lp (a).

أبلغ Nicholls et al.122 عن نتائج المرحلة الأولى من Murapavaparin ، أول مثبط Lp (a) عن طريق الفم. وأظهرت الدوائية تعتمد على الجرعة مع قمم البلازما في 2-5 ساعات, عمر النصف 12-67 ساعة, وعدم التراكم بعد الجرعات المتكررة. جرعة 100 مجم أو أعلى لمدة 14 يوما خفضت Lp(a) بنسبة 63-65٪ ، مع تأثيرات تستمر ما يقرب من شهرين ، دون تغييرات كبيرة في الكوليسترول الكلي أو LDL-C أو apoB. ترتبط تغيرات Lp (a) و apoB ارتباطا معتدلا ب LDL-C ، مما يدعم سلامة وفعالية تقليل Lp (a)123. كأول عامل عن طريق الفم يستهدف التخليق الحيوي Lp (أ) الكبدي ، أظهر قدرة جيدة على التحمل مع عدم وجود آثار ضارة كبيرة.

الفيبرات لخفض TG
توفر الدراسات الوبائية والوراثية والسريرية أدلة قوية تربط مستويات الدهون الثلاثية المرتفعة في البلازما (TG) بزيادة خطر الإصابة ب ASCVD105. تعد مستويات TG المرتفعة علامة بيولوجية رئيسية لهذا الخطر ، لا سيما فيما يتعلق بالجسيمات المتبقية لتصلب الشرايين

الفيبرات فعالة في خفض مستويات TG وزيادة مستويات HDL-C بشكل متواضع. ينشطون PPARα وليباز البروتين الدهني (LPL) ، وكلاهما يساهم في خفض TG في الدم ورفع مستويات HDL-C. تشمل الفيبرات شائعة الاستخدام فينوفيبرات وبزافيبرات وجيمفيبروزيل. ومع ذلك ، يجب تجنب الجيمفيبروزيل بالاشتراك مع العقاقير المخفضة للكوليسترول بسبب الآثار الجانبيةالمحتملة 124.

أظهرت التجارب السريرية على الفيبرات نتائج متغيرة ، لكن معظمها يشير إلى انخفاض في أحداث القلب والأوعية الدموية (CV). وجد تحليل تلوي ل 18 تجربة شملت 45,058 مشاركا أن الفيبرات قللت من الاختطار النسبي (RR) للأحداث التاجية بنسبة 13٪ (p<0.0001)125. يوضح الجدول 2 العلاجات السريرية لعسر شحميات الدم في تصلب الشرايين.

علاجآلية العملالفوائد السريريةالقيود
العجائب المخفضة للكوليسترولتثبيط اختزال HMG-CoA → ↓ تخليق الكوليسترول ، ↑ LDL-R↓ LDL-C يصل إلى 60٪ ، وتثبيت البلاكعدم تحمل الستاتين ، المخاطر المتبقية ، مخاطر الإصابة بمرض السكري
إزيتيميبييمنع NPC1L1 ، ↓ امتصاص الكوليسترول المعويعلاوة على ذلك ↓ LDL-C بنسبة 18٪ (العلاج الأحادي) أو ~ 31٪ عند دمجها مع العجاير المخفضة للكوليسترولمحدود كعلاج أحادي
مثبطات PCSK9
(إيفولوكوماب ، أليروكوماب)		منع تدهور LDL-R ، ↑ إزالة LDL↓ LDL-C 50-70٪ ، تقليل أحداث السيرة الذاتيةتكلفة عالية ، طريق الحقن
إنكليسيران (siRNA)يمنع تخليق PCSK9 في خلايا الكبدامتثال جيد طويل المفعولالسلامة على المدى الطويل لا تزال قيد الدراسة
الفيبراتتنشيط PPARα ، ↓ TG ، ↑ HDL-Cتقليل مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في فرط شحوم الدمالنتائج المتغيرة؛ جيمفيبروزيل + ستاتينات غير آمنة
مثبطات Lp (a)
(بيلاكارسن ، موفالابلين)		التمثيل الحيوي المستهدف Lp(a)↓ Lp (a) بنسبة >60٪ ، تقلل من المخاطر المتبقيةلا يزال قيد التجارب السريرية

الجدول 2: العلاجات السريرية لعسر شحميات الدم في تصلب الشرايين. يقارن هذا الجدول بين مختلف العلاجات الخافضة للدهون المستخدمة في علاج عسر شحميات الدم المرتبطة بتصلب الشرايين. ويشمل العلاجات التقليدية مثل العقاقير المخفضة للكولكول والإيزيتيمابي، بالإضافة إلى العلاجات الناشئة مثل مثبطات PCSK9 و Inclisiran (siRNA). يقدم الجدول ملخصا لآليات عملها وفوائدها السريرية وقيودها ، ويقدم نظرة عامة شاملة على خيارات العلاج الحالية والمستقبلية المحتملة للمرضى الذين يعانون من ASCVD.

استراتيجيات الإدارة السريرية لدهون الدم:

استراتيجية الصين لإدارة دهون الدم
حددت الإرشادات الصينية للوقاية من عسر شحميات الدم وعلاجه لدى البالغين (2016 الطبعة المنقحة)126 سابقا ما يلي على أنها قيم مستهدفة لمستويات الدهون في الدم: TC < 6.2 مليمول / لتر ، TG < 2.3 مليمول / لتر ، HDL-C > 1.03 مليمول / لتر ، و LDL-C < 2.6 مليمول / لتر. ومع ذلك ، مع تقدم الأبحاث السريرية واسعة النطاق وتراكم الأدلة السريرية عالية الجودة في السنوات الأخيرة ، تطورت "الإرشادات الصينية لإدارة دهون الدم (2023)". أعادت الإرشادات الجديدة تعريف قيم LDL-C المستهدفة للأفراد في مستويات خطر مختلفة ، بهدف تقليل مخاطر ASCVD بشكل فعال ، وبالتالي تحديث وتكرار معايير إدارة الدهون في الدم127 (الجدول 3 والشكل 6).

فئة المخاطرهدف LDL-C (مليمول / لتر)اعتبارات خاصة
مخاطر منخفضة<3.4تم التأكيد على تعديل نمط الحياة
مخاطر متوسطة / عالية<2.6الستاتينات كعلاج الخط الأول; ضع في اعتبارك الجمع إذا كان الهدف غير مستوفى
مخاطر عالية جدا<1.8 والتخفيض > 50٪ من خط الأساسمثبطات PCSK9 أو Inclisiran; الدوائية في المرضى الصينيين مهمة

الجدول 3: القيم المستهدفة LDL-C عبر فئات المخاطر في المبادئ التوجيهية الصينية لإدارة دهون الدم (2023). يعرض هذا الجدول القيم المستهدفة LDL-C الموصى بها في الإرشادات الصينية لعام 2023 لإدارة الدهون ، مقسمة إلى طبقات حسب فئات مخاطر القلب والأوعية الدموية. وهو يفصل الأهداف المحددة LDL-C للأفراد منخفضي الخطورة والمتوسطين / المرتفعين والمعرضين لمخاطر عالية جدا ، مع التأكيد على أهمية مناهج العلاج الفردية. يسلط الجدول الضوء أيضا على اعتبارات خاصة للسكان الصينيين ، مثل الاختلافات الدوائية والاستراتيجيات العلاجية الشخصية.

figure-protocol-6
الشكل 6: القيم المستهدفة الموصى بها LDL-C عبر فئات المخاطر في إرشادات إدارة دهون الدم الصينية (2023). توضح خريطة التمثيل اللوني هذه بصريا الانخفاض التدريجي في أهداف LDL-C مع زيادة مخاطر القلب والأوعية الدموية. ينصح الأفراد منخفض الخطورة بالحفاظ على LDL-C <3.4 مليمول / لتر ، والمجموعات متوسطة / عالية الخطورة <2.6 مليمول / لتر ، والمرضى المعرضين لمخاطر عالية جدا <1.8 مليمول / لتر مع انخفاض بنسبة ≥50٪ عن خط الأساس. بيانات من إرشادات الجمعية الصينية لأمراض القلب (2023) 127. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

أظهرت الدراسات الوبائية أنه مقابل كل 1 مليمول / لتر انخفاض في مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) ، يتم تقليل خطر أحداث القلب والأوعية الدموية (CV) بحوالي 21٪ 128.

الاستراتيجيات الدولية لإدارة دهون الدم
تظهر العديد من الدراسات الدولية أن خفض LDL-C إلى مستويات منخفضة جدا يقلل بشكل ملحوظ من أحداث ASCVD دون آثار ضارة, التأكيد على فوائده المزدوجة للفعالية والسلامة. تؤكد التحليلات اللاحقة لتجارب FOURIER و ODYSSEY OUTCOMES سلامة تثبيط PCSK9 في المرضى المعرضين لمخاطر عالية ، مما يحقق LDL-C < 10 مجم / ديسيلتر مع تقليل الحدث المستمر. ومع ذلك ، لا يحتاج جميع المرضى الذين يعانون من أحداث القلب والأوعية الدموية المتكررة إلى مستويات LDL-C المنخفضة للغاية129.

توصي جمعية الدهون في الهند (LAI) ب LDL-C كهدف أساسي للدهون ، وغير HDL-C كهدف أساسي مشترك ، و Apo-B كهدف ثانوي. يجب أن يكمل غير HDL-C ، القابل للقياس في حالة عدم الصيام ، LDL-C في الإدارة. تختلف أهداف العلاج حسب المخاطر: لمخاطر منخفضة, LDL-C < 100 ملغم/ديسيلتر, غير HDL-C < 130 ملغم/ديسيلتر, Apo-B < 90 ملغم/ديسيلتر; بالنسبة للمخاطر المعتدلة ، < LDL-C 100 مجم / ديسيلتر (اختياري < 70 مجم / ديسيلتر) ، وغير HDL-C < 130 مجم / ديسيلتر (اختياري < 100 مجم / ديسيلتر) ، و Apo-B < 90 مجم / ديسيلتر ، مع عتبات أقل تدريجيا في المجموعات الأكثر خطورة130.

التحديات والاتجاهات المستقبلية:

مخاطر القلب والأوعية الدموية المتبقية (CV)
بالنظر إلى الارتباط القوي بين كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) وحدوث ASCVD والوفيات ، تؤكد الإرشادات الحالية على تقليل LDL-C كاستراتيجية مركزية لإدارة المخاطر131،132. على الرغم من أن LDL-C كان التركيز الأساسي منذ فترة طويلة ، إلا أن العديد من الدراسات تظهر أنه حتى ضمن النطاقات المستهدفة ، قد لا يزال المرضى يعانون من تطور تصلب الشرايين وأحداث القلب والأوعية الدموية. وبالتالي ، فإن قياس LDL-C وحده غير كاف لتقييم المخاطر المتبقية ، مما يثير الاهتمام بعلامات الدهون البديلة133. وتشير البينات أيضا إلى أنه حتى عند الأهداف الموصى بها (<1.4 مليمول/لتر)، لا يزال خطر الأوعية الدموية المتبقية كبيرامستمرا 134. بالإضافة إلى LDL-C ، يرتبط كوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة (غير HDL-C) والبروتين الدهني (a) [Lp (a)] ارتباطا وثيقا بالمخاطر المتبقية135،136. يعكس Non-HDL-C جميع البروتينات الدهنية الشراوية باستثناء HDL-C ، بما في ذلك البروتين الدهني منخفض الكثافة (VLDL) والبروتين الدهني متوسط الكثافة (IDL) 137،138 ، والتي تلعب أدوارا رئيسية في تصلب الشرايين ومرض الشريان التاجي ، خاصة عندما يتم التحكم بشكل جيد في LDL-C. ارتفاع Lp (a) هو عامل آخر لم يتم معالجته بشكل كاف ، حيث يساهم في تطور المرض ، وعدم استقرار البلاك ، وتكوين الخثر من خلال الجسيمات الشبيهة ب LDL ، والفوسفوليبيدات المؤكسدة ، والنشاط المضاد للفيبرين139.

وفقا لذلك ، يعتبر غير HDL-C و Lp (a) اثنين من عوامل الخطر المتبقية الحرجة بخلاف LDL-C. تدعم مجموعة متزايدة من الأبحاث دمج هذه العلامات في تقييم المخاطر السريرية لتحديد أهداف علاجية أكثر دقة جنبا إلى جنب مع الإدارة التقليدية LDL-C.

أهمية نسبة TG / HDL-C
تشير الدراسات الحديثة إلى أن نسبة الدهون الثلاثية إلى كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (TG / HDL-C) ترتبط ارتباطا وثيقا ب AS وتتنبأ بتطورها بشكل أفضل من LDL-C. من بين معلمات الدهون ، يظهر أقوى ارتباط مع شدة CAD140. حتى مع التحكم الصارم في LDL-C ، تستمر المخاطر المتبقية ، وغالبا ما ترتبط بارتفاع TG / HDL-C141،142. تثبت دراسات متعددة تفوقها على علامات الدهون الأخرى في التنبؤ بمخاطر ASCVD143. مع ارتفاع النسبة ، تصبح جزيئات LDL أصغر وأكثر كثافة ، مما يؤدي إلى تسريع تقدم AS144. أفاد Weinstein et al.140 أن ارتفاع TG / HDL-C يرتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية المتنوعة والنتائج السلبية ، مما يدعم دوره كمؤشر حيوي. أكدت مجموعة محتملة من 9,368 مشاركا تابعوا لمدة 20 عاما هذا الارتباط الإيجابي بمخاطر ASCVD. ومع ذلك ، فإن القيود الرئيسية هي عدم وجود قطع مقبول عالميا145. بينما تقترح بعض الدراسات >2 ، يوصي البعض الآخر ب >2.5 أو >3 ، مما يحد من قابليته للتطبيق السريري كمؤشر حيوي موحد141،146.

بالإضافة إلى علم الأوبئة ، تشير نسبة TG / HDL-C المرتفعة إلى نمط ظاهري تصلب الشرايين مع بقايا غنية بالدهون الثلاثية ، وضعف تدفق HDL ، وجزيئات LDL أصغر حجما وأكثر كثافة عرضة لاختراق الشرايين والأكسدة147. سريريا ، يحدد المخاطر المتبقية حتى عند التحكم في LDL-C و non-HDL-C ، ويرتبط بالأحداث وتطور البلاك والنتائج السلبية ، وبالتالي تحسين التقسيم الطبقي لمخاطر الوقايةالثانوية 148. من الناحية العملية ، يمكن قياسه في حالة عدم الصيام وحسابه بسهولة من الألواح الدهنية الروتينية ، مما يدعم استخدامه كعلامة تكميلية مع LDL-C و Lp (a) في الممارسة اليومية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الاستنتاجات

يرتبط اختلال تنظيم التمثيل الغذائي للدهون ارتباطا وثيقا ببدء وتطور تصلب الشرايين (AS) ، ويظل عسر شحميات الدم أحد أكثر عوامل الخطر قابلية للتعديل لهذه الحالة. حددت هذه المراجعة الآليات الجزيئية الكامنة وراء AS ، والأهداف الرئيسية المشاركة في تشوهات الدهون ، واستراتيجيات التدخل السريري المتنوعة. يسلط البحث الحالي الضوء على الأدوار المحورية لتنظيم الجينات (على سبيل المثال ، SREBP1 ، LPA) والمسارات اللاجينية (على سبيل المثال ، ABCA1-seRNA ، mTORC1) في استقلاب الدهون وتكوين البلاك. علاوة على ذ...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم تضارب في المصالح. يكشف المؤلفون عن استخدام نموذج لغة الذكاء الاصطناعي (ChatGPT) فقط لتلميع اللغة في إعداد مخطوطة المراجعة هذه. تمت مراجعة جميع المخرجات وتحريرها بدقة من قبل المؤلفين. اقتصر ChatGPT بشكل صارم على تحسين الوضوح اللغوي والتعبير ، دون المشاركة في توليد الأفكار أو تحليل البيانات أو التفسير أو صياغة الاستنتاجات. أجرى المؤلفون جميع الاستشهادات الأدبية وتوليف الأدلة والاستنتاجات بشكل مستقل بناء على الدراسات المشار إليها ، مما يضمن الدقة والامتثال للمعايير الأكاديمية. وبالتالي ، اقتصر استخدام ChatGPT فقط على تحسين اللغة ، بينما يظل المحتوى العلمي والمساهمة الفكرية مسؤولية المؤلفين بالكامل.

شكر وتقدير

يعلن المؤلفون أنه ليس لديهم تمويل أو دعم مالي لهذا العمل.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المراجع

  1. Wei, Y., et al. GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis. Nat Commun. 14 (1), 929(2023).
  2. Xiao, S. J., Zhao, M. Arteriosclerosis and immunity. Chin J Arterioscler. 30 (4), 277-286 (2022).
  3. Carpenter, H. J., et al. Optical coherence tomography based biomechanical fluid-structure interaction analysis of coronary atherosclerosis progression. J Vis Exp. 179, e62933(2022).
  4. Nayor, M., Brown, K. J., Vasan, R. S. The molecular basis of predicting atherosclerotic cardiovascular disease risk. Circ Res. 128 (2), 287-303 (2021).
  5. Summary of China Cardiovascular Health and Disease Report 2022. Chin J Intervent Cardiol. 31 (7), 485-508 (2023).
  6. Báez-Díaz, C., Crisóstomo, V. Large animal models of cardiovascular disease: From training to translation. J Vis Exp. (193), e64983(2023).
  7. Li, J. L., et al. Drug literacy status and influencing factors of elderly cardiovascular disease patients in rural Hunan. J Hunan Norm Univ Med Sci. 20 (1), 119-124 (2023).
  8. Huang, Y., Zhao, X. Analysis of health management effect in AS patients. Chin Community Phys. 40 (29), 135-137 (2024).
  9. Ding, E. C., Lu, D. Y., Wei, L. J., Shen, J. Research progress on noninvasive molecular imaging of vulnerable plaques in atherosclerosis. Chin J CT MRI. 20 (12), 184-185 (2022).
  10. Wang, J., et al. Microbiome-metabolome analysis insight into the effects of the extract of Phyllanthus emblica L. on high-fat diet-induced hyperlipidemia. Metabolites. 14, 257(2024).
  11. Ren, C. X., et al. Identification and mechanism elucidation of medicative diet for food therapy XQCSY in NAFLD prevention: an integrative in silico study. Food Med Homol. 1, 9420015(2024).
  12. Ramos, L., et al. Hydra, a computer-based platform for aiding clinicians in cardiovascular analysis and diagnosis. J Vis Exp. (139), e58132(2018).
  13. Xu, D. L., et al. Application of computer-aided drug design in the research of natural anti-tumor drugs. Journal of Ningxia University (Natural Science Edition). 44, 44-52 (2023).
  14. Wang, L. Q., Li, C. P. Research progress of liver X receptor in nonalcoholic fatty liver disease. Mod Clin Med. 50 (6), 466-470 (2024).
  15. Li, J., et al. A nanodrug system overexpressed circRNA_0001805 alleviates nonalcoholic fatty liver disease via miR-106a-5p/miR-320a and ABCA1/CPT1a axis. J Nanobiotechnol. 19 (1), 363(2021).
  16. Butler, L. M., et al. Lipids and cancer: Emerging roles in pathogenesis, diagnosis and therapeutic intervention. Adv Drug Deliv Rev. 159, 245-293 (2020).
  17. Bovenga, F., Sabbà, C., Moschetta, A. Uncoupling nuclear receptor LXR and cholesterol metabolism in cancer. Cell Metab. 21 (3), 517-526 (2015).
  18. Hao, X. T., et al. The food and medicinal homological resources benefiting patients with hyperlipidemia: categories, functional components, and mechanisms. Food Med Homol. 1, 9420003(2024).
  19. Zhao, X. L., Gao, X. Y., Zhang, C. Y., Li, M. Q., Ma, Y. H. Effect of PPARγ on liver fibrosis progression and its ligand drug development. Chin J Pharmacovigil. 21 (6), 716-720 (2024).
  20. Qi, L., et al. Structural characterization of red yeast rice-derived polysaccharide and its promotion of lipid metabolism and gut function in high-fat diet-induced mice. Int J Biol Macromol. 282 (Pt 1), 136744(2024).
  21. Mirza, A. Z., Althagafi, I. I., Shamshad, H. Role of PPAR receptor in different diseases and their ligands: Physiological importance and clinical implications. Eur J Med Chem. 166, 502-513 (2019).
  22. Wagner, K. D., et al. Vascular PPAR β/δ promotes tumor angiogenesis and progression. Cells. 8 (12), 1623(2019).
  23. Li, L., Li, X., Fang, Y. F., Zhou, Y. K., Ma, S. J. Research progress on lipid metabolism regulation via SREBPs, PPARs and PCSK9 pathways. Inf Tradit Chin Med. 39 (9), 85-89 (2022).
  24. Wang, K. X., Zhang, S. Y., Ji, H. M., Hu, C. C. Research progress of lipid metabolism in glioma. J Clin Neurosurg. 19 (6), 715-720 (2022).
  25. Romani, P., et al. Extracellular matrix mechanical cues regulate lipid metabolism through Lipin-1 and SREBP. Nat Cell Biol. 21 (3), 338-347 (2019).
  26. Shilenok, V., Kobzeva, K., Bushueva, O. SERBP1 (Hero45) is a novel link with ischemic heart disease risk: Associations with coronary arteries occlusion, blood coagulation and lipid profile. Cell Biochem Biophys. 83, 3557-3569 (2025).
  27. Danielewski, M., et al. The impact of anthocyanins and iridoids on transcription factors crucial for lipid and cholesterol homeostasis. Int J Mol Sci. 22 (11), 6074(2021).
  28. Zheng, S., et al. Yin-xing-tong-mai decoction attenuates atherosclerosis via activating PPARγ-LXRα-ABCA1/ABCG1 pathway. Pharmacol Res. 169, 105639(2021).
  29. Danielewski, M., et al. Cornelian cherry fruit extract lowers SREBP-1c and C/EBPα in liver and alters PPAR/ LXR target genes in cholesterol-rich diet rabbit model. Int J Mol Sci. 25 (2), 1199(2024).
  30. Qi, L., et al. Salvia miltiorrhiza bunge extract improves the Th17/Treg imbalance and modulates gut microbiota of hypertensive rats induced by high-salt diet. J Funct Foods. 117, 106211(2024).
  31. Cao, L., et al. Cornus officinalis vinegar alters the gut microbiota, regulating lipid droplet changes in nonalcoholic fatty liver disease model mice. Food Med Homol. 1, 9420002(2024).
  32. Qi, L., et al. Microbiome-metabolome analysis insight into the effects of high-salt diet on hemorheological functions in SD rats. Front Nutr. 11, 1408778(2024).
  33. Wang, J., et al. Effects of three Huanglian-derived polysaccharides on the gut microbiome and fecal metabolome of high-fat diet/streptozocin-induced type 2 diabetes mice. Int J Biol Macromol. 273, 133060(2024).
  34. Gao, F., et al. Gut microbiota and atherosclerosis: Current status of traditional Chinese medicine intervention. China J Tradit Chin Med Pharm. 40 (2), 775-779 (2025).
  35. Hou, Y., et al. Identification and validation of core microbes for isoflavone conversion and flavor formation in fermented sojae semen praeparatum. LWT. 229, 118231(2025).
  36. Papandreou, C., Moré, M., Bellamine, A. Trimethylamine N-oxide in relation to cardiometabolic health-Cause or effect. Nutrients. 12 (5), 1330(2020).
  37. Luo, Z., et al. Trimethylamine N-oxide promotes oxidative stress and lipid accumulation in macrophage foam cells via the Nrf2/ABCA1 pathway. J Physiol Biochem. 80 (1), 67-79 (2024).
  38. Brunt, V. E., et al. Trimethylamine-N-oxide promotes age-related vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in mice and humans. Hypertension. 76 (1), 101-112 (2020).
  39. Zhu, W., et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 165 (1), 111-124 (2016).
  40. Canyelles, M., et al. Gut microbiota-derived TMAO: A causal factor promoting atherosclerotic cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 24 (3), 1940(2023).
  41. Ratajczak, W., et al. Immunomodulatory potential of gut microbiome-derived short-chain fatty acids. Acta Biochim Pol. 66 (1), 1-12 (2019).
  42. Kimura, I., et al. Free fatty acid receptors in health and disease. Physiol Rev. 100 (1), 171-210 (2020).
  43. Zhang, Y., Wang, D. J. Research progress on relationship between gut microbiota, short-chain fatty acids and coronary heart disease. Mod Pract Med. 37 (3), 320-323 (2025).
  44. Zheng, H., et al. Association of dietary patterns with cognitive function in older people: Results from the Chinese longitudinal healthy longevity survey. Med Adv. 1, 246-259 (2023).
  45. Gerdes, V., et al. How strong is the evidence that gut microbiota composition can be influenced by lifestyle interventions in a cardio-protective way. Atherosclerosis. 311, 124-142 (2020).
  46. Vourakis, M., Mayer, G., Rousseau, G. The role of gut microbiota on cholesterol metabolism in atherosclerosis. Int J Mol Sci. 22 (15), 8074(2021).
  47. Pathak, P., et al. Small molecule inhibition of gut microbial choline trimethylamine lyase activity alters host cholesterol and bile acid metabolism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 318 (6), H1474-H1486 (2020).
  48. Li, W., et al. Fasting serum total bile acid level is associated with coronary artery disease, myocardial infarction and severity of coronary lesions. Atherosclerosis. 292, 193-200 (2020).
  49. Yang, W. Y., Zhang, X. Y., Yu, Y. Role of bile acid metabolism in metabolic cardiovascular diseases. Chin J Pathophysiol. 41 (3), 569-576 (2025).
  50. Rafieian-Kopaei, M., et al. Atherosclerosis: Process, indicators, risk factors and new hopes. Int J Prev Med. 5 (8), 927-946 (2014).
  51. Mantovani, A., et al. Plasma bile acid profile in patients with and without type 2 diabetes. Metabolites. 11 (7), 453(2021).
  52. Schoeler, M., Caesar, R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Disord. 20 (4), 461-472 (2019).
  53. Cao, H., Zhu, Y., Hu, G., Zheng, L. Gut microbiome and metabolites, the future direction of diagnosis and treatment of atherosclerosis. Pharmacol Res. 187, 106586(2023).
  54. Henry, Z., Meadows, V., Guo, G. L. FXR and NASH: An avenue for tissue-specific regulation. Hepatol Commun. 7 (5), e0127(2023).
  55. Xu, W., et al. Hepatocellular cystathionine γ lyase/hydrogen sulfide attenuates nonalcoholic fatty liver disease by activating farnesoid X receptor. Hepatology. 76 (6), 1794-1810 (2022).
  56. Zhang, Z., et al. Glucagon-like peptide 1 analogue prevents cholesterol gallstone formation by modulating intestinal farnesoid X receptor activity. Metabolism. 118, 154728(2021).
  57. Byun, S., et al. Phosphorylation of hepatic farnesoid X receptor by FGF19 signaling-activated Src maintains cholesterol levels and protects from atherosclerosis. J Biol Chem. 294 (22), 8732-8744 (2019).
  58. Tschuck, J., et al. Farnesoid X receptor activation by bile acids suppresses lipid peroxidation and ferroptosis. Nat Commun. 14 (1), 6908(2023).
  59. Wu, Q., et al. Suppressing the intestinal farnesoid X receptor/sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis. J Clin Invest. 131 (8), e142865(2021).
  60. Gu, Q., Liu, J., Shen, L. L. FXR activation reduces macrophage foam cell formation and atherosclerotic plaque, possibly by downregulating hepatic lipase in macrophages. FEBS Open Bio. 15 (2), 311-323 (2025).
  61. Jiang, X. C., Jin, W. J., Hussain, M. M. The impact of phospholipid transfer protein on lipoprotein metabolism. Nutr Metab. 9 (1), 75(2012).
  62. Gou, X., et al. Research progress of takeda G protein-coupled receptor 5 in metabolic syndrome. Molecules. 28 (15), 5870(2023).
  63. Yang, X., et al. Research progress on role of TGR5 in cardiovascular diseases. Med J Chin PLA. 49 (6), 711-717 (2024).
  64. Lu, C. H., et al. Involvement of M1 macrophage polarization in endosomal Toll-like receptors activated psoriatic inflammation. Mediators Inflamm. 2018, 3523642(2018).
  65. Högenauer, K., et al. G-protein-coupled bile acid receptor 1 agonists reduce proinflammatory cytokine production and stabilize alternative macrophage phenotype. J Med Chem. 57 (24), 10343-10354 (2014).
  66. Shi, Y., et al. TGR5 regulates macrophage inflammation in nonalcoholic steatohepatitis by modulating NLRP3 inflammasome activation. Front Immunol. 11, 609060(2021).
  67. Zhu, H., et al. Hyodeoxycholic acid inhibits LPS-induced microglia inflammatory responses through regulating TGR5/AKT/NF-κB pathway. Psychopharmacology. 236 (7), 849-859 (2022).
  68. Chen, J., et al. Cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) in cancers: from upstream regulation to downstream substrates and therapeutic inhibitors. Eur J Med Chem. 299, 118090(2025).
  69. Miyazaki-Anzai, S., et al. Simultaneous inhibition of FXR and TGR5 exacerbates atherosclerotic formation. J Lipid Res. 59 (9), 1709-1713 (2018).
  70. Zhong, Y. L., Li, G. Y., Huang, W. Research progress of bile acid reflux-induced intestinal metaplasia and gastric cancer. Chin J Gastroenterol Hepatol. 30 (10), 1086-1090 (2021).
  71. Wang, X., et al. Mechanistic insights into salidroside's mitochondrial protection via AMPK/Sirt1/HIF-1α pathway in hypoxic HT22 cells. J Vis Exp. (218), e66923(2025).
  72. Yang, T., et al. Correlation between triglyceride-to-HDL cholesterol ratio and other unconventional lipid parameters with prediabetes and type 2 diabetes in coronary heart disease. Cardiovasc Diabetol. 21 (1), 93(2022).
  73. Ji, H. Y., et al. Statins increase low molecular weight apolipoprotein(a) phenotype and lipoprotein(a) levels in Uygur CHD patients. Chin J Cardiovasc Res. 21 (7), 607-612 (2023).
  74. Madasamy, S., et al. Differential effects of lipid-lowering drugs in modulating morphology of cholesterol particles. J Vis Exp. (129), e56596(2017).
  75. Cai, R. Y. Can Chinese ACS patients tolerate high-intensity statin therapy based on clinical cases. Strait Pharm J. 30 (9), 240-243 (2018).
  76. Shi, H. Y. How to use statins for hyperlipidemia patients. Sci Life. (5), 132-133 (2025).
  77. National Committee of Cardiovascular Metabolic Medicine. Chinese expert recommendations on primary-level lipid management technology and quality control. Chin Circ J. 40 (3), 213-218 (2025).
  78. Chen, X. Y., Chen, J. L., Shen, C. B. Research progress in diagnosis and treatment of dyslipidemia. J Front Med. 14 (31), 35-37 (2024).
  79. Chen, Y., Ye, M. Risk factors and their correlation with severity of cerebral microbleed in acute large artery atherosclerotic cerebral infarction patients. Clin Neurol Neurosurg. 221, 107380(2022).
  80. Liu, G. Q., Li, H. H. Long-term management of coronary heart disease: Drug and lifestyle coordination. Health Must-Read. 14, 105(2025).
  81. Zheng, Z. H., Li, W. Y. Elderly heart health: Scientific use of antiplatelet drugs. Med People. 4, 80-81 (2025).
  82. Jia, Y., et al. Effect of redundant clinical trials from mainland China evaluating statins in coronary artery disease. BMJ. 372, n48(2021).
  83. Brown, M. S., Goldstein, J. L. The SREBP pathway: Regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell. 89 (3), 331-340 (1997).
  84. Goldstein, J. L., Brown, M. S. The LDL receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29 (4), 431-438 (2009).
  85. Hu, Y. C., Liu, Y. H., Zou, Q. S., Xie, D. Y. Research progress in lipid-lowering therapy for coronary heart disease. J Gannan Med Univ. 45 (1), 37-44 (2025).
  86. Mansi, I., et al. Association of statin therapy initiation with diabetes progression. JAMA Intern Med. 181 (12), 1562-1574 (2021).
  87. Banach, M., et al. Statin intolerance - an attempt at a unified definition. Expert Opin Drug Saf. 14 (6), 935-955 (2015).
  88. Xia, Y., Li, G. Q. Lipid-lowering efficacy of combined lipid-lowering therapy and its effect on glucose metabolism. Adv Clin Med. 13 (2), 1567-1573 (2023).
  89. Chinese Society of Cardiology, Atherosclerosis and Coronary Heart Disease Working Group, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Chinese expert consensus on lipid management in very high-risk atherosclerotic cardiovascular disease patients. Chin J Cardiol. 48 (4), 280-286 (2020).
  90. Lü, X. X. Cholesterol-lowering drugs may damage liver and kidney. Healthy Life. 1, 31-33 (2025).
  91. Yang, W. Effect of different doses of atorvastatin on vascular endothelial function in atherosclerosis. Jilin MedJ. 42 (2), 411-413 (2021).
  92. Chen, J. J., Wu, S. Y. Trends in functional food development from cardiovascular disease prevention perspective. China Food. 4, 87-89 (2025).
  93. Ajala, O. N., Everett, B. M. Targeting inflammation to reduce residual cardiovascular risk. Curr Atheroscler Rep. 22 (11), 66(2020).
  94. Li, X. P., Nie, D. P., Li, H. P. Effect of fenofibrate combined with simvastatin on hyperlipidemia. Chin J Conval Med. 35 (8), 21-23 (2023).
  95. Chou, Y., et al. Emerging insights into the relationship between hyperlipidemia and the risk of diabetic retinopathy. Lipids Health Dis. 19 (1), 241(2020).
  96. Yu, K. F., Cao, W. X., Xu, B., Shi, W. Z., Zhao, Z. G. Blood-eye barrier and systemic drug delivery for ocular diseases. Clin Med J. 20 (9), 24-27 (2022).
  97. Urbano, F., et al. Atorvastatin but not pravastatin impairs mitochondrial function in human pancreatic islets. Sci Rep. 7, 11863(2017).
  98. O'Donoghue, M., et al. Long-term evolocumab in established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 146 (15), 1109-1119 (2022).
  99. Iwen, K., et al. Cold-induced brown adipose tissue activity alters plasma fatty acids and improves glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 102 (11), 4226-4234 (2017).
  100. Balaz, M., et al. Inhibition of mevalonate pathway prevents adipocyte browning. Cell Metab. 29 (4), 901-916 (2019).
  101. Ding, Z., et al. Cross-talk between PCSK9 and damaged mtDNA in vascular smooth muscle cells. Antioxid Redox Signal. 25 (18), 997-1008 (2016).
  102. Badimon, L., et al. PCSK9 and LRP5 in macrophage lipid internalization and inflammation. Cardiovasc Res. 117 (9), 2054-2068 (2021).
  103. Shapiro, M. D., Tavori, H., Fazio, S. PCSK9: From basic science discoveries to clinical trials. Circ Res. 122 (10), 1420-1438 (2018).
  104. Zhou, Z., et al. Associations between lipids and lipid-lowering drug target genes and osteomyelitis: A Mendelian randomization analysis. Med Adv. 3, 80-87 (2025).
  105. Kim, K., Ginsberg, H. N., New Choi, S. H. novel lipid-lowering agents for reducing cardiovascular risk. Diabetes Metab J. 46 (4), 517-532 (2022).
  106. Murphy, S. A., et al. Effect of evolocumab on total cardiovascular events in cardiovascular disease. JAMA Cardiol. 4 (7), 613-619 (2019).
  107. Sabatine, M. S., et al. Evolocumab and clinical outcomes in cardiovascular disease. N Engl J Med. 376 (18), 1713-1722 (2017).
  108. Steffens, D., et al. PCSK9 inhibitors and cardiovascular outcomes. Expert Opin Biol Ther. 20 (1), 35-47 (2020).
  109. Lü, R. X., Gu, W. Safety of PCSK9 inhibitors when reducing LDL-C to very low levels. J Cardiovasc Pulm Dis. 44 (3), 311-315 (2025).
  110. Levstek, T., et al. Interplay between microRNAs, serum proprotein convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9), and lipid parameters in patients with very high lipoprotein(a) treated with PCSK9 inhibitors. Genes. 14, 632(2023).
  111. Soffer, D., Stoekenbroek, R., Plakogiannis, R. Small interfering ribonucleic acid for cholesterol lowering - inclisiran. J Clin Lipidol. 16 (5), 574-582 (2022).
  112. Fittipaldi, S., Vasuri, F. Research methodologies in vascular disease. J Vis Exp. (186), e64588(2022).
  113. Katzmann, J. L., et al. Targeting RNA with antisense oligonucleotides in dyslipidemias. J Am Coll Cardiol. 76 (5), 563-579 (2020).
  114. Di Fusco, S. A., et al. Inclisiran: A new pharmacological approach for hypercholesterolemia. Rev Cardiovasc Med. 23 (11), 375(2022).
  115. Ray, K. K., et al. et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 376 (15), 1430-1440 (2017).
  116. Albosta, M. S., et al. Inclisiran: A new strategy for LDL-C lowering and ASCVD prevention. Vasc Health Risk Manag. 19, 421-431 (2023).
  117. Kronenberg, F., et al. Responses to lipoprotein(a) consensus statement. Atherosclerosis. 374, 107-120 (2023).
  118. Li, J. J., et al. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease in Chinese population. JACC Asia. 2 (6), 653-665 (2022).
  119. Kronenberg, F., et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis. Eur Heart J. 43 (39), 3925-3946 (2022).
  120. Reyes-Soffer, G., et al. Lipoprotein(a): A causal risk factor for ASCVD. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 42 (1), e48-e60 (2022).
  121. de Boer, L. M., et al. Statin therapy and lipoprotein(a) levels. Eur J Prev Cardiol. 29 (5), 779-792 (2022).
  122. Nicholls, S. J., et al. Muvalaplin, an oral inhibitor of lipoprotein(a) formation. JAMA. 330 (11), 1042-1053 (2023).
  123. Hooper, A. J., Fernando, P. M. S., Burnett, J. R. Potential of muvalaplin as a lipoprotein(a) inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 33 (1), 5-7 (2024).
  124. Feingold, K. R. Triglyceride Lowering Drugs. , Endotext. South Dartmouth, MA. (2024).
  125. Geier, R. R., Tannock, L. R. Risk of fasting and non-fasting hypertriglyceridemia in CVD. , Endotext. South Dartmouth, MA. (2022).
  126. Joint Committee on Revision of Chinese Guidelines for Dyslipidemia. Chinese guidelines for dyslipidemia in adults (2016 revision). Chin J Gen Pract. 16 (1), 15-35 (2017).
  127. China Cholesterol Education Program. Chinese guidelines on lipid management (2023). Chin J Cardiol. 51 (3), 221-255 (2023).
  128. Baigent, C., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment. Lancet. 366 (9493), 1267-1278 (2005).
  129. Schwartz, G. G., et al. Transiently achieved very low LDL-C levels by statin and alirocumab reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 44 (14), 1408-1417 (2023).
  130. Puri, R., et al. Lipid Association of India consensus statement IV. J Clin Lipidol. 18 (3), e351-e373 (2024).
  131. Grundy, S. M., et al. AHA/ACC cholesterol management guideline. J Am Coll Cardiol. 73 (24), e285-e350 (2019).
  132. Mach, F., et al. ESC/EAS guidelines for dyslipidaemias. Eur Heart J. 41 (1), 111-188 (2020).
  133. Baba, M., et al. Impact of blood lipids on arterial stiffness. J Cardiovasc Dev Dis. 10 (3), 127(2023).
  134. Zhang, P., et al. Genetic association of lipids and lipid-lowering targets with vascular calcification. Atherosclerosis. 403, 119136(2025).
  135. Gomez-Delgado, F., et al. Residual cardiovascular risk: When to treat. Eur J Intern Med. 120, 17-24 (2024).
  136. Raposeiras-Roubin, S., et al. Triglycerides and residual atherosclerotic risk. J Am Coll Cardiol. 77 (24), 3031-3041 (2021).
  137. Sniderman, A. D., et al. Discordance among apoB, non-high-density lipoprotein cholesterol, and triglycerides: implications for cardiovascular prevention. Eur Heart J. 45, 2410-2418 (2024).
  138. Glavinovic, T., et al. Physiological bases for the superiority of apolipoprotein B over low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol as a marker of cardiovascular risk. J Am Heart Assoc. 11, e025858(2022).
  139. Boffa, M. B., Koschinsky, M. L. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 481, 1277-1296 (2024).
  140. Weinstein, S., et al. Non-interventional weight changes are associated with alterations in lipid profiles and in the triglyceride-to-HDL cholesterol ratio. Nutrients. 16, 486(2024).
  141. Kosmas, C. E., et al. TG/HDL-C ratio as risk marker for metabolic syndrome and CVD. Diagnostics. 13 (5), 929(2023).
  142. Dhindsa, D. S., et al. Evolving approach to residual cardiovascular risk management. Front Cardiovasc Med. 7, 88(2020).
  143. Zhao, Z., et al. Non-traditional lipid parameters predict carotid plaque vulnerability in stroke. Neurol Sci. 44 (2), 835-843 (2023).
  144. Güzainuer, R., Peng, P. Research progress on TG/HDL-C and cardiovascular diseases. Adv Clin Med. 13 (4), 6115-6120 (2023).
  145. Zhou, L., et al. Triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio and risk of atherosclerotic cardiovascular disease in a Chinese population. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 30 (10), 1706-1713 (2020).
  146. Sultani, R., et al. Elevated TG/HDL ratio predicts long-term mortality in high-risk patients. Heart Lung Circ. 29 (3), 414-421 (2020).
  147. Goldberg, D., Khatib, S. Atherogenesis, transcytosis, and the transmural cholesterol flux: A critical review. Oxid Med Cell Longev. 2022, 2253478(2022).
  148. Akin, F., et al. Associations of non-HDL-C and triglyceride/HDL-C ratio with coronary plaque burden and plaque characteristics in young adults. Bosn J Basic Med Sci. 22, 1025-1032 (2022).
  149. Yellapu, G. D., et al. Development and clinical validation of Swaasa AI platform for screening and prioritization of pulmonary TB. Sci Rep. 13, 4740(2023).
  150. Fauveau, V., et al. Discovery Viewer (DV): Web-based medical AI model development platform and deployment hub. Bioengineering. 10, 1396(2023).
  151. Odutola, P. O., et al. Effectiveness of remote glucose monitoring versus conventional care in diabetes management: A systematic review and meta-analysis. Med Adv. 3, 28-36 (2025).
  152. Fan, S., et al. PRMT5 encourages cell migration and metastasis of tongue squamous cell carcinoma through methylating ΔNp63α. Cell Death Differ. , (2025).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

PCSK9
اتصل بنا
أوصِ بها للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

2026 © حقوق الطبع والنشر MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.