مقالة بحثية

علم الأدوية الشبكي ودراسة تجريبية للخلايا المختبرية لاستكشاف الإمكانات العلاجية لمشتقات الثيازولون في الساركوما العضلية المخططة

DOI:

10.3791/69464

⸱

نوفمبر 14, 2025

 ,  ,  ,  , 
1Research Institute for Doping Control, Shanghai University of Sport, 2Drug and Food Anti-doping Laboratory, China Anti-Doping Agency

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

نقدم دراسة تبحث بشكل منهجي في الإمكانات العلاجية لمشتقات الثيازولون ضد الساركوما العضلية المخططة بناء على علم الأدوية الشبكي والكيمياء الحاسوبية ، مع التحقق من الصحة والتقييم يتم إجراؤه من خلال تجارب الخلايا المختبرية .

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

الساركوما العضلية المخططة (RD) هي ورم خبيث ينشأ من الخلايا الجذيرية ، والتي تشكل تهديدا خطيرا لصحة الأطفال والمراهقين. بناء على إمكانات مشتقات الثيازولون في مجموعة متنوعة من الأنشطة البيولوجية ، تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف آليات مشتقات الثيازولون بشكل منهجي في علاج RD من خلال الجمع بين علم الأدوية الشبكية وتجارب الخلايا في المختبر . من خلال علم الأدوية الشبكي ، تم دمج البيانات عالية الإنتاجية للتنبؤ بالأهداف المحتملة للثيازولون. بالإضافة إلى ذلك ، تم استخدام برنامج AutoDock Vina لحساب طاقة الارتباط للمركب وجزيء البروتين المستهدف ، مما يكشف عن مسار الإشارات المرتبط ب RD. أخيرا ، تحققت تجارب الخلايا في المختبر من التأثير القمعي للورم للمركبات. تم استخدام علم الأدوية الشبكية لتحليل أهداف مشتقات الثيازولون في علاج RD ، وتم الحصول أخيرا على 172 جينا مستهدفا عن طريق الجمع وإلغاء التكرار. تم فحص خمسة أهداف بروتينية ذات طاقة ربط منخفضة عن طريق الالتحام بين المركب وجزيء البروتين المستهدف ، PIK3CD و AKT1 و GSK3B و HSP90AB1 و ITGB1. أظهرت نتائج تجارب زراعة الخلايا في المختبر أن مشتقا محددا من الثيازولون كان له تأثير مثبط كبير على خطوط خلايا RD ، مما يوفر أساسا علميا لاكتشاف أهداف جديدة ومركبات فعالة لعلاج RD. كشفت هذه الدراسة عن آليات مشتقات الثيازولون في علاج RD من خلال مزيج من علم الأدوية الشبكي والتجارب في المختبر وقدمت منظورا جديدا لاستراتيجيات تطوير الأدوية والعلاج المستقبلية.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

الساركوما العضلية المخططة (RD) ، ساركوما الأنسجة الرخوة شديدة العدوانية لدى الأطفال تمثل تهديدا كبيرا لصحة الأطفال ، مع خيارات علاجية محدودة. تشير الدراسات الوبائية إلى أنه في حين أن RD يظهر معدلات إصابة منخفضة نسبيا ، فإن الورم الخبيث المرتفع والتشخيص السيئ يمثلان تحديات سريرية كبيرة. يصنف RD إلى أربعة أنواع فرعية نسيجية متميزة: الجنينية ، السنخية ، خلية المغزل / التصلب ، ومتعددة الأشكال ، مع ساركوما عضلية مخططة جنينية (ERMS) كونها الشكل الأكثرانتشارا 1،2،3. تتضمن الاستراتيجيات العلاجية الحالية لمرضى ERMS منخفضي الخطورة الذين تم تشخيصهم حديثا في المقام الأول الاستئصال الجراحي للأورام الموضعية جنبا إلى جنب مع عوامل العلاج الكيميائي ، بما في ذلك فينكريستين وداكتينومايسين وسيكلوفوسفاميد. عادة ما يتلقى المرضى المعرضون لمخاطر عالية أنظمة علاج كيميائي مكثفة متعددة العوامل تتضمن إيفوسفاميد وإيتوبوسيد4،5. في حين أن النهج متعدد الوسائط الذي يجمع بين الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي قد أثبت فعاليته في تحقيق السيطرة على الورم الموضعي والقضاء على النقائل الدقيقة5 ، لا تزال هناك تحديات كبيرة. تشكل ملامح السمية الكبيرة لعوامل العلاج الكيميائي الحالية ، بما في ذلك السمية العصبية وتلف الكلى والمثانة الذي لا رجعة فيه6 ، مخاطر خاصة على مرضى الأطفال والمراهقين. علاوة على ذلك ، فإن عدم التجانس المتأصل في RD وميله إلى الانتكاس يؤكدان الحاجة الماسة لتطوير عوامل علاجية أكثر فعالية واستهدافا7.

في هذا السياق ، يركز البحث هنا على فئة من مشتقات الثيازولون ذات الخصائص الدوائية المميزة. تظهر مشتقات الثيازولون أنشطة كبيرة مضادة للالتهابات ومضادات الأكسدة وتنظيم موت الخلايا المبرمج8 ، مما يدل على نشاط بيولوجي واسع النطاق وإمكانات واعدة لتطوير الأدوية9،10. كشفت محاكاة الإرساء الجزيئي بواسطة Elgubbi et al. عن صلات قوية ملزمة لمشتقات الثيازولون بأهداف رئيسية مثل أنهيدراز الكربوني البشري IX (CA IX) ، وهو إنزيم محفز لنقص الأكسجة يتم التعبير عنه بشكل مفرط في الأورام العدوانية ، مما يشير إلى آلية لآثارها المضادة للتكاثر11. توضح الدراسة الحسابية التفاعلات الجزيئية بين مشتقات الثيازولون والبروتينات المرتبطة بالسرطان. في عام 2024 ، الحلو وآخرون أفاد أن مشتقات الثيازولون القائمة على البنزوكينولين تظهر نشاطا قويا ضد خطوط الخلايا السرطانية ، مع نظائر الثيازوليثيون والثيازول التي تظهر أعلى فعالية12. تشير الدراسات الميكانيكية10،13 إلى أن هذه المركبات تعطل بقاء الخلايا السرطانية من خلال مسارات مزدوجة: (1) تحريض الإجهاد التأكسدي من خلال تعديل مسار مضادات الأكسدة و (2) التثبيط المباشر للتكاثر. أكدت هذه النتائج على المظهر الدوائي الواسع للثيازولونات ، بما في ذلك الخصائص المضادة للالتهابات ومضادات الميكروبات. والجدير بالذكر أن مركبات مثل بيوجليتازون14 وتروغليتازون15 تستخدم بشكل أساسي في علاج مرض السكري من النوع 216 ، بينما تظهر مشتقات 4-ثيازولون تأثيرات مضادة للتكاثر ضد خلايا سرطان الدم17 (الشكل 1). لا تظهر هذه المركبات وعدا علاجيا كبيرا في الدراسات السريرية فحسب ، بل تستهدف أيضا على وجه التحديد مسارات إشارات الخلايا المتعددة ، بما في ذلك تثبيط تكاثر الخلايا السرطانية ، وتحريض موت الخلايا المبرمج ، وتنظيم دورة الخلية. تتضمن الآليات المضادة للسرطان لمشتقات الثيازولون العديد من مسارات الإشارات التي تعيق بشكل فعال نمو الخلايا السرطانية وبقائها عن طريق تعديل المسارات الحرجة ، مثل مسارات PI3K / Akt و NF-κB. علاوة على ذلك ، أظهرت مشتقات الثيازولون أيضا تأثيرات تنظيمية على البيئة المكروية للورم ، بما في ذلك تثبيط تكوين الأوعية وتعديل الاستجابات المناعية18. تضعها الإجراءات الميكانيكية متعددة الأوجه لمشتقات الثيازولون كمرشحين مثاليين لتطوير علاجات جديدة للسرطان.

في البحث السابق ، قمنا ببناء مشتقات الثيازولون بكفاءة مع المراكز اللولبية المجاورة من خلال تفاعل التكسير البعيد غير المتماثل المحفز بالنحاس. باستخدام استرات بروبارجيل والثيازولونات كركائز ، تم تحفيز التفاعل بواسطة CuI في وجود يجند بيريدين مكرر (أوكسازولين) بديل بالفينيل. من خلال تحسين ظروف التفاعل ، حققنا كفاءة عالية في تخليق مشتقات الثيازولونهذه 19. يكشف علم الأدوية الشبكي ، كنهج بيولوجيا للأنظمة ، عن تفاعلات معقدة بين الأدوية والأهداف ومسارات المرض ، مما أحدث ثورة في فهم وتطوير العلاجات للأمراض المعقدة مثلالسرطان 20. تهدف هذه الدراسة مبدئيا إلى الكشف عن القيمة العلاجية المحتملة لمشتقات الثيازولون الجديدة في علاج RD. من خلال علم الأدوية المتكامل للشبكة والتجارب الخلوية ، سيتم تحديد المركبات ذات النشاط المتفوق ، والتي قد تمارس تأثيرات علاجية متعددة الأهداف من خلال التنظيم المنسق لخمسة أهداف أساسية ، بما في ذلك PIK3CD و AKT1 ، وبالتالي التأثير على مسارات الإشارات الرئيسية مثل PI3K-Akt. سيتم استخدام محاكاة الإرساء الجزيئي والديناميكيات الجزيئية لإثبات خصائص الربط بين المركب والبروتينات المستهدفة. علاوة على ذلك ، سيتم إنشاء نموذج أولي للعلاقة بين الهيكل والنشاط ، مما يوفر مرجعا للتحسين الهيكلي اللاحق. لا يقدم هذا العمل جزيئات مرشحة جديدة لتطوير دواء الساركوما العضلية المخططة فحسب ، بل يسلط الضوء أيضا على الدور الإيجابي للاستراتيجيات متعددة التخصصات في استكشاف الآليات العلاجية متعددة الأهداف للأدوية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم تنفيذ جميع إجراءات علم الأدوية بالشبكة وفقا للمبادئ التوجيهية لطرق تقييم علم الأدوية الشبكي21. يتم توضيح سير عمل علم الأدوية الشبكي الشامل المعتمد في هذه الدراسة بشكل تخطيطي في الشكل 2.

تخليق مشتقات الثيازولون
تم تصنيع مشتقات الثيازولون في هذه الدراسة في عملناالسابق 19 ، من خلال تفاعل التكسير غير المتماثل عن بعد المحفز بالنحاس. استخدم التفاعل CuI كمحفز و Pybox ligand اللولبي (L1) كنواة للتحكم المجسم ، في قاعدة DIPEA، ونظام مذيب الميثانول عند -10 درجة مئوية لمدة 48 ساعة، مما يحقق اقتران انتقائي عال بين استرات البروبارجيل والثيازولونات. تم الحصول على المنتج المستهدف بعائد يصل إلى 89٪ ، ونسبة متماثل (er) تبلغ 97.8: 2.2 ، ونسبة انبساط (dr) تبلغ 17.8: 1. للحصول على معلومات مفصلة حول طرق التوليف لهذه السلسلة من المركبات ، يرجى الرجوع إلى الدراساتالسابقة 19. أظهرت هذه الطريقة قابلية تطبيق واسعة للركيزة ، واستيعاب أريل (البدائل ortho ، meta ، para-subsubents) ، والسلاسل الأليفاتية ، وإسترات propargyl ذات الحلقة المنصهرة ، بالإضافة إلى العديد من الثيازولونات المستبدلة ، مع عوائد تتراوح من 51٪ إلى 98٪. تقوم هذه الإستراتيجية ببناء أطر ثيازولون متعددة المراكز اللولبية بكفاءة في عملية من خطوة واحدة لأول مرة ، مما يوفر نهجا انتقائيا ومباشرا للغاية لتخليق جزيئات الأدوية اللولبية ذات التطبيقات المحتملة الكبيرة في الكيمياء الطبية.

التنبؤ الدوائي الشبكي
التنبؤ المستهدف بشرقة الثيازولوني: تم إنشاء التمثيلات الهيكلية لمشتقات الثيازولون باستخدام برنامج KingDraw ، وتم تحويل الملفات الهيكلية المقابلة لاحقا إلى معرف SMILES من خلال برنامج Open Babel. للتنبؤ بالأهداف العلاجية المحتملة ضد RD ، استخدمنا نهجا حسابيا شاملا باستخدام ثلاث قواعد بيانات متميزة للتنبؤ بالأهداف: SwissTargetPrediction (http://swisstargetprediction.ch/) و TargetNet (http://targetnet.scbdd.com) و SuperPred (https://prediction.charite.de). بالنسبة لتحليل TargetNet ، قمنا بتنفيذ معيار تصفية صارم عن طريق اختيار الجينات ذات الاحتمال > 0. في قاعدة بيانات SuperPred ، طبقنا معلمات اختيار أكثر صرامة ، مع الاحتفاظ فقط بتلك الجينات التي تظهر دقة النموذج > 90٪ والاحتمال > 60٪ ، مما يضمن تنبؤات مستهدفة عالية الثقة.

التنبؤ بأهداف RD: استنادا إلى قاعدة بيانات GeneCards (https://www.genecards.org/) وقاعدة بيانات OMIM (https://omim.org/) ، أجرينا بحثا عن الساركوما العضلية المخططة. بالنسبة للبيانات التي تم الحصول عليها من قاعدة بيانات GeneCards ، قمنا بتصفية النتائج بدرجة أكبر من 20 للحصول على الجينات المرتبطة بالساركوما العضلية المخططة.

بناء وتحليل شبكات تفاعل البروتين والبروتين (PPI): تقاطعت الأهداف المحتملة لمشتقات الثيازولون والجينات المرتبطة ب RD. تم تحميل الأهداف المحتملة لعلاج الساركوما العضلية المخططة الجنينية البشرية بواسطة مشتقات الثيازولون إلى قاعدة بيانات STRING (https://www.string-db.org/) لتحليل علاقة PPI (تفاعل البروتين والبروتين) المستهدف عالي الثقة. تم إنشاء شبكة PPI في برنامج Cytoscape (http://www.cytoscape.org/) ، وتم فحص الأهداف الأساسية بناء على قيم الدرجة.

بناء شبكة مسار المرض المركب المستهدف: يمكن لشبكة المسار المستهدف للأدوية أن ترى بوضوح أهداف المركبات والأمراض والمسارات التي تنطوي عليها هذه الأهداف ، وذلك لتحديد الأهداف الرئيسية المحتملة والمسارات للعلاج المركب لاضطراب الريفيد. أولا ، قم بإنشاء جدول الشبكة وجدول السمات في جدول البيانات. يتضمن محتوى جدول الشبكة بشكل أساسي المراسلات بين المركب والهدف الأساسي ، والمراسلات بين الهدف الأساسي والمسار المعني ، والمراسلات بين RD والمسار الرئيسي. محتوى جدول السمات هو بشكل أساسي لتصنيف وتسمية جميع المعلومات الموجودة في جدول الشبكة. بعد ذلك ، افتح برنامج Cytoscape ، وقم بتحميل قائمة الشبكة إلى موقع التحميل ، وقم بتعيين نقطة البداية ، ونقطة النهاية ، وقم بتحميل جدول السمات ، وأخيرا قم بتعديل شكل الصورة.

التعليقات التوضيحية الوظيفية المتكاملة وتحليل علم الأدوية الشبكي - إثراء أنطولوجيا جينات البناء (GO) ، موسوعة كيوتو للجينات والجينومات (KEGG): تم إجراء تحليل إثراء GO و KEGG للأهداف الأساسية بواسطة قاعدة بيانات DAVID (https://david.ncifcrf.gov/). وفقا لترتيب قيمة P من صغير إلى كبير ، تم اختيار أفضل 10 عناصر في العملية البيولوجية (BP) والمكون الخلوي (CC) والوظيفة الجزيئية (MF) في GO للتحليل ، وتم تحليل أفضل 20 عنصرا في KEGG ، وتم إنشاء خرائط فقاعات GO و KEGG للأهداف الأساسية بناء على منصة المعلومات الحيوية الدقيقة عبر الإنترنت.

الإرساء الجزيئي: تم اختيار البروتينات المستهدفة الأساسية من قاعدة بيانات PDB (https://www.rcsb.org/) ، وتم تنزيل الملفات الهيكلية للأهداف الأساسية. في البداية ، تم تجفيف البروتينات باستخدام برنامج PyMol ، متبوعا بفصل الروابط والمستقبلات. بعد ذلك ، تم هدرجة البروتينات باستخدام برنامج ADFRSuite ، وتم الحصول على معلمات صندوق الشبكة لبرنامج الإرساء الجزيئي AutoDock. تم إعداد ملفات pdbqt لمشتقات الثيازوليدينون والبروتينات المستهدفة الأساسية باستخدام برنامج AutoDock Vina. ثم تم إجراء محاكاة الإرساء الجزيئي لمشتقات الثيازولون والبروتينات المستهدفة الأساسية. أخيرا ، تم تصور نماذج الإرساء الجزيئي باستخدام برنامج PyMol.

محاكاة الديناميكيات الجزيئية: تم تحويل ملف PDB إلى تنسيق GRO متوافق مع GROMACS باستخدام مجال قوة amber99sb-ildn ونموذج الماء TIP3P:
gmx pdb2gmx -f Pro.pdb -o Pro_temp_H.gro -ff Amber99SB-ildn -water tip3p -ignh
تمت إضافة صندوق حدود دوري مكعب بمسافة 1.2 نانومتر من البروتين:
GMX editconf -f Pro_temp_H.gro -o Pro_temp_H_box.gro -c -d 1.2 -bt مكعب
تم ملء الصندوق بجزيئات الماء TIP3P:
GMX solvate -CP Pro_temp_H_box.gro -o Pro_temp_H_box_water.gro -p topol.top
تم تحييد النظام عن طريق إضافة أيونات Na:
GMX grompp -f ions.mdp -c Pro_temp_H_box_water.gro -p topol.top -ions.tpr
جي إم إكس جينيون -s ions.tpr -o Pro_temp_H_box_water_ion.gro -p topol.top محايد
تم إجراء تقليل الطاقة:
GMX grompp -f minim.mdp -c Pro_temp_H_box_water_ion.gro -p topol.top -o em.tpr
GMX mdrun -v -deffnm em
تم إجراء توازن NVT:
GMX grompp -f nvt.mdp -c em.gro -r em.gro -p topol.top -o nvt.tpr
GMX MDRUN -deffNM NVT -V
تم إجراء موازنة معاهدة عدم انتشار الأسلحة النووية:
GMX grompp -f npt.mdp -c nvt.gro -r nvt.gro -t nvt.cpt -p topol.top -o npt.tpr
GMX mdrun -deffnm NPT -V
بدأت محاكاة الديناميكيات الجزيئية للإنتاج:
GMX grompp -f MD.mdp -c npt.gro -t npt.cpt -p topol.top -o md_0_1.tpr
GMX MDRUN -deffNM md_0_1 -V

عند الانتهاء من عمليات المحاكاة ، تم تحليل المسارات الناتجة باستخدام الديناميكيات الجزيئية المرئية (VMD) و PyMOL ، وتم إجراء تحليل الطاقة الحرة الملزمة بين البروتينات وروابط الجزيئات الصغيرة باستخدام برنامج g_mmpbsa.

تقييم تأثيرات الدواء على صلاحية الخلايا التنفسية النفسجية
خلايا RD (خلية الساركوما العضلية المخططة الجنينية ؛ تم تثقيب STR Authenticated) في مرحلة النمو اللوغاريتمي لإنشاء معلق خلوي بتركيز 1 × 105 خلايا / مل. ثم تم زرع هذا المعلق في صفيحة 96 بئرا بكثافة 1 × 104 خلايا / بئر (100 ميكرولتر لكل بئر) وتم تحضينها عند 37 درجة مئوية مع 5٪ ثاني أكسيد الكربون2 للسماح بالالتصاق الخلية. بعد الالتصاق ، تم استبدال الوسط ب 100 ميكرولتر من الوسط الخالي من المصل يحتوي على 1٪ FBS ، وتم تجويع الخلايا لمدة 12 ساعة. بعد ذلك ، تم استبدال الوسط ب 100 ميكرولتر من الوسط المعني الذي يحتوي على تركيزات متفاوتة من مركب الاختبار. تمت معالجة الآبار الضابطة إما بوسط يحتوي على مذيبات أو وسط عادي ، وتم تضمين الآبار الفارغة التي تحتوي على الوسط المقابل فقط بدون خلايا. تم تحضين الصفائح عند 37 درجة مئوية مع 5٪ ثاني أكسيد الكربون2 لمدة 24 ساعة (تم تحديد المدة من خلال التجارب الأولية لتكون مثالية لمراقبة التأثير المثبط الأقصى لهذه الفئة من المركبات على خلايا RD. أي الوقت اللازم لتصل قيمة OD لكثافة الخلية إلى حوالي 1.0.). بعد ذلك ، تمت إضافة 10 ميكرولتر من محلول CCK-8 إلى كل بئر ، وتم تحضين الألواح لمدة 1-4 ساعات إضافية. أخيرا ، تم قياس الامتصاص عند 450 نانومتر باستخدام قارئ صفيحة دقيقة. عملت الخلايا المعالجة بالمذيبات كمجموعة تحكم ، واستخدمت الآبار الفارغة لتصحيح خط الأساس. تم حساب صلاحية الخلية بناء على قراءات الامتصاص.

معدل البقاء على قيد الحياة٪ = [(مجموعة التحكم فارغة) - (مجموعة تجريبية فارغة)] / (مجموعة التحكم فارغة) × 100٪

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

في هذه الدراسة, 13 مشتقات الثيازولوني (المركبات أ-م; الشكل 3 ، الشكل 4) تم تصنيعه مسبقا، تم اختيار 19 لتقييم نشاطها المثبط ضد الخلايا السرطانية (الشكل 5). من بين هذه المركبات ، أظهر المركب m عند 100 ميكرومتر أعلى معدل تثبيط ضد خلايا RD (خلية الساركوما العضلية المخططة الجنينية) (STR Authenticated)22. كشفت التجارب اللاحقة التي تنطوي على تركيزات متفاوتة (5 ميكرومتر ، 10 ميكرومتر ، 20 ميكر...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يشيع استخدام علم الأدوية الشبكي للتنبؤ بالجزيئات النشطة المحتملة وفحصها داخل مكونات الطب الصيني التقليدي المعقدة ، ولتوضيح الآليات التآزرية للإجراءات متعددة المكونات والأهداف ومتعددة المسارات في التركيبات العشبية. في هذه الدراسة ، طبقنا نهج علم الأدوية الشبكي للتحقيق بشكل منهجي في الآلية المحتملة لمشتق الثيازولون المركب حديثا ضد RD من خلال بناء شبكة مركب للمسار المستهدف والمرض. في هذه الدراسة ، قمنا بتقييم منهجي التأثيرات المثبطة ل 13 مشتقا من الثيازولون على تكاثر خلايا RD للساركوما العض...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم دعم البحث الوارد في هذا المنشور من خلال مشروع بحثي لجامعة شنغهاي للرياضة (2025STD004).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
مجموعة اختبار CCK-8شركة بيوتايم للتكنولوجيا الحيوية المحدودة.C0038مجموعة تستخدم لقياس بقاء الخلايا وتكاثرها بناء على تقليل ملح رباعي التيرازوليوم القابل للذوبان في الماء لتكوين منتج ملون.
المقعد النظيفشركة سوتشو أنتاي إيرتك المحدودةSW-CJ-1FDمحطة عمل تدفق هواء طبقي توفر بيئة معقمة للتعامل مع مزرعات الخلايا والمواد الحساسة الأخرى.
حاضنة CO2قوة الشفاءHF90يتم استخدام بيئة تحكمت بدرجة الحرارة والرطوبة وبيئة <تحت >2< أو تحت > ثاني أكسيد الكربون للحفاظ على ظروف نمو مثالية.
مستوى الجلوكوز العالي DMEMالسيتيفاSH30022.01وسط زراعة الخلايا بتركيز جلوكوز مرتفع (4.5 جرام/لتر)، مناسب لأنواع مختلفة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا الثديية سريعة النمو.
FBSيسين40130ES76مكمل شائع في وسائط زراعة الخلايا، يوفر عوامل نمو أساسية وهرمونات ومغذيات لتكاثر الخلايا.
المجهر المقلوبأوليمبوسIX51مجهر مصمم مع العدسة الموضوعية أسفل المرحلة، يسمح بمراقبة المزارع الخلوية في قوارير أو صفائح من الأسفل.
قارئ اللوحة الدقيقةدياتيكطائرات DR-200Bأداة تستخدم للكشف عن الأحداث البيولوجية أو الكيميائية أو الفيزيائية في عينات الصفائح الصغيرة عن طريق قياس الامتصاص أو التألق أو التلميع.
برنامج تلفزيونيشركة جينوو للتكنولوجيا الطبية الحيوية المحدودة.GNM20012يستخدم محلول العزل بشكل شائع في الأبحاث البيولوجية لغسل الخلايا، وتخفيف المحاليل، والحفاظ على استقرار الرقم الهيدروجيني.
RD (خلية الورم العضلي الجنيني (RD) (تم التحقق من STR)شركة شنغهاي فوهينغ للتكنولوجيا الحيوية المحدودة.FH0712تم التحقق من صحة خط الخلية من خلال تحليل التكرار القصير (STR)، ويمتلك خلفية جينية محددة جيدا وهوية خلوية واضحة، مما يضمن موثوقية وقابلية تكرار البيانات التجريبية.
RMPI ميديوم موديفايد (1640)السيتيفاSH30809.01وسط زراعة الخلايا المستخدم على نطاق واسع تم تطويره أصلا لخلايا الكريات البيضاء البشرية، يستخدم الآن لأنواع مختلفة من خلايا الثدييات.
تريبسين-إيدتاشركة جينوو للتكنولوجيا الطبية الحيوية المحدودة.GNM25200محلول يستخدم لفصل الخلايا الملتصقة من أسطح الزراعة عن طريق هضم البروتينات خارج الخلايا وتخلب أيونات الكالسيوم.

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Chen, C., Dorado Garcia, H., Scheer, M., Henssen, A. G. Current and future treatment strategies for rhabdomyosarcoma. Front Oncol. 9, 1458(2019).
  2. Skapek, S. X., et al. Rhabdomyosarcoma. Nat Rev Dis Primers. 5 (1), 1(2019).
  3. Leiner, J., Le Loarer, F. The current landscape of rhabdomyosarcomas: An update. Virchows Archiv. 476 (1), 97-108 (2020).
  4. Hawkins, D. S., et al. Addition of vincristine and irinotecan to vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide does not improve outcome for intermediate-risk rhabdomyosarcoma: A report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 36 (27), 2770-2777 (2018).
  5. Weigel, B. J., et al. Intensive multiagent therapy, including dose-compressed cycles of ifosfamide/etoposide and vincristine/doxorubicin/cyclophosphamide, irinotecan, and radiation, in patients with high-risk rhabdomyosarcoma: A report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 34 (2), 117-122 (2016).
  6. Chisholm, J., et al. Frontline and relapsed rhabdomyosarcoma (far-rms) clinical trial: A report from the european paediatric soft tissue sarcoma study group (epssg). Cancers. 16 (5), 998(2024).
  7. Robinson, G. W., et al. Irreversible growth plate fusions in children with medulloblastoma treated with a targeted hedgehog pathway inhibitor. Oncotarget. 8 (41), 69295-69302 (2017).
  8. Finiuk, N., et al. 4-thiazolidinone derivative les-3833 effectively inhibits viability of human melanoma cells through activating apoptotic mechanisms. Croat Med J. 58 (2), 129-139 (2017).
  9. Petrou, A., Fesatidou, M., Geronikaki, A. Thiazole ring-a biologically active scaffold. Molecules. 26 (11), 3166(2021).
  10. Gupta, S., Jha, S., Rani, S., Arora, P., Kumar, S. Medicinal perspective of 2,4-thiazolidinediones derivatives: An insight into recent advancements. ChemistryOpen. 13 (11), e202400147(2024).
  11. Elgubbi, A. S., El-Helw, E. aE., Alzahrani, A. Y. A., Ramadan, S. K. Synthesis, computational chemical study, antiproliferative activity screening, and molecular docking of some thiophene-based oxadiazole, triazole, and thiazolidinone derivatives. RSC Adv. 14 (9), 5926-5940 (2024).
  12. El-Helw, E. aE., Asran, M., Azab, M. E., Helal, M. H., Ramadan, S. K. Synthesis, cytotoxic, and antioxidant activity of some benzoquinoline-based heterocycles. Polycyc Aromatic Comp. 44 (9), 5938-5950 (2024).
  13. Chawla, P. A., Wahan, S. K., Negi, M., Faruk, A., Chawla, V. Synthetic strategies and medicinal perspectives of 4-thiazolidinones: Recent developments and structure-activity relationship studies. J Heterocyc Chem. 60 (8), 1248-1286 (2023).
  14. Alam, F., et al. Efficacy and safety of pioglitazone monotherapy in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Sci Rep. 9 (1), 5389(2019).
  15. Moon, J. H., Hong, J. M., Park, S. Y. The antidiabetic drug troglitazone protects against prp (106-126)-induced neurotoxicity via the pparγ-autophagy pathway in neuronal cells. Mol Med Rep. 23 (6), 430(2021).
  16. Datar, P. A., Aher, S. B. Design and synthesis of novel thiazolidine-2, 4-diones as hypoglycemic agents. J Saudi Chem Soc. 20, S196-S201 (2016).
  17. Tiber, P. M., et al. Evaluation of hydrazide-hydrazone and 4-thiazolidinone derivatives of etodolac as potential anticancer agents in leukemia cells. Lett Drug Design Disc. 21 (12), 2396-2406 (2024).
  18. Tilekar, K., Shelke, O., Upadhyay, N., Lavecchia, A., Ramaa, C. S. Current status and future prospects of molecular hybrids with thiazolidinedione (tzd) scaffold in anticancer drug discovery. J Mol Str. 1250, 131767(2022).
  19. Wang, Z. -H., Wang, J. -R., Wei, Y. -Y., Liu, B., Lin, T. -Y. Copper-catalyzed remote asymmetric yne-allylic substitution: Construction of thiazolone derivatives with adjacent chiral centers. Org Chem Front. 11 (21), 6083-6088 (2024).
  20. Wang, X., Wang, Z. Y., Zheng, J. H., Li, S. Tcm network pharmacology: A new trend towards combining computational, experimental and clinical approaches. Chin J Nat Med. 19 (1), 1-11 (2021).
  21. Li, S. Network pharmacology evaluation method guidance - draft. World J Trad Chinese Med. 7 (1), 146-154 (2021).
  22. Hinson, A. R. P., et al. Human rhabdomyosarcoma cell lines for rhabdomyosarcoma research: Utility and pitfalls. Front Oncol. 3, 183(2013).
  23. Zhang, Q., et al. Clinical and genetic analysis of immunodeficiency-related diseases associated with pik3cd mutations. Pediat Investigat. 2 (4), 257(2019).
  24. Bae, S., et al. Akt is negatively regulated by the Mulan E3 ligase. Cell Res. 22 (5), 873-885 (2012).
  25. Padi, S. K., et al. Phosphorylation of depdc5, a component of the gator1 complex, releases inhibition of mtorc1 and promotes tumor growth. Proc Natl Acad Sci. 116 (41), 20505-20510 (2019).
  26. Duda, P., et al. Targeting gsk3 and associated signaling pathways involved in cancer. Cells. 9 (5), 1110(2020).
  27. Manduca, J. D., Thériault, R. K., Perreault, M. L. Glycogen synthase kinase-3: The missing link to aberrant circuit function in disorders of cognitive dysfunction. Pharmacol Res. , 157(2020).
  28. Lai, S., Wang, P., Gong, J., Zhang, S. New insights into the role of gsk-3β in the brain: From neurodegenerative disease to tumorigenesis. PeerJ. 11, e16635(2023).
  29. Haase, M., Fitze, G. Hsp90ab1: Helping the good and the bad. Gene. 575 (2), 171-186 (2016).
  30. Su, C., et al. Integrinβ-1 in disorders and cancers: Molecular mechanisms and therapeutic targets. Cell Comm Signal. 22 (1), 71(2024).
  31. Sun, L., Guo, S., Xie, Y., Yao, Y. The characteristics and the multiple functions of integrin β1 in human cancers. J Translat Med. 21 (1), 787(2023).
  32. Prota, A. E., et al. A new tubulin-binding site and pharmacophore for microtubule-destabilizing anticancer drugs. Proc Natl Acad Sci. 111 (38), 13817-13821 (2014).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

Network PharmacologyThiazolone DerivativesRhabdomyosarcoma TreatmentIn Vitro ExperimentsTumor SuppressionProtein DockingTarget PredictionCell CultureSignaling PathwaysDrug Development

مقالات ذات صلة