مقالة مراجعة

منهجيات متنوعة تستخدم في الأبحاث ما قبل السريرية حول التعرض للقنب قبل الولادة

86 مشاهدات

⸱

DOI:

10.3791/69557

⸱

يونيو 5, 2026

 ,  , 
1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

في هذه المقالة

ملخص

تستخدم الأبحاث ما قبل السريرية المتعلقة بالتعرض للقنب قبل الولادة (PCE) منهجيات متنوعة لدراسة كيفية تأثير القنب، مثل ترانس-دلتا-9-تتراهيدروكانابينول (THC) والكانابيديول (CBD)، على الحوامل والأجنة النامية. في هذه المراجعة، نقدم تقنيات الاختبار الصناعي والحية المختلفة، بما في ذلك مزاياها وقيودها.

الملخص

أدى تقنين القنب في جميع أنحاء الولايات المتحدة إلى زيادة في الاستخدام البشري، خاصة بين الحوامل، مما دفع الحاجة إلى إجراء تحقيقات علمية مكثفة حول التأثيرات الصحية المحتملة على الفرد والأجنة النامية. الأبحاث ما قبل السريرية، خاصة بما في ذلك ترانس-دلتا-9-تتراهيدروكانابينول (THC) والكانابيديول (CBD)، تقدم فرصا مثيرة وتحديات كبيرة. ومع ذلك، فإن التفاوت في تركيبات القنب، وطرق الإعطاء (أي عن طريق الفم، واستنشاقه، والتطبيق الموضعي)، والجرعات يشكل تحديات في تقييم الفعالية والسلامة بسبب الاختلافات في الحراكية الدوائية والتوافر الحيوي. فهم الفوائد والمخاطر المحتملة لاستخدام القنب، بما في ذلك التأثيرات قصيرة وطويلة المدى على الحوامل والأجنة النامية، أمر ضروري لفهم التأثيرات النمائية العصبية. في هذه المراجعة، تستخدم الطرق المخبرية وغير الحي ، بما في ذلك الاختبارات المعتمدة على الخلايا، والنماذج العضوية، والنماذج الحيوانية، والذكاء الاصطناعي (AI)، وتعلم الآلة (ML)، في أبحاث ما قبل السريرية حول التعرض للكانابينويد قبل الولادة (PCE) لتقييم القيود المنهجية والآثار على تطوير علاج قائم على الأدلة.

المقدمة

توصي الهيئات المهنية الوطنية، بما في ذلك الكلية الأمريكية لأطباء النساء والتوليد (ACOG) والأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال (AAP)، بوقف أو تجنب استخدام القنب لدى الأشخاص الحوامل أو المستعدين للحمل. حتى أغسطس 2025، قامت 24 ولاية ومقاطعة كولومبيا بتقنين القنب للاستخدام الترفيهي لدى البالغين2 (الشكل 1). القنب هو أكثر المخدرات غير القانونية استخداما على المستوى الفيدرالي لدى الحوامل3. معدلات التعرض للكانابينويد قبل الولادة (PCE) في ارتفاع، حيث ارتفعت من 5.5٪ من حالات الحمل في 2012 إلى 9٪ في 2022. يتراوح انتشار استخدام القنب في الولايات المتحدة أثناء الحمل بين 3.9٪ و16٪3. نبات القنب ساتيفا يحتوي على أكثر من 500 مادة كيميائية و144 نوعا من الكانابينويدات المختلفة،وهي مسؤولة عن خصائصه النفسية والطبية، وأكثرها شيوعا هما ترانس-دلتا-9-تتراهيدروكانابينول (THC) وكانابيديول (CBD). THC هو الكانابينويد النفسي الرئيسي المسؤول عن نشوة القنب وإمكانية إدمانه5. كمية THC في زهرة القنب ارتفعت بسرعة خلال العقدين الماضيين من 5٪ في التسعينيات إلى أكثر من 40٪في السنوات الأخيرة.

من المرجح أن الاستخدام بين الحوامل يزداد جزئيا بسبب التصور السائد بأن القنب يساعد في علاج القلق والتوتر والنوم والاكتئاب، مع توفير الراحة من الألم والغثيان. هناك أيضا اعتقاد خاطئ بأن القنب بديل أكثر أمانا للأدوية لأنه ينظر إليه على أنه طبيعي 6,7. ومع ذلك، فإن استخدام القنب أثناء الحمل يؤدي إلى التعرض للجنين النامي، حيث يمكن ل THC أن يعبر المشيمة ويرتبط بمستقبلات الكانابينويد الداخلية - مستقبلات الكانابينويد (CB) 1 و2. تعبر هذه المستقبلات عن هذه الأرقام في الأنسجة التناسلية والمشيمة، ويمكن اكتشافها في دماغ الجنين في وقت مبكرمن الأسبوع الرابع عشر من الحمل 8,9. بعد تناول الشخص الحامل، يدخل THC بسرعة إلى مجرى الدم، حيث تصل مستويات البلازما الذروة بين 3-10 دقائق عادة بعد الاستنشاق10 و1-2 ساعةبعد تناول الفم. نظرا لأن الاستخدام المزمن للقنب يؤدي إلى تراكم وتخزين في الأنسجة الدهنية، يمكن أن يستمر وجود THC حتى الحمل حتىلو توقف الاستخدام النشط. بعد الولادة، يمكن أن يتعرض الرضع من خلال حليب الثدي12. أظهرت الدراسات أن THC يمكن اكتشافه في حليب الثدي لمدة تصل إلى 6 أيام بعد الاستخدام الواحدلمدة 13 وحتى 6 أسابيع في الاستخدام المزمن بسبب تراكم الدهون في مخازن الدهون11,14.

من المعروف أن هناك مخاطر على كل من الحامل والجنين في طور النمو في بيئة استخدام القنب. الحامل التي تستخدم القنب معرضة لخطر متزايد للإصابة بمضاعفات متعددة، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم أثناء الحمل، تسمم الحمل، وانفصال المشيمة، حتى بعد تعديل العوامل المسببة. ثبت أن PCE مرتبط بشكل مستقل بزيادة احتمالية الولادة المبكرة، وكونها صغيرة بالنسبة لسن الحمل، وانخفاض وزن الولادة للرضيع15,16. يستمر التطور غير الطبيعي بعد PCE حتى المراهقة والبلوغ، مع تغير في أداء الذاكرة، والتحكم في الاندفاعات، وحل المشكلات، وتطور الكلام17، 18، 19. لم يثبت أي كمية من القنب آمنة للاستخدام أثناء الحمل أو أثناء الرضاعة الطبيعية 1,3.

يمكن معالجة القنب إلى أشكال متعددة للاستهلاك، بما في ذلك المنتجات الفموية (مثل الأطعمة الصالحة للأكل، الكبسولات/الأقراص، الصبغات، أقراص الاستقطاب/الأفلام، الشاي)، والمنتجات المستنشقة (مثل المدخن، الفيب الإلكتروني، المركزات، البخاخات)، أو تطبيقه على الجلد (مثل الكريمات، الكريمات، المرهمات، اللصقات). من بين هذه النوعات، لا يزال التدخين هو الطريقة السائدة للاستخدام، رغم أن الاتجاهات الحديثة تظهر زيادة في استهلاك الأطعمة والتدخين الإلكتروني بينالبالغين في سن العشرين. من المهم أن مسار التعرض يمكن أن يؤثر على بداية ومدة التأثير؛ عند استنشاقه، يتم امتصاص THC بسرعة، مما يؤدي إلى مستويات عالية من البلازما وظهور تأثيرات أسرع. عند تناوله عن طريق الفم، يكون هناك تأخير في الظهور، لكن مدة الفعل تكون أطول. الامتصاص الجهازي للأشكال الموضعية وتحت اللسانية متغير21. كما يتم تطوير طرق توصيل جديدة لتحسين التوصيل المستهدف وتوفر الحيوانات. مع استمرار تطوير نماذج جديدة، من المهم مراجعة الحالة الحالية للأدبيات، مع الأخذ في الاعتبار توحيد نماذج التعرض كلما أمكن لتحسين قابلية تطبيق النتائج.

النطاق والبنية
ستلخص هذه المراجعة التي تركز على الطرق وتقارن النماذج ما قبل السريرية ونماذج التعرض المستخدمة لدراسة القنب/الكانابينويدات في PCE وتناقش الآثار على الصرامة والترجمة. تم إجراء بحث في الأدبيات في PubMed عن مقالات منشورة حتى عام 2026. الكلمات المفتاحية شملت: التعرض للكانابينويدات قبل الولادة/القنب/الماريجوانا، النماذج ما قبل السريرية، تأثير الكانابينويد على الحمل، ونتائج الأطفال. كانت معايير الإدراج هي اللغة الإنجليزية، والدراسات ما قبل السريرية التي تركز على PCE، وقد تشمل أبحاثا أصلية، مراجعات، أو تحليلات تلوية.

من المهم ربط التباين في العالم الحقيقي بالأشكال المتعددة والفعالية المتغيرة المتاحة، والتفكير في سبب تأثير الخيارات المنهجية قبل السريرية (المسار، الصياغة، الجرعة، التوقيت) على الاستنتاجات. يجب أخذ اعتبارات مهمة عند تصميم النماذج وعند تفسير المنشورات المتعلقة ب PCE، بما في ذلك تفاصيل نمط التعرض، والجرعة، والتكرار، ومدة التعرض.

مراجعة ومنظور

تلعب الأبحاث ما قبل السريرية حول PCE دورا حيويا في فهم التأثيرات المعقدة للكانابينويدات مثل THC وCBD قبل تنفيذ التجارب البشرية، حيث تتمتع الأساليب المستخدمة بمزايا متعددة، بما في ذلك التحكم في الظروف التجريبية مثل الجرعة، وطريقة التناول، والعوامل البيئية. يمكن للنماذج الحيوانية والدراسات المخبرية أن تساعد في كشف الآليات البيولوجية والجزيئية الأساسية لعمل القنب بفضل القدرة على التحكم في العوامل الخارجية. تعد الأبحاث ما قبل السريرية حول PCE مكملا أساسيا لأبحاث الكانابينويد السريري، حيث تنشأ مخاوف أخلاقية من تناول الكانابينويد، خاصة في الفئات الفئات الضعيفة. هناك حاجة إلى دراسات إضافية لفهم الإمكانات الوقائية العصبية بشكل أعمق والحد من خطر استخدام القنب.

نماذج المختبر
توفر النماذج المختبرية طريقة لدراسة الاستجابات الخلوية المحددة بطريقة أكثر عزلة وتحديدا، لكنها تعاني من قيود كبيرة بسبب عدم القدرة على تكرار أنظمة الجسم المعقدة بالكامل. تستخدم النماذج المختبرية لاستخدام القنب لدراسة تأثيرات القنب ومكوناته على الخلايا والأنسجة خارج الكائن الحي. تعد هذه النماذج ذات قيمة للتحقيق في الآليات البيولوجية للقنب، وتقييم آثاره العلاجية المحتملة، وتقييم المخاطر المحتملة المرتبطة بالاستخدام. تم استخدام خطوط الخلايا الغبية المشيمة لدراسة خلل المشيمة ونقل الكانابينويدات بين الأم والجنين. استخدمت إحدى الدراسات خط الخلايا اللامعية الخارقة للبشري (HTR8/SVneo) لتحليل تأثير THC على تكاثر الخلايا (بعد التعرض لمدة 48 ساعة)، والغزو، ووظيفة الميتوكوندريا، ووجدت أن تكاثر الخلايا وغزوه انخفضا بشكل ملحوظ وتأثرت وظيفة الميتوكوندريا سلبا22. استخدمت دراسة أخرى خط خلايا تروفوبلاست بشري مشتق من سرطان المشيمية (خلايا BeWo)، والتي تستخدم كثيرا لدراسة تبادل المغذيات في المشيمة والإجهاد الأيضي الناتج عن THC. وجد أنه يسبب تقليل إفراز الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) وإنتاج لاكتوجين المشيمة وعامل نمو الأنسولين 2، وهي ثلاثة هرمونات معروفة بأهميتها في تسهيل نمو الجنين23 (الشكل 2).

نموذج الديناميكا الدوائية المعتمد على الفسيولوجيا (PBPK) هو نموذج في المختبر، حيث يجمع النمذجة الرياضية بيانات المختبر مع معلومات أخرى (مثل فسيولوجيا الإنسان) بهدف التنبؤ بالسلوك الدوائي. تم تطوير نموذج PBPK ل THC و11-هيدروكسي-دلتا-9-تتراهيدروكانابينول (11-OH-THC). 11-OH-THC هو المستقرب النشط الأساسي ل THC24، وهو قوي جدا وطويل الأمد. تم إعطاء THC عن طريق الاستنشاق وأعطي عن طريق الوريد لمجموعة سليمة غير حوامل للتحقق من صحة النموذج. ثم استخدم النموذج لاستنتاج وتوقع التعرض ل THC لدى الحوامل، بسبب المخاوف الأخلاقية المتعلقة بإعطاء THC لفئة حوامل24.25.

تعد هذه الدراسات في المختبر مهمة للتحقيقات المحددة، لكن القيود الرئيسية هي عدم القدرة على دراسة النتائج الأكثر تعقيدا، مثل التطور العام أو التأثيرات متعددة الأنظمة. لا تعكس النماذج بشكل كامل تعقيد وأهمية الأنظمة في الجسم الحي بسبب نقص التفاعل الكامل بين أنواع الخلايا والأنسجة المختلفة.

نماذج الأورغانويد
يوفر النموذج العضوي أعضاء مصغرة ثلاثية الأبعاد (ثلاثية الأبعاد) من الخلايا الجذعية، والتي تحاكي تعقيد الأنسجة البشرية وبالتالي يمكنها معالجة بعض قيود النماذج المختبرية. ومع ذلك، غالبا ما تفتقر النماذج العضوية إلى المكونات الحيوية مثل الخلايا المناعية والأوعية الدموية، مما يمنع استخدامها لفحص التفاعلات الجهازية المعقدة. تجسر نماذج العضوية الفجوة بين الزراعة الخلوية التقليدية والنماذج الحيوانية من خلال توفير أنظمة ثلاثية الأبعاد ذات صلة بشرية تتنبأ بشكل أفضل بسلوك المخدرات في العالم الحقيقي (الشكل 2). تثبت العضويات أنها أدوات قيمة لدراسة تأثيرات القنب، خاصة على الدماغ النامي. تم توليد عضويات محددة بنمط خاص بمنطقة الدماغ للحصين26 والمخليخ27 بالإضافة إلى مناطق دماغية أخرى، لتوفير طريقة لنمذجة تطور الدماغ البشري ومرضه. كشفت الأبحاث التي تستخدم عضويات الدماغ عن رؤى مهمة حول تأثير القنب ومكوناته على الدماغ، وخاصة THC وCBD 28,29,30.

قامت دراسة أجراها آو وآخرون بنمذجة PCE باستخدام الخلايا الجذعية الجنينية البشرية (hESCs) لتجميع وزراعة الأعضاء الدماغية28. تحت التعرض الداخلي ل THC، أظهرت الأعضاء الدماغية انخفاضا في نضج الخلايا العصبية، وانخفاض في تنظيم مستقبلات CB1، وضعف نمو العصبونات، وانخفاض في إطلاق الخلايا العصبية التلقائي. تسلط هذه النتيجة الضوء على التأثير السلبي المحتمل ل THC على تطور الدماغ، وبشكل خاص على نضج الخلايا العصبية القشرية. استخدم ميرندا وآخرون خطين من الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة من قبل الإنسان (hiPSCs) للتمايز إلى خلايا عصبية، وتعرضوا الخلايا ل THC وCBD من اليوم التاسع عشر حتى اليوم 30 من التمايز بتركيزات 1-10 ميكرومولار29. أدى ذلك إلى تكوين خلايا عصبية ذات ضعف وظيفي ويبرز تفسيرا محتملا للعلاقة بين PCE والاضطرابات النفسية. كما أظهرت الخلايا العصبية المعالجة ب THC تغيرات في إشارات المشبكاتية والجلوتامات. لذا، كشفت النماذج العضوية عن تأثير سلبي ل THC على أنواع معينة من خلايا الدماغ.

نظرا للمخاوف الأخلاقية المتعلقة بإعطاء القنب للحوامل، يمكن أن توفر العضويات نهجا لا يقدر بثمن لدراسة تأثيرات التعرض للعدوى أثناء النمو قبل الولادة، وهي الفترة التي يكون فيها الدماغ عرضة بشكل خاص. النماذج التقليدية للخلايا والحيوان تعاني من قيود في تمثيل الجهاز العصبي البشري بالكامل، مما يجعل الأعضاء نظاما أكثر ملاءمة للتحقيق في تأثير التعرض للقنب على تطور الخلايا العصبية31. بينما أحرزت أبحاث العضويات تقدما كبيرا، لا تزال تحديات مثل قابلية التكرار والتغاير داخل الثقافات العضوية بحاجة إلى معالجة. نقص الوعاءات الدموية في الأعضاء هو قيد آخر، رغم أن أساليب الهندسة الحيوية قيد البحث لتجاوز هذه المشكلة. ستكون الأبحاث المستقبلية باستخدام العضويات ضرورية لفهم شامل لتأثيرات القنب على الجهاز العصبي المتطور وتوجيه السياسات العامة والإرشادات الطبية30.

نماذج في الجسم الحي
هذا النوع من النماذج أكثر تحديدا وموثوقية لمراقبة التأثيرات البيولوجية وتقييم السمية، والتمثيل الغذائي، والفعالية العامة. يجب توخي الحذر عند تفسير النتائج، لأن النتائج لا تترجم مباشرة إلى السكان البشريين. يمكن للنماذج السريرية في الجسم الحي لاستخدام القنب دراسة تأثيرات الكانابينويدات مثل THC وCBD على السلوك ووظائف الدماغ والتأثيرات العلاجية المحتملة. تساعد هذه النماذج الباحثين على فهم كيفية تأثير القنب على الجسم والدماغ، وهي ضرورية لتطوير علاجات محتملة لمشاكل القنب وغيرها من الحالات. تسمح هذه النماذج باستكشاف كيف يؤثر القنب على العمليات في بيئة خاضعة للرقابة وتأثيراته على النتائج الأيضية والقلب والأوعية الدموية والنمو العصبي11. تستخدم عدة أنواع مختلفة في هذه النماذج، تتراوح من الديدان الخيطية إلى الرئيسيات غير البشرية (الشكل 3).

أحد الأنواع الشائعة الاستخدام هو Caenorhabditis elegans (C. elegans)، بسبب تداخل الجينات مع البشر (60٪-80٪ تقدير التداخل) مع عمر قصير يتراوح بين 2-3 أسابيعو32. وهي مفيدة لدراسة التطور الأساسي على المستويات الخلوية والجزيئية والجينية. يمتلك C. elegans نظام ECS وظيفي، يتكون من روابط وإنزيمات ومستقبلات إندوكانابينويد، رغم أنها أكثر بدائيةمن الأنظمة الثديية. النماذج التي تستخدم C. elegans تحقق في تأثير التعرض للقنب قبل الولادة وسمية القنب

ذبابة الفاكهة، ذبابة الفاكهة، هي نموذج آخر يستخدم لدراسة تأثير القنب على وظائف الدماغ وطول العمر. له عمر قصير نسبيا (50-90 يوما) وجينوم مشابه للبشر (70٪). لديهم جهاز عصبي محدد جيدا، وهو أمر مفيد للتحقيق في وظائف الدماغ34. ومع ذلك، فإن عيبا في غياب الهياكل الدماغية المعقدة مثل الحصين، وعدم وجود ECS35.

نظام الإندوكانابينويد (ECS) محفوظ بشكل كبير عبر أنواع الفقاريات، خاصة في القوارض والرئيسيات غير البشرية (NHP)35. بفضل حفظه العالي، يسمح بالبحث الانتقالي حيث تكون النتائج قابلة للتطبيق إلى حد كبير على صحة الإنسان والأمراض. مثل C. elegans، يستخدم سمك الزرد (Danio rerio) لنمذجة التعرض قبل السريري للقنب وله عمر يقارب 3 سنوات وجينوم مشابه للبشر. يمتلك سمك الزرد مستقبلات فعالة من ECS/الكانابينويد، مما يجعلها نموذجا شائعا لدراسة وظيفة الكانابينويد وتطورها المبكر. أسماك الزبرا مفيدة للدراسات التطورية بسبب التطور السريع للأجنة واليرقات، وشفافيتها في الجسم ملحوظة خلال المراحل الأولى من التطور. لذلك، تم استخدام سمك الزرد لدراسة تأثيرات القنب على تكوين الأجنة، والسلوك، وتطور الخلايا العصبية، والالتهاب العصبي36.

على الرغم من قلة شيوعا، يمكن استخدام نماذج أجنة الدجاج لدراسة تأثير التعرض للقنب. أظهر هذا النموذج تأثيرات سمة جنينية وانخفاض القدرة على بقاء الأجنة بعد تناول THC في بداية الحمل37. ورغم أن استخدام هذا النموذج محدود، إلا أنه يمتلك القدرة على تقديم رؤية حول أسئلة محددة قد يكون من الصعب الإجابة عليها بسبب القيود الأخلاقية.

نموذج شائع الاستخدام في الجسم الحي هو القوارض (الفئران والفئران من سلالات مختلفة)، بسبب تشابهها الجيني والفسيولوجي مع البشر38,39. الفئران، على وجه الخصوص، يمكن التلاعب بها جينيا، وهذا يمكن أن يكون ميزة كبيرة40. الجرذان أكثر تعقيدا من الناحية السلوكية، لذا فهي مفيدة لدراسة التفاعلات الاجتماعية، والتعلم والذاكرة، والخوف والقلق، حيث تلاحظ التغيرات في هذه المجالات بعد PCE لدى البشر41,42. تشترك القوارض في نظام إندوكانابينويد مشابه (ECS) مع مستقبلات CB، والروابط الداخلية، والإنزيمات المسؤولة عن التخليق الحيوي وتحلل الإندوكانابينويدات. توجد العديد من النماذج التي تستخدم القوارض لدراسة جوانب متعددة من التعرض للقنب. من عيوب نموذج القوارض أن فترة حملها أقصر بكثير من فترة البشر، مما يؤدي إلى حدوث جزء كبير من تطور الدماغ بعد الولادة.

أخيرا، تقدم نماذج NHP درجة أعلى من الأهمية الانتقالية للبشر بسبب التشابهات البيولوجية والسلوكية الوثيقة، خاصة في مجالات مثل المكافأة، والإدراك، والذاكرة، والتنسيق الحركي، والتطور العصبي43. أشهر نماذج NHP هي قرود الريسوس وقرود السناجب. يمكن لقرود السنجاب إعطاء THC44 بشكل موثوق، مما يسمح بدراسة التأثيرات المجزية للقنب وتقييم العلاجات المحتملة لاضطرابات تعاطي القنب (CUD). يمكن لقرود المكاك الريسوس أن تأكل بسكويت THC بشكل موثوق، وقد وجد أنه ضار بتطور رئة النسلووظائفه. بينما تسمح فائدة الاستهلاك المستمر بتغيير الجرعة، فإن التكاليف والمتطلبات التنظيمية غالبا ما تعيق العديد من العلماء من متابعة نماذج العلاج الصحي الصحي، رغم فوائدها الانتقالية.

جميع نماذج الداخل في الجسم الحي لها عامل معقد في كيفية إعطاء القنب والجرعة المستخدمة. يمكن استهلاك القنب بعدة طرق، وتاريخيا، كان يستخدم حقن أحد مكونات القنب عبر بروتوكول IP أو تحت الجلد (SC). يمكن أن يؤدي الحقن دورا أكبر في الأيض الأولي ويؤخر بدء التأثيرات مقارنة بطرق الإعطاء الأخرى. كما تم استخدام جافاج بشكل متكرر عند الحاجة للتناول الفموي، وله ميزة تعرض القنب للجهاز الهضمي. بينما قد تكون هذه الأساليب مناسبة، فإن استخدام الحقن والحقن يمكن أن يسبب ضغطا كبيرا للحيوانات (وتغيرات فسيولوجية)، مع مخاوف بشأن قابلية الترجمة السريرية. يواصل الباحثون استكشاف طرق بديلة للإعطاء وتطوير طرق تعكس بشكل أفضل أنماط استخدام القنب البشري، مثل نماذج استنشاق البخار ومنتجات الفم المختلفة، بهدف تحسين القيمة الترجمية للأبحاث ما قبل السريرية. بحثت دراسات إضافية في كيفية تأثير القنب على السلوكيات الشبيهة بالقلق والاكتئاب وكذلك على الوظائف الإدراكية (التعلم، الذاكرة، والانتباه). تظهر دراسات PCE حتى الآن باستمرار إعاقات معرفية وسلوكية عاطفية طويلة الأمد تشبه التقارير التي لدى البشر41,46

تستخدم نماذج لدراسة الاستهلاك الطوعي، خاصة مع الأطعمة القابلة للأكل من THC، لفهم أفضل لكيفية تأثير القنب على الأفراد الذين يختارون تناوله عن طريق الفم. أمثلة توضيحية على نماذج الجرعات الفموية الطوعية تشمل نموذجا يستخدم جيلاتين الشوكولاتة (THC-E-gel) لتشجيع الاستهلاك الطوعي بجرعات عالية في الفئران47 ، ونموذجا آخر للاستهلاك الطوعي عبر بسكويت الشوكولاتة الصغيرة وزبدة الفول السوداني الممزوجة ب THC للتعرض المعتدل لمادة THC قبل الولادة في الفئران48. الاستهلاك الطوعي له ميزة إزالة الضغط الناتج عن إعطاء القاحل، لكن القيد هو أن الجرعة قد تختلف حسب الاستهلاك الفعلي، وبالتالي قد تكون هناك حاجة إلى قياسات المصل لتفسير الجرعة المستلمة.

نماذج الحيوانات ذات قيمة لدراسة النقاط النهائية المعقدة، بما في ذلك العجز السلوكي والتغيرات العصبية المرضية، والتي لا يمكن تقييمها في المختبر. يمكن لنماذج الحيوانات أيضا تقييم العلاجات التي قد تساعد في تقليل استخدام القنب ومنع الانتكاس في نماذج الإدمان. توفر هذه القواعد وسيلة لدراسة جوانب من استخدام وتعاطي القنب قد يكون من الصعب أو المستحيل التحقيق فيها لدى البشر بسبب اعتبارات أخلاقية.

مشهد الدراسات ما قبل السريرية يتغير، مدفوعا بشكل أساسي بالتقدم التكنولوجي. بينما لا تزال النماذج الحيوانية التقليدية ذات صلة، هناك تبني متزايد لمنهجيات مبتكرة بسبب محدودية نماذج الحيوانات. على وجه التحديد، تستمر الفروق في الأنواع، والاعتبارات الأخلاقية، وحقيقة أن نماذج الحيوانات قد لا تعكس بدقة استجابات البشر في دفع نحو تطوير مناهج جديدة. توفر النمذجة الحاسوبية بيانات أكثر صلة بالبشر لأسئلة علمية محددة ويمكن أن تقلل الحاجة إلى الاختبارات على الحيوانات.

الذكاء الاصطناعي (AI) وتعلم الآلة (ML)
الذكاء الاصطناعي وتعلم الآلة يغيران الدراسات ما قبل السريرية (الشكل 2). يستخدم التعلم الآلي بشكل متزايد في الأبحاث المتعلقة بالقنب لتحسين تحليل البيانات ونمذجتها. أبرزت مراجعة النطاق أجراها نغ وآخرون أن خوارزميات التعلم الآلي يمكن استخدامها للتنبؤ بمخاطر وعوامل استخدام القنب واستخلاص المعلومات المتعلقة بالقنب49. كان التحدي المرتبط بالخوارزمية هو إدخال التحيزات في النتائج. ينتج الذكاء الاصطناعي وتعلم الآلة بيانات ذات صلة بالبشر، لكنهما يعتمدان بشكل كبير على جودة وطبيعة البيانات التي يتم تدريبهما عليها، لذا يمكن إدخال تحيزات في النتائج.

البحث قبل السريري ضروري لفهم التأثيرات المتعددة الأوجه للقنب والكانابينويدات. يقارن الجدول 1 فئات النماذج ما قبل السريرية التي نوقشت في هذه المراجعة مع المزايا والقيود الرئيسية. من خلال استخدام نماذج حيوانية متنوعة وتحسين المنهجيات باستمرار، يعمل العلماء على تقديم الأدلة اللازمة لتطوير أدوية آمنة وفعالة قائمة على القنب وتوجيه قرارات الصحة العامة.

الاستنتاجات

البحث الجيد في منهجيات التعرض للقنب، بما في ذلك نماذج التعرض قبل الولادة، أمر بالغ الأهمية. توفر مناهج البحث قبل السريري أدوات قيمة لفهم التأثيرات المعقدة للقنب، وتحديد التطبيقات العلاجية المحتملة، وتطوير علاجات آمنة وفعالة للحالات المرتبطة بالقنب. مع زيادة الاستخدام بين الحوامل، تبدو هذه النتائج ما قبل السريرية واعدة، لكن من الضروري التأكيد على أن هذه الدراسات لها قيود رئيسية (الجدول 1)، بما في ذلك عدم قدرة التجارب المخبرية على تكرار أنظمة الجسم بالكامل، وقابلية التكاثر والتنوع العضوي، ونقص التداخل الوعائي، والاختلافات بين الأنواع في نماذج الحيوانات، وخطر تحيز الذكاء الاصطناعي وتعلم الآلة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تعيق الحواجز التنظيمية في أبحاث القنب قبل السريري الوصول إلى المواد البحثية وتخلق تحديات إدارية. يظل القنب مادة من الجدول الأول، ويقع تحت أعلى مستوى من الرقابة التنظيمية، مما يشير إلى احتمال كبير للإساءة وعدم وجود استخدام طبي مقبول على المستوى الفيدرالي، رغم أنه تم التوصية بالانتقال إلى مادة من الجدول الثالث للاستخدام الطبي50.

يجب أن تشمل الاتجاهات المستقبلية في البحث ما قبل السريري، خاصة المتعلقة بالاستخدام قبل الولادة، توحيد نماذج التعرض كلما أمكن لتحسين المحاذاة الانتقالية عبر النماذج. تباين في قوة المنتجات المستخدمة (محتوى الكانابينويد والنقاء، وتركيزات أعلى بكثير من THC) وقابلية المقارنة في التركيبات تمثل عقبات رئيسية أمام القدرة على مقارنة الدراسات في الوقت الحالي. يجب ملاحظة الجرعات، ومسار الإعطاء، وتوقيت التعرض (الثلث) للحمل للسماح بالترجمة إلى النتائج السريرية. أيضا، يجب إجراء أبحاث ما قبل السريرية للنظر في العوامل البيئية مثل السكن، والتربية، والتوتر. استخدام النماذج ما قبل السريرية مهم بشكل خاص للحوامل والأجنة النامية، التي لا يكون من الأخلاقي إجراء التجارب السريرية لهم.

تعد الدراسات السريرية على البشر ضرورية لفهم أفضل لكيفية ترجمة هذه النتائج إلى نتائج واقعية، نظرا لأن الفوائد تبدو موجودة في مؤشرات محددة. القنب يمكن أن يوفر راحة من الألم المزمن/العصبي 51,52، والغثيان والتقيؤ 53,54. للقنب أيضا عدد من الآثار الضارة، بما في ذلك زيادة فقر الدم لدى الأمهات أثناء الحمل، ومشاكل حديثي الولادة مثل انخفاض وزن الولادة والحاجةإلى علاج العناية المركزة. لذلك، فإن الندرة الحالية في الأدبيات تتطلب مزيجا مدروسا من العمل السريري المنهجي الدقيق والدراسات البشرية لتحديد أكثر المؤشرات أمانا وفعالية لاستخدام القنب.

باختصار، تلعب الدراسات ما قبل السريرية دورا حيويا في تطوير فهمنا للقنب وتطبيقاته العلاجية المحتملة. توفر هذه الدراسات رؤى قيمة حول آليات العمل، والفوائد المحتملة، والمخاطر المحتملة للقنب، مما يمهد الطريق للتجارب السريرية المستقبلية وتطوير علاجات جديدة قائمة على القنب، وتوجه القرارات الصحية. هناك أدلة قوية على أن استخدام القنب أثناء الحمل يشكل خطرا كبيرا على النمو العصبي. في المستقبل، من المهم أن تربط الأبحاث الانتقالية بين العمل البشري والحيواني لرسم صورة للأضرار الناتجة عن PCE ولإيجاد طريقة للتغلب أو علاج بعض الآثار المدمرة التي تحدث.

figure-results-1
الشكل 1: الجدول الزمني لتقنين القنب الترفيهي في الولايات المتحدة. ابتداء من عام 1970، تم سن قانون تعاطي المخدرات الشامل (CSA) ومكافحته. وقد أنسى هذا القانون الفيدرالي تنظيم تصنيع وتوزيع وحيازة المواد الخاضعة للرقابة، بما في ذلك القنب. لا يمكن للكونغرس الأمريكي أن يلزم الولايات بمحاذاة أو اتباع القوانين الفيدرالية، مما يؤدي إلى تمرير الولايات لتشريعات محلية تنظم شرعية مواد مثل القنب. كانت أولى الولايات التي شرعت الاستخدام الترفيهي للقنب تشمل واشنطن وكولورادو في عام 2012. منذ ذلك الحين، قامت 24 من أصل 50 ولاية ومقاطعة كولومبيا بتقنين الاستخدام الترفيهي للقنب. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-2
الشكل 2: نماذج العضوية المختبرية والذكاء الاصطناعي. تساعد النماذج المختبرية ، مثل خطوط زراعة الخلايا، في دراسة مكونات الخلايا والأنسجة خارج الكائن الحي. العضويات هي ثقافات أنسجة ثلاثية الأبعاد تحاكي بنية ووظائف الأعضاء البشرية. تتراوح هذه النماذج من الأعضاء الدماغية إلى الأعضاء الدماغية البشرية. تستخدم خطوط الخلايا الجذعية أيضا بشكل شائع في دراسات القنب. تم استخدام الذكاء الاصطناعي (AI) وتعلم الآلة (ML) مؤخرا لتطوير نماذج تؤثر على أبحاث القنب. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-3
الشكل 3: نماذج في الحي . تصوير لنماذج في الجسم الحي التي تستخدم عادة في دراسات القنب قبل السريري، والتي تشمل حيوانات مثل الديدان الخيطية والرئيسيات غير البشرية. يمكن لهذه النماذج أن تساعد في دراسة السلوك، وظائف الدماغ، والتأثيرات العلاجية المحتملة إلى جانب مجالات اهتمام أخرى. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الطريقة المستخدمةالمزايا الرئيسيةالقيود
في المختبر التجارب تحكم عالي على المعلمات التجريبيةغير قادر على تكرار أنظمة الجسم المعقدة / العمليات البيولوجية
المزايا الأخلاقية مقارنة بالدراسات الحيوانية والبشريةلا يمكنه التقاط التأثيرات الجهازية للمركبات على الجسم بأكمله
عزل الاستجابات والآليات الخلوية المحددةالنتائج التي لا يمكن ترجمتها مباشرة إلى تأثيرات في الجسم الحي
التوافق مع الفحص عالي الإنتاجية
تكلفة منخفضة وعادة سريعة نسبيا
نماذج الأورغانويدتوفير أنظمة ثلاثية الأبعاد ذات صلة بشريةغالبا مع إمكانية إعادة إنتاج محدودة
يمكنه تحليل سلوك المخدرات في العالم الحقيقيتفتقر إلى المكونات الحيوية مثل الخلايا المناعية والأوعية الدموية (الوعاء)
التأثيرات المركبة على الأعضاء البشريةإمدادات محدودة من الأكسجين / العناصر الغذائية
التأثيرات المركبة على تطور الخلايا العصبيةالتباين
تجارب في الحياةالبيئة المحكومة (الجرعة والإعطاء)اختلافات الأنواع
المزايا الأخلاقية مقارنة بالدراسات البشريةالعيب الأخلاقي
نماذج الإدارة الذاتيةعادة لا يمكن ترجمة النتائج مباشرة إلى ردود فعل بشرية
نماذج استنشاق البخاراللوائح الصارمة ومعايير الامتثال
يمكنه دراسة التأثيرات على السلوك، وظائف الدماغ، والتأثيرات العلاجيةمكلف ويستغرق وقتا طويلا
ساعد في توجيه قرارات الصحة العامة
الذكاء الاصطناعي/تعلم الآلةالبيانات ذات الصلة بالبشرإمكانية إدخال التحيزات في النتائج
تقليل الحاجة إلى أبحاث الحيوانات
التنبؤ بالمخاطر والعوامل التي تسهم في استخدام المركبات

الجدول 1: المزايا والقيود الرئيسية للطرق المختلفة المستخدمة في الأبحاث ما قبل السريرية المتعلقة بالتعرض للقنب قبل الولادة.

الإفصاحات

لا يوجد لدى المؤلفين تضارب مصالح للكشف عنها.

شكر وتقدير

بدعم من منحة لجنة تخصيص الأبحاث من مركز علوم الصحة بجامعة نيو مكسيكو، وقسم طب الأطفال في جامعة نيو مكسيكو، وقسم حديثي الولادة في جامعة نيو مكسيكو.

المراجع

  1. Ryan, S. A., Ammerman, S. D., O'Connor, M. E. Marijuana Use During Pregnancy and Breastfeeding: Implications for Neonatal and Childhood Outcomes. Pediatrics. 142 (3), e20181889 (2018).
  2. UNODC. World Drug Report 2025. United Nations publication. , (2025).
  3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Cannabis use during pregnancy and lactation. Committee Opinion N. 722. Obstet. Gynecol. 146, 600-611 (2025).
  4. Richardson, K. A., Hester, A. K., McLemore, G. L. Prenatal cannabis exposure - The "first hit" to the endocannabinoid system. Neurotoxicol Teratol. 58, 5-14 (2016).
  5. ElSohly, M. A., et al. Changes in Cannabis Potency Over the Last 2 Decades (1995-2014): Analysis of Current Data in the United States. Biol Psychiatry. 79 (7), 613-619 (2016).
  6. Chang, J. C., et al. Beliefs and attitudes regarding prenatal marijuana use: Perspectives of pregnant women who report use. Drug Alcohol Depend. 196, 14-20 (2019).
  7. Young-Wolff, K. C., et al. Perceptions About Cannabis Following Legalization Among Pregnant Individuals with Prenatal Cannabis Use in California. JAMA Netw. Open. 5 (12), e2246912 (2022).
  8. Rokeby, A. C. E., Natale, B. V., Natale, D. R. C. Cannabinoids and the placenta: Receptors, signaling and outcomes. Placenta. 135, 51-61 (2023).
  9. Mato, S., Del Olmo, E., Pazos, A. Ontogenetic development of cannabinoid receptor expression and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 17 (9), 1747-1754 (2003).
  10. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 42 (4), 327-360 (2003).
  11. Krishnan, P., Yen, E. The changing landscape of cannabis use: impact on maternal health and neonatal outcomes. Pediatr. Res. 99 (2), 451-461 (2025).
  12. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA, 2024). . Marijuana and pregnancy. Learn about marijuana risks. , (2024).
  13. Bertrand, K. A., et al. Marijuana Use by Breastfeeding Mothers and Cannabinoid Concentrations in Breast Milk. Pediatrics. 142 (3), e20181076 (2018).
  14. Young-Wolff, K. C., et al. Prenatal Cannabis Use and Maternal Pregnancy Outcomes. JAMA Intern Med. 184 (9), 1083-1093 (2024).
  15. Lo, J. O., et al. Prenatal Cannabis Use and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Pediatr. 179 (7), 738-746 (2025).
  16. Sharapova, S. R., et al. Effects of prenatal marijuana exposure on neuropsychological outcomes in children aged 1-11 years: A systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 32 (6), 512-532 (2018).
  17. Badowski, S., Smith, G. Cannabis use during pregnancy and postpartum. Can Fam Physician. 66 (2), 98-103 (2020).
  18. Lin, A., et al. Prenatal cannabinoid exposure: why expecting individuals should take a pregnancy pause from using cannabinoid products. Front Pediatr. 11, 1278227 (2023).
  19. Baldwin, G. T., et al. Current Cannabis Use in the United States: Implications for Public Health Research. Am J Public Health. 114 (S8), S624-S627 (2024).
  20. Ebbert, J. O., Scharf, E. L., Hurt, R. T. Medical Cannabis. Mayo Clin Proc. 93 (12), 1842-1847 (2018).
  21. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits invasion of HTR8/SVneo human extravillous trophoblast cells and negatively impacts mitochondrial function. Sci Rep. 11 (1), 4029 (2021).
  22. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol disrupts mitochondrial function and attenuates syncytialization in human placental BeWo cells. Physiol Rep. 8 (13), e14476 (2020).
  23. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Development and Verification of a Linked Δ9-THC/11-OH-THC Physiologically Based Pharmacokinetic Model in Healthy, Nonpregnant Population and Extrapolation to Pregnant Women. Drug Metab Dispos. 49 (7), 509-520 (2021).
  24. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Quantifying Hepatic Enzyme Kinetics of (-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Its Psychoactive Metabolite, 11-OH-THC, through In Vitro Modeling. Drug Metab Dispos. 47 (7), 743-752 (2019).
  25. Sakaguchi, H., et al. Generation of functional hippocampal neurons from self-organizing human embryonic stem cell-derived dorsomedial telencephalic tissue. Nat Commun. 6, 8896 (2015).
  26. Muguruma, K., et al. Self-organization of polarized cerebellar tissue in 3D culture of human pluripotent stem cells. Cell Rep. 10 (4), 537-550 (2015).
  27. Ao, Z., et al. One-Stop Microfluidic Assembly of Human Brain Organoids to Model Prenatal Cannabis Exposure. Anal Chem. 92 (6), 4630-4638 (2020).
  28. Miranda, C. C., et al. hiPSC-Based Model of Prenatal Exposure to Cannabinoids: Effect on Neuronal Differentiation. Front Mol Neurosci. 13, 119 (2020).
  29. Estudillo, E., et al. Modeling the Effect of Cannabinoid Exposure During Human Neurodevelopment Using Bidimensional and Tridimensional Cultures. Cells. 14 (2), 70 (2025).
  30. Chen, B., et al. Organoids as preclinical models of human disease: progress and applications. Med Rev (2021). 4 (2), 129-153 (2024).
  31. Zhang, S., et al. Caenorhabditis elegans as a Useful Model for Studying Aging Mutations. Front Endocrinol (Lausanne). 11, 554994 (2020).
  32. Estrada-Valencia, R., et al. The Endocannabinoid System in Caenorhabditis elegans. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 184, 1-31 (2023).
  33. Scheffer, L. K., et al. A connectome and analysis of the adult Drosophila central brain. Elife. 9, e57443 (2020).
  34. Silver, R. J. The Endocannabinoid System of Animals. Animals (Basel). 9 (9), 686 (2019).
  35. Lachowicz, J., et al. Zebrafish as an Animal Model in Cannabinoid Research. International Journal of Molecular Sciences. 24 (13), 10455 (2023).
  36. Psychoyos, D., Hungund, B., Cooper, T., Finnell, R. H. A cannabinoid analogue of Delta9-tetrahydrocannabinol disrupts neural development in chick. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 83 (5), 477-488 (2008).
  37. Bryda, E. C. The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research. Mo Med. 110 (3), 207-211 (2013).
  38. Chang, M. C. J., Grieder, F. B. The continued importance of animals in biomedical research. Lab Anim. 53, 295-297 (2024).
  39. Vandamme, T. F. Use of rodents as models of human diseases. J Pharm Bioallied Sci. 6 (1), 2-9 (2014).
  40. Campolongo, P., et al. Developmental consequences of perinatal cannabis exposure: behavioral and neuroendocrine effects in adult rodents. Psychopharmacology (Berl). 214 (1), 5-15 (2011).
  41. Carter, C. S., Richardson, A., Huffman, D. M., Austad, S. Bring Back the Rat!. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 75 (3), 405-415 (2020).
  42. Tarantal, A. F., Noctor, S. C., Hartigan-O'Connor, D. J. Nonhuman Primates in Translational Research. Annu Rev Anim Biosci. 10, 441-468 (2022).
  43. Justinova, Z., Tanda, G., Redhi, G. H., Goldberg, S. R. Self-administration of delta9-tetrahydrocannabinol (THC) by drug naive squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 169 (2), 135-140 (2003).
  44. Shorey-Kendrick, L. E., et al. Effects of maternal edible THC consumption on offspring lung growth and function in a rhesus macaque model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 328 (3), L463-L477 (2025).
  45. Jenkins, B. W., Moore, C. F., Jantzie, L. L., Weerts, E. M. Prenatal cannabinoid exposure and the developing brain: Evidence of lasting consequences in preclinical rodent models. Neurosci Biobehav Rev. 175, 106207 (2025).
  46. English, A., et al. A preclinical model of THC edibles that produces high-dose cannabimimetic responses. Elife. 12, RP89867 (2024).
  47. Davies, S., Dominguez, Z. M., Maxwell, J. R. Preclinical Model of Prenatal Delta-9-Tetrahydrocannabinol Exposure to Assess Its Impact on Neurodevelopmental Outcomes. J Vis Exp. (216), e68119 (2025).
  48. Ng, J. Y., Lad, M. M., Patel, D., Wang, A. Applications of machine learning in cannabis research: A scoping review. Eur. J Integr Med. 74, 102434 (2025).
  49. Ortiz, N. R., Preuss, C. V. . Controlled Substance Act. , (2024).
  50. Arthur, P., Kalvala, A. K., Surapaneni, S. K., Singh, M. S. Applications of Cannabinoids in Neuropathic Pain: An Updated Review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 41 (1), 1-33 (2024).
  51. Barnes, M. P. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 7 (5), 607-615 (2006).
  52. Blebea, N. M., Pricopie, A. I., Vlad, R. A., Hancu, G. Phytocannabinoids: Exploring Pharmacological Profiles and Their Impact on Therapeutical Use. Int J Mol Sci. 25 (8), 4204 (2024).
  53. Tafelski, S., Häuser, W., Schäfer, M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting--a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 30 (1), 14-24 (2016).
  54. Gunn, J. K., et al. Prenatal exposure to cannabis and maternal and child health outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 6 (4), e009986 (2016).

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

THC CBD

مقالات ذات صلة