Research Article

علم النسخ العشوائي المندلي وعلم الأدوية الشبكي لتحديد أهداف أدوية التهاب المفاصل العظمي

DOI:

10.3791/69569

⸱

January 23rd, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

نقدم بروتوكولا منهجيا يدمج العشوائية المندلية، والتحليل النصي، وعلم الأدوية الشبكي لتحديد الأهداف الدوائية المرشحة لالتهاب المفاصل العظمي بشكل منهجي. يتيح هذا النهج تحديد أولويات الأهداف من خلال الأدلة الوراثية والتعبير والتفاعل، باستخدام البيانات المتاحة للجمهور والأدوات الحاسوبية.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

توضح هذه المقالة منهجية متكاملة تجمع بين العشوائية المندلية (MR)، والتحليل النسخي، وعلم الأدوية الشبكي لتحديد وتحديد أولويات الأهداف العلاجية المحتملة لالتهاب المفاصل العظمي (OA). تم تصميمه لتوجيه الباحثين في تنفيذ هذا المسار متعدد الوسائط للتحقيق في إعادة استخدام الأدوية وتطوير تدخلات علاجية جديدة لالتهاب المفعول الدهني. يتكون الإطار المنهجي من خمس مراحل متسلسلة: أولا، خط تحليل الرنين المغناطيسي، باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي من عينتين لتحديد البروتينات السببية المفترض المرتبطة بالتوتيم التأكسجي (OA)، تليها ترشيح ستايجر ومسح الارتباط على مستوى الظاهرة لتقييم الاتجاه السببي والتأثيرات المحتملة خارج الهدف؛ ثانيا، سير عمل التسلسل النصي، الذي يدمج بيانات RNA-seq لتحديد وتحسين أهداف البروتين المرشحة؛ ثالثا، استراتيجية التكامل، ودمج نتائج الرنين المغناطيسي ونتائج النسخ لإعطاء الأولوية للبروتينات المرشحة؛ رابعا، علم الأدوية الشبكي وإجراءات الالتحام الجزيئي، التي تشمل بناء شبكات تفاعل البروتين والبروتين، وتحليل الإثراء الوظيفي، والالتحام الجزيئي لاستكشاف تفاعلات الليغاند مع الهدف؛ وخامسا، التطبيق المقصود، مع التركيز على إعطاء الأولوية للمركبات والمنتجات الطبيعية المرشحة ذات الصلة العلاجية المحتملة. من خلال تنظيم سير العمل إلى مراحل تحليلية مميزة، يوفر هذا الإطار نهجا قابلا للتكرار للانتقال من الاكتشاف الجيني والكشف النقي إلى التقييم الحاسوبي لأهداف الأدوية، دون تقديم نتائج تجريبية محددة. تسهل المنهجية تحقيقا منهجيا وقائما على الفرضيات في علاجات الالتهاب البصري باستخدام مجموعات بيانات وأدوات حسابية متاحة للجمهور.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يتميز التهاب المفاصل العظمي (OA) بتدهور تدريجي للغضروف، وتغيرات في العظم تحت الغضروف، ونمو العظام المفرط1. أصبح الآن سببا رئيسيا للإعاقة والعبءالاقتصادي على مستوى العالم. تشمل العلاجات الحالية بشكل أساسي الأدوية المضادة للالتهابات الستيرويدية أو غير الستيرويدية (NSAIDs) لتخفيف الألم والالتهاب. ومع ذلك، غالبا ما تؤدي مضادات الالتهاب غير الستيرويدية إلى آثار جانبية غير مرغوبة في الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية3. تقدم جراحة استبدال المفصل بديلا آخر، لكن حوالي ثلث المرضى لا يشعرون بتحسن كبير في الألم أو تحسين وظيفي4. مع تحسن فهمنا لآليات الحمض النووي الجزيئي، ظهرت عدة أهداف علاجية مستقبلية، مما أتاح علاجات أكثر دقة وشخصية5. نظرا للأدوار الحيوية للبروتينات البشرية في العمليات البيولوجية، فهي تمثل مرشحين رئيسيين لتطوير أدوية الحمض الفصي. اقترح نيلسون وآخرون أن اختيار أهداف مدعومة وراثيا قد يساعد في معالجة معدل فشل الأدوية المرتفع في التطوير السريري6.

العشوائية المندلية (MR) هي نهج جيني لاستنتاج العلاقات السببية بين التعرضات والنتائج باستخدام تعدد أشكال النيوكليوتيد المفرد (SNPs) من دراسات الارتباط الجينومي (GWAS) كمتغيرات أداية 7,8. مقارنة بالدراسات الرصدية، يستفيد التصوير بالرنين المغناطيسي من التنوع العشوائي للأنماط الجينية عند الحمل لتقليل السببية المختلطة وعكس السببية. تساعد تحليلات الحساسية في تفسير التنوع الجيني المتعدد، مما يوفر استنتاجات تقارب السببية. وبفضل هذه القوة، يستخدم التصوير بالرنين المغناطيسي بشكل متزايد لتحديد الأهداف العلاجية لأمراض مثل التصلب المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي10. ومع ذلك، لا تزال التنبؤات المبنية على الرنين المغناطيسي تتطلب التحقق التجريبي، والذي يمكن تسهيله من خلال التحليل النصي لإعطاء الأولوية للجينات الرئيسية المرتبطة بالأمراض.

علم الأدوية الشبكي، وهو نهج متعدد التخصصات يجمع بين بيولوجيا الأنظمة والأدوات الحاسوبية11، يقترح أن الأمراض غالبا ما تنتج عن اضطرابات في الشبكات البيولوجية بدلا من الطفرات الجينية الفردية12. تمكن هذه الطريقة من تحليل الأدوية متعددة المكونات والتنبؤ بأهدافها العلاجية على مستوى النظام من خلال التنقيب في قواعد بيانات الأدوية والأمراض13. الالتحام الجزيئي، وهو عنصر أساسي في هذا الإطار، يحاكي التشابكات بين الأدوية والأهداف لتقييم قابلية الدواء. على الرغم من هذه التطورات، لم تدمج الدراسات التصوير المغناطيسي مع علم الأدوية الشبكي لالتهاب المفاصل العقدي.

تقدم هذه المقالة بروتوكولا يدمج التصوير بالرنين المغناطيسي، والتحليل النسخي، وعلم الأدوية الشبكي لتحديد بروتينات البلازما كأهداف علاجية قابلة للحياة لالتهاب المفاصل الدهني. الهدف ليس فقط تحديد البروتينات السببية، بل أيضا إعطاء الأولوية للمركبات العلاجية المرشحة من خلال التحليل الحاسوبي.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

حصلنا على موافقة أخلاقية وموافقة مستنيرة من لجنة أخلاقيات البحث الطبي الحيوي في المستشفى الأول التابع لجامعة نانتشانغ. رقم الأخلاقيات: (2025) CDYFYYLK(08-007).

تحليل الرنين المغناطيسي

استرجاع البيانات
تم الحصول على بيانات pQTL البلازما من دراسة Zheng وآخرون، والتي دمجت خمس مجموعات بيانات GWAS15، 16، 17، 18، 19، ومن دراسة فيركينغستاد وآخرون. كانت معايير الإدراج للبيانات كما يلي: (1) الارتباطات ذات الدلالة الجينومية على مستوى الجينوم (p < 5 × 10⁻⁸); و(2) بروتينات البلازما كأهداف علاجية محتملة لالتهاب الفصيم. يتم تلخيص تصميم الدراسة في الشكل 1. أولا، حددنا أهدافا علاجية مرشحة باستخدام بيانات GWAS من IEU OpenGWAS وبيانات pQTL البلازما من دراسات Zheng14 وFerkingstad20 (الجدول التكميلي S1 والجدول التكميلي S2). ثم أجريت ترشيح ستايغر ومسح النمط الظاهري للتحقق من متانة النتائج. تم استخدام IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) للحصول على إحصائيات ملخصة لعضلات الورك أو الركبة (n = 417,596)، وOA الركبة (n = 403,124)، وOA الورك (n = 393,873)21.

أوامر تصفية SNP

تم تعريض SNPs ذات الدلالة الجينومية العامة (p < 5 × 10⁻⁸) لعملية تكتل (r² < 0.001، إحصائيات F > 10، حجم النافذة = 10,000 كيلوبايت) قبل تحليل MR.

تحليل الرنين المغناطيسي

لدراسة الأهداف الدوائية المحتملة، تم إجراء تحليل التصوير بالرنين المغناطيسي باستخدام بروتينات البلازما كتعرض والتهاب المفاصل كنتيجة للنتيجة، وتم تنفيذه عبر حزمة "TwoSampleMR" في R (الإصدار 4.3.1). عندما كان pQTL واحد فقط متاحا لبروتين، تم استخدام نسبة والد؛ وإلا، تم تطبيق MR موزون بالتباين العكسي (MR-IVW)، تليه تقييمات التغاير والتعددية. تم استخدام تصحيح بونفيروني لأخذ اختبارات متعددة في الاعتبار، مع عتبة p < 5.63 × 10⁻⁵ لإعطاء الأولوية للبروتينات.

تصفية شتايغر ومسح الأنماط الظاهرية

لتقييم السببية العكسية، أجرينا ترشيح ستايجر. أظهرت نتيجة "صحيح" مع p < 0.05 عدم وجود سببية عكسية. تم إجراء المسح الظاهري باستخدام LDtrait (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 لفحص ارتباطات pQTLs مع صفات أخرى. كانت العتبات R² = 0.1 ونافذة ±500,000 زوج أساسي. تم تعيين تأثيرات متعددة الخواص لمستويات pQTL التي تلبي كلا التاليين: (1) الارتباط الكبير على مستوى الجينوم (p < 5 × 10⁻⁸)، و(2) الارتباط بعوامل خطر معروفة لالتهاب الفصول البصرية.

دراسة الارتباط على مستوى الفينوم

لأخذ تعدد الأنماط الجينية وتأثيرات الانحراف عن الهدف في الاعتبار، أجرينا دراسة ارتباط شاملة (PheWAS) باستخدام بوابة أسترازينيكا PheWAS (https://azphewas.com/)، التي تحتوي على 15,500 نمط ظاهري ثنائي و1,500 نمط ظاهري مستمر من ~450,000 مشارك في بنك Biobank في المملكة المتحدة23. تم ضبط العتبات على القيم الافتراضية لتقليل الإيجابيات الكاذبة.

شبكة تفاعل البروتين مع البروتين (PPI)

لتصور التفاعلات بين الأهداف البروتينية المحتملة التي حددها التصوير بالرنين المغناطيسي، استخدمنا GeneMANIA (https://genemania.org/) لتحليل تفاعل البروتين والبروتين وتصور النتائج24.

تحليل الإثراء

للتحقيق في الصلة البيولوجية، أجرينا تحليلا إثرائيا باستخدام أدوات المعلوماتية الحيوية من https://www.bioinformatics.com.cn لتحليل البيانات وتصورها.

سير العمل النصي

تم استخراج إجمالي الحمض النووي الريبي باستخدام مجموعة كاشف استخراج الحمض النووي الريبي وفقا لإرشادات الشركة المصنعة. تم تقييم جودة الحمض النووي الريبي باستخدام نظام تقييم جودة RNA آلي؛ تم استخدام عينات ب RIN ≥7.0 فقط. تم تأكيد الجودة بواسطة الرحلان الكهربائي الخالي من RNase من جل الأجاروز (1.5٪ هلام). تم إثراء mRNA حقيقيات النواة باستخدام خرز أوليغو(dT)؛ تم إثراء mRNA بدائيي النواة باستخدام مجموعة إزالة الحمض النووي المغناطيسي. تم تجزئة mRNA (200-700 ن.ت) وتحويله إلى cDNA باستخدام مجموعة تحضير مكتبة RNA. تم إصلاح مكتبة cDNA من النهاية، وذيل A، وربطها بالمحولات، وتنقيتها باستخدام خرز مغناطيسي منقي للحمض النووي (1.0×)، وتضخيمها بواسطة PCR. تم تنفيذ التسلسل على منصة تسلسل عالية الإنتاجية من الجيل التالي. تم تعريف الجينات المعبر عنها بشكل تفاضلي بواسطة log₂FC > 1 وتم تعديلها < p بمقدار 0.05.

علم الأدوية الشبكي

لتحديد الأدوية المحتملة للبروتينات المستهدفة، استخدمنا BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25. تم استخدام حد النقاط 0.74 (LR = 32.5) لاختيار المركبات المعروفة والمتوقعة. تم استخراج المكونات العشبية من TCMSP (https://old.tcmsp-e.com/index.php) وتصفيتها باستخدام OB > 30٪ وDL > 0.1826.

الالتحام الجزيئي

تم استخدام الالتحام الجزيئي لتقييم تفاعلات الربط. تم استرجاع هياكل البروتين من PDB (https://www.rcsb.org/). تم استخدام كيميرا في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو لمعالجة الهياكل مسبقة عن طريق إزالة الروابط والمذيبات. تم استخدام أدوات أوتودوك لحساب شحنات Gasteiger وتحديد مراكز وأحجام الصناديق. تم الحصول على هياكل الأدوية من PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) ومعالجتها مسبقا بالمثل. تم تنفيذ عملية الالتحام باستخدام AutoDock Vina. تختلف أبعاد الصندوق حسب الهدف. تم حساب متوافقات الارتباط، وتم عرض النتائج في كيميرا بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

فحص البروتيوم للكشف عن بروتينات السببية لالتهاب المفاصل العظمي

باستخدام بيانات pQTL البلازما من دراسة Zheng وآخرين، حدد تحليل العشوائية المندلية ستة ارتباطات لفصول البروتين والركبة أو الورك، وارتباط واحد بين البروتين والركبة، وأربع ارتباطات للبروتين والورك التي استوفت عتبة الدلالة بونفيروني (P < 5.63 × 10⁻⁵) (الجدول 1 والشكل 2A-C...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

هذه طريقة تحليل بالرنين المغناطيسي من عينتين تم استخدامها للتنبؤ بالبروتينات المحتملة المرتبطة بالتهاب المفاصل العظمي، مع دعم تسلسلي التحقق من صحة عينات الدم من مرضى التهاب المفاصل العظمي وعلم الأدوية الشبكي للتنبؤ بأهداف الأدوية لالتهاب المفاصل العظمي. استخدمنا بيانات البروتينات البروتينية البلازمية وبيانات GWAS لتحليل التصوير بالرنين المغناطيسي المكون من عينتين، حيث حددنا 19 بروتينا مرتبطا بالOA، بما في ذلك EFEMP1، PTHLH، PCSK1، ECM1، ISLR2، SEMA3G، SPOCK2، LRIG3، TMEM190، CRYZ، KNG1، ...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لا يوجد لدى المؤلفين مصالح متنافسة ليعلنوا عنها.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

وقد دعم هذا المشروع مشروع خطة العلوم والتكنولوجيا للجنة الصحة الإقليمية في جيانغشي (202610930) وخطة علوم وتكنولوجيا إدارة جيانغشي للطب الصيني التقليدي (2025022398).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
المحلل الحيوي Agilent 2100تقنيات أجيلينتG2939AAنظام تقييم جودة RNA الآلي
أوتودوك فينامعهد سكريبس للأبحاثفينا 1.1.2برمجيات سطر الأوامر مفتوحة المصدر للالتحام الجزيئي الحاسوبي
منصة إلومينا نوفاسيك 6000إلوميناSY-415-1001منصة تسلسل الجيل القادم عالية الإنتاجية
مجموعة تحضير مكتبة NEBNext Ultra RNAمختبرات نيو إنجلاند البيولوجيةNEB #E7770شظايا ونسخ mRNA غنية إلى cDNA
مجموعة ريبو-زيرو المغناطيسيةمركز الزلزالMRZH11124القضاء على rRNA
مجموعة كاشف تريزولإنفيتروجينAM9738استخلاص الحمض النووي الريبي الكلي
كيميرا جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسيوجامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكوكيميرا-ألفا-وين64برنامج التصوير الجزيئي وتحليل البنية.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Sirong, S., et al. Effects of tetrahedral framework nucleic acid/wogonin complexes on osteoarthritis. Bone Res. 8 (6), 6(2020).
  2. Glyn-Jones, S., et al. Osteoarthritis. Lancet. 386 (9991), 376-387 (2015).
  3. Bindu, S., Mazumder, S., Bandyopadhyay, U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochem Pharmacol. 180, 114147(2020).
  4. Costello, C. A., et al. Association between epidemiological factors and nonresponders to total joint replacement surgery in primary osteoarthritis patients. J Arthroplasty. 36 (5), 1502-1510.e5 (2021).
  5. Cho, Y., et al. Disease-modifying therapeutic strategies in osteoarthritis: current status and future directions. Exp Mol Med. 53 (11), 1689-1696 (2021).
  6. Nelson, M. R., et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet. 47 (8), 856-860 (2015).
  7. Reay, W. R., Cairns, M. J. Advancing the use of genome-wide association studies for drug repurposing. Nat Rev Genet. 22 (10), 658-671 (2021).
  8. Smith, G. D., Ebrahim, S. Mendelian randomization: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease. Int J Epidemiol. 32 (1), 1-22 (2003).
  9. Lin, J., Zhou, J., Xu, Y. Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization analysis. Brain. 146 (8), 3364-3372 (2023).
  10. Cao, Y., Yang, Y., Hu, Q., Wei, G. Identification of potential drug targets for rheumatoid arthritis from genetic insights: a Mendelian randomization study. J Transl Med. 21 (1), 616(2023).
  11. Ju, S., et al. Potential therapeutic drug targets and pathways prediction for premature ovarian insufficiency based on network pharmacologic method. J Ethnopharmacol. 304, 116054(2023).
  12. Hopkins, A. L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol. 4 (11), 682-690 (2008).
  13. Liu, X., et al. Integrating hippocampal metabolomics and network pharmacology deciphers the antidepressant mechanisms of Xiaoyaosan. J Ethnopharmacol. 268, 113549(2021).
  14. Zheng, J., et al. Phenome-wide Mendelian randomization mapping the influence of the plasma proteome on complex diseases. Nat Genet. 52 (10), 1122-1131 (2020).
  15. Suhre, K., et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat Commun. 8, 14357(2017).
  16. Sun, B. B., et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 558 (7708), 73-79 (2018).
  17. Yao, C., et al. Genome-wide mapping of plasma protein QTLs identifies putatively causal genes and pathways for cardiovascular disease. Nat Commun. 9 (1), 3268(2018).
  18. Emilsson, V., et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 361 (6404), 769-773 (2018).
  19. Folkersen, L., et al. Mapping of 79 loci for 83 plasma protein biomarkers in cardiovascular disease. PLoS Genet. 13 (4), e1006706(2017).
  20. Ferkingstad, E., et al. Large-scale integration of the plasma proteome with genetics and disease. Nat Genet. 53 (12), 1712-1721 (2021).
  21. Tachmazidou, I., et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 51 (2), 230-236 (2019).
  22. Lin, S. H., Brown, D. W., Machiela, M. J. LDtrait: an online tool for identifying published phenotype associations in linkage disequilibrium. Cancer Res. 80 (16), 3443-3446 (2020).
  23. Wang, Q., et al. Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes. Nature. 597 (7877), 527-532 (2021).
  24. Warde-Farley, D., et al. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res. 38 (Web Server issue), W214-W220 (2010).
  25. Kong, X., et al. BATMAN-TCM 2.0: an enhanced integrative database for known and predicted interactions between traditional Chinese medicine ingredients and target proteins. Nucleic Acids Res. 51 (Database issue), D1268-D1276 (2023).
  26. Liu, H., Wang, J., Zhou, W., Wang, Y., Yang, L. Systems approaches and polypharmacology for drug discovery from herbal medicines: an example using licorice. J Ethnopharmacol. 146 (3), 773-793 (2013).
  27. Collins, K. H., et al. Adipose tissue is a critical regulator of osteoarthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 118 (1), (2021).
  28. Godziuk, K., Hawker, G. A. Obesity and body mass index: past and future considerations in osteoarthritis research. Osteoarthritis Cartilage. 32 (4), 452-459 (2024).
  29. Kohno, H., et al. Synovial fluids from patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis contain high levels of parathyroid hormone-related peptide. J Bone Miner Res. 12 (5), 847-854 (1997).
  30. Binvignat, M., Sellam, J., Berenbaum, F., Felson, D. T. The role of obesity and adipose tissue dysfunction in osteoarthritis pain. Nat Rev Rheumatol. 20, (2024).
  31. D'Angelo, D., De Martino, M., Arra, C., Fusco, A. Emerging role of USP8, HMGA, and non-coding RNAs in pituitary tumorigenesis. Cancers (Basel). 11 (9), (2019).
  32. Islam, M. T., Chen, F., Chen, H. The oncogenic role of ubiquitin-specific peptidase USP8 and its signaling pathways targeting for cancer therapeutics. Arch Biochem Biophys. 701, 108811(2021).
  33. Hunter, D. J., Bierma-Zeinstra, S. Osteoarthritis. Lancet. 393 (10182), 1745-1759 (2019).
  34. Den Hollander, W., et al. Knee and hip articular cartilage have distinct epigenomic landscapes: implications for future cartilage regeneration approaches. Ann Rheum Dis. 73 (12), 2208-2212 (2014).
  35. Han, J., et al. Discovery of novel USP8 inhibitors via ubiquitin-rhodamine-110 fluorometric assay-based high-throughput screening. Bioorg Chem. 101, 103962(2020).
  36. Martineau-Doizé, B., Lai, W. H., Warshawsky, H., Bergeron, J. J. In vivo demonstration of cell types in bone that harbor epidermal growth factor receptors. Endocrinology. 123 (2), 841-858 (1988).
  37. Qin, L., Beier, F. EGFR signaling: friend or foe for cartilage. JBMR Plus. 3 (2), e10177(2019).
  38. Konttinen, Y. T., et al. Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 46 (4), 953-960 (2002).
  39. Lecaille, F., Kaleta, J., Brömme, D. Human and parasitic papain-like cysteine proteases: their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design. Chem Rev. 102 (12), 4459-4488 (2002).
  40. Huberts, D. H., Van Der Klei, I. J. Moonlighting proteins: an intriguing mode of multitasking. Biochim Biophys Acta. 1803 (4), 520-525 (2010).
  41. Piatigorsky, J. Gene sharing, lens crystallins and speculations on an eye/ear evolutionary relationship. Integr Comp Biol. 43 (4), 492-499 (2003).
  42. Schiavone, N., et al. A conserved AU-rich element in the 3′ untranslated region of BCL-2 mRNA is endowed with a destabilizing function involved in BCL-2 down-regulation during apoptosis. FASEB J. 14 (1), 174-184 (2000).
  43. Papucci, L., et al. Impact of targeting the adenine- and uracil-rich element of BCL-2 mRNA with oligoribonucleotides on apoptosis, cell cycle, and neuronal differentiation in SH-SY5Y cells. Mol Pharmacol. 73 (2), 498-508 (2008).
  44. Banerjee, P., Markande, S., Kalarikkal, M., Joseph, J. Sumoylation modulates the function of DDX19 in mRNA export. J Cell Sci. 135 (4), (2022).
  45. Primorac, D., Stover, M. L., Clark, S. H., Rowe, D. W. Molecular basis of nanomelia, a heritable chondrodystrophy of chicken. Matrix Biol. 14 (4), 297-305 (1994).
  46. Styrkarsdottir, U., et al. Whole-genome sequencing identifies rare genotypes in COMP and CHADL associated with high risk of hip osteoarthritis. Nat Genet. 49 (5), 801-805 (2017).
  47. Kashima, I., et al. Binding of a novel SMG-1-UPF1-eRF1-eRF3 complex to the exon junction complex triggers UPF1 phosphorylation and nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 20 (3), 355-367 (2006).
  48. Yamashita, A., et al. SMG-8 and SMG-9, two novel subunits of the SMG-1 complex, regulate remodeling of the mRNA surveillance complex during nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 23 (9), 1091-1105 (2009).
  49. Hug, N., Cáceres, J. F. The RNA helicase DHX34 activates NMD by promoting a transition from the surveillance to the decay-inducing complex. Cell Rep. 8 (6), 1845-1856 (2014).
  50. Yamashita, A., Ohnishi, T., Kashima, I., Taya, Y., Ohno, S. Human SMG-1 associates with components of the mRNA surveillance complex and regulates nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 15 (17), 2215-2228 (2001).
  51. Campbell, D. J. The kallikrein-kinin system in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol. 28 (12), 1060-1065 (2001).
  52. Bhoola, K. D., Elson, C. J., Dieppe, P. A. Kinins: key mediators in inflammatory arthritis. Br J Rheumatol. 31 (8), 509-518 (1992).
  53. Mateos, J., et al. Differential protein profiling of synovial fluid from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients using LC-MALDI TOF/TOF. J Proteomics. 75 (10), 2869-2878 (2012).
  54. Pelletier, J. P., et al. Inhibition of subchondral bone resorption in early experimental dog osteoarthritis by licofelone is associated with reduced synthesis of MMP-13 and cathepsin K. Bone. 34 (3), 527-538 (2004).
  55. Vasiljeva, O., et al. Emerging roles of cysteine cathepsins in disease and their potential as drug targets. Curr Pharm Des. 13 (4), 387-403 (2007).
  56. Zeng, Z., et al. Pelargonidin ameliorates inflammatory response and cartilage degeneration in osteoarthritis via suppressing the NF-κB pathway. Arch Biochem Biophys. 743, 109668(2023).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Mendelian RandomizationTranscriptomic AnalysisNetwork PharmacologyOsteoarthritis Drug TargetsTwo Sample MRRNA SequencingProtein Protein InteractionFunctional EnrichmentMolecular DockingDrug Repurposing

Related Articles