مقالة مراجعة

الروابط الميكانيكية بين الاكتئاب وتقدم سرطان الرئة: الآثار العلاجية لمضادات الاكتئاب

612 مشاهدات

⸱

DOI:

10.3791/69574

⸱

فبراير 20, 2026

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

في هذه المقالة

ملخص

تستكشف هذه المراجعة السردية الآليات البيولوجية التي تربط الاكتئاب بتقدم سرطان الرئة، مع التركيز على المسارات العصبية الصماء والمناعة. كما يفحص الأدلة على إمكانية مضادات الأورام في فئات مضادة للاكتئاب المختلفة. فهم هذه التفاعلات قد يساعد في تطوير استراتيجيات علاجية متكاملة لتحسين النتائج لمرضى سرطان الرئة المصابين بالاكتئاب المصاحب.

الملخص

لا يزال سرطان الرئة سببا رئيسيا للوفيات المرتبطة بالسرطان على مستوى العالم. الاكتئاب، الذي ينتشر بشكل كبير بين مرضى سرطان الرئة، لا يؤثر فقط على جودة الحياة، بل يؤثر سلبا أيضا على تقدم المرض ونتائج العلاج من خلال المسارات البيولوجية المعقدة. كان يعتبر الاكتئاب سابقا مجرد رد فعل نفسي، لكنه الآن يعرف بأنه يشارك التفاعلات المرضية الفسيولوجية ثنائية الاتجاه مع سرطان الرئة. تستعرض هذه المراجعة السردية بشكل شامل الأدلة الحالية حول الآليات الجزيئية التي تربط الاكتئاب بتقدم سرطان الرئة، مع التركيز على اختلال تنظيم محور تحت المهاد-الغدة النخامية-الغدد الكظرية (HPA) والجهاز العصبي الودي (SNS)، والالتهاب الذي يعبر عنه السيتوكين، ومحور الرئة والدماغ الذي يتضمن إشارات BDNF/TrkB. نناقش أيضا الآثار العلاجية المحتملة لمضادات الاكتئاب، بما في ذلك تأثيرها على الاستماتة المبرمجة، والالتال الذاتي، وتعديل المناعة. تشير النتائج الرئيسية إلى أن الاكتئاب يعزز تقدم الورم عبر مسارات التوتر المزمن، بينما قد تتغلب مضادات الاكتئاب على هذه التأثيرات من خلال آليات متعددة. فهم هذه المسارات قد يساعد في توجيه استراتيجيات العلاج المتكاملة وتحسين التوقعات في سرطان الرئة مع الاكتئاب المصاحب.

المقدمة

سرطان الرئة هو أكثر الأورام الخبيثة شيوعا على مستوى العالم. وفقا لأحدث الإحصائيات من الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC)، كان هناك 2.5 مليون حالة جديدة و1.8 مليون وفاة بسبب سرطان الرئة حول العالم في عام 2022، مما يمثل 12.4٪ و18.7٪ من إجمالي الحالات الجديدة والوفيات الناتجة عن الأورام الخبيثة على مستوى العالم، على التوالي1. يمكن تصنيف سرطان الرئة إلى نوعين فرعيين: سرطان الرئة صغير الخلايا (SCLC) وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC). من بين هذه الحالات، يمثل سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) حوالي 80٪ من حالات سرطان الرئة، مع تشخيص غالبية المرضى في المرحلةالثانية المتقدمة وغير القابلة للجراحة. لذلك، العلاج الكيميائي الجهازي هو الطريقة الأساسية لتحسين بقاء المرضى وجودة حياتهم3. على الرغم من الاختراقات الكبيرة في العلاج المستهدف والعلاج المناعي في السنوات الأخيرة التي حسنت بشكل ملحوظ فترة البقاء على قيد الحياة لبعض المرضى، إلا أن التوقعات العامة لا تزال غير مواتية، حيث تمثل مقاومة العلاج وتكرار المرض تحديات كبيرة في الممارسة السريرية4.

الاكتئاب هو اضطراب مزاجي مزمن يتميز بسلسلة من السمات الظاهراتية الفريدة، بما في ذلك مشاعر الحزن، فقدان الاهتمام أو المتعة، اضطرابات النوم والشهية، وهو شكل شائع من الضيق النفسي بين مرضى السرطان5. تشير نتائج الأبحاث الحديثة إلى زيادة خطر الإصابة بالاكتئاب بعد تشخيص السرطان مقارنة بأمراض أخرى، مما يؤدي إلى زيادة معدل الوفيات بين مرضى السرطان 6,7. أظهرت الدراسات الوبائية أن الاكتئاب هو الأكثر شيوعا في سرطان الرئة بين جميع الأنواع الفرعية من السرطان. متوسط انتشار الاكتئاب بين مرضى السرطان حوالي 15٪، مع نسبة عالية بشكل ملحوظ من أعراض الاكتئاب و/أو القلق ذات الدلالة السريرية لدى مرضى سرطان الرئة، تتراوح بين 21٪ إلى 44٪، وهي أعلى بكثير من مجموعات السرطان الأخرى التي تتراوح بين 7٪ و23٪. بينما توجد الأمراض المصاحبة للاكتئاب عبر عدة أنواع سرطان، يظهر سرطان الرئة أعلى انتشار وأنماط ميكانيكية مميزة، خاصة فيما يتعلق بالاقتران المناعي بين HPA. لم تقدم المراجعات السابقة إطارا متكاملا يربط بين اضطراب تنظيم الغدد الصماء العصبية وعمل مضادات الأورام المضادة للاكتئاب. ومع ذلك، لا تزال الآليات الجزيئية التي تربط الاكتئاب وتقدمه في سرطان الرئة مجزأة وضعيفة التصنيع.

تجمع هذه المراجعة السردية الأدلة الحالية حول كيفية تأثير التغيرات العصبية الصماء والمناعة المرتبطة بالاكتئاب على تقدم سرطان الرئة، وتفحص الآثار الميكانيكية والعلاجية لاستخدام مضادات الاكتئاب. نركز بشكل أساسي على الأدلة ما قبل السريرية والسريرية المتعلقة ب NSCLC ونستكشف ثلاثة أنظمة بيولوجية رئيسية: محور HPA/SNS، الإشارات الالتهابية، ومحور الرئة والدماغ، التي تشكل شبكة مترابطة تتوسط تقدم الورم. نظرا لأن العديد من مضادات الاكتئاب تعدل هذه المسارات الإشارية نفسها، فإن دورها المحتمل في تنظيم المزاج والأورام يستحق فحصا أدق. قد يوجه فهم هذه الروابط البيولوجية ثنائية الاتجاه الأساليب العلاجية التكاملية لتحسين النتائج لمرضى سرطان الرئة والاكتئاب المصاحب.

مراجعة ومنظور

استندت هذه المراجعة السردية إلى بحث شامل في الأدبيات في PubMed وWeb of Science وGoogle Scholar من البداية حتى عام 2025، مستخدمة كلمات مفتاحية مثل 'الاكتئاب'، 'سرطان الرئة'، 'مضادات الاكتئاب'، 'محور HPA'، 'الجهاز العصبي الودي'، 'التهاب'، 'BDNF'، 'مثبطات استرداد السيروتونتون'، 'مثبطات استرداد السيروتونين'، 'مثبطات استرداد السيروتونين'. قمنا بتضمين دراسات ما قبل السريرية والسريرية التي تستكشف الآليات والتأثيرات العلاجية.

1. العلاقة السريرية بين الاكتئاب وتوقعات سرطان الرئة

تشير أدلة متزايدة إلى أن الاكتئاب والقلق لدى مرضى السرطان مرتبطانبتكاليف طبية أعلى وانخفاض الالتزام بعلاج السرطان10,11. كشف تحليل بيانات بأثر رجعي ل5,055 مريضا بالسرطان في الولايات المتحدة أن المرضى المكتئبين لديهم زيارات طبية سنوية وطوارئ ودخول إلى المستشفى أعلى بكثير مقارنة بمرضى السرطان غير المصابين بالاكتئاب12. علاوة على ذلك، قد يؤثر الاكتئاب والقلق بشكل كبير على راحة المريض، وجودة حياته، والقدرة على اتخاذ قرارات العلاج المناسبة، مما يؤثر سلبا على البقاء على قيد الحياة13،14. وجد تشين وآخرون أن مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المصابين بالاكتئاب كانوا أكثر عرضة لانخفاض جودة الحياة الصحية (HR-QOL) والبقاء أثناء العلاج الكيميائي مقارنة بمن لا يعانون من الاكتئاب (P < 0.01). أظهرت عدة دراسات مستقبلية تركز على مرضى سرطان الرئة 8,16,17 وجود علاقة ذات دلالة إحصائية بين أعلى درجات الاكتئاب وزيادة خطر الوفاة بسبب سرطان الرئة.

2. الآليات البيولوجية للاكتئاب في تعزيز تقدم سرطان الرئة

  1. اختلال تنظيم محور الغدد الصماء العصبية
    يعد الإجهاد النفسي المزمن سمة أساسية للاكتئاب، حيث يؤدي إلى تنشيط مستمر لنظامين رئيسيين للاستجابة للتوتر في الجسم: محور تحت المهاد، الغدة النخامية-الغدة الكظرية (HPA) والجهاز العصبي الودي (SNS)17. محور HPA يتوسط بشكل أساسي إفراز الجلوكوكورتيكويدات (GCs). في حالات التوتر المزمن الناتج عن الاكتئاب، تؤدي مستويات الكورتيزول المرتفعة باستمرار، وهو أحد التأثيرات الرئيسية للكورتيزول، على تأثير تثبيط المناعة بشكل واسع. أظهرت الدراسات ما قبل السريرية أن الجلوكوكورتيكويدات يمكن أن تحفز الاستماتة المبرمجة لخلايا اللمفاوية التائية والعدلات وتثبط عمليات ظهور المستضدات، مما يضعف بشكل كبير استجابة الجسم المناعية التكيفية المضادة للأورام. وجدت دراسة مستقبلية شملت مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا في المرحلة المتأخرة (NSCLC) أن الأفراد الذين يعانون من ضيق عاطفي (اكتئاب/قلق) قبل العلاج أظهروا زيادة ملحوظة في مستويات الكورتيزول في الدم الطرفي، والتي كانت مرتبطة ارتباطا وثيقا بنتائج سريرية أسوأ18.
    من ناحية أخرى، يقوم SNS بشكل أساسي بتوسطه في إفراز الكاتيكولامينات مثل الأدرينالين (E) والنورأدرينالين (NE)19. خلال فترات التوتر، يعزز نظام SNS بسرعة يقظة الجسم ومرونته للتعامل مع التوتر؛ ومع ذلك، تحت ضغط التوتر المزمن، يؤدي التنشيط المستمر ل SNS إلى رفع مستويات تعبير E وNE وغيرها من الناقلات العصبية في البيئة الدقيقة للورم. عند ارتباط NE/E بمستقبلات β-الأدرينالية، يمكن أن يعزز ذلك بشكل مباشر تكاثر خلايا الورم وهجرتها وغزوها، ويثبط الاستماتة المبرمجة من خلال تنشيط مسارات الإشارة اللاحقة مثل PKA وMAPK20. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لهذا المسار الإشاري أن يرفع من تعبير عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) وغيره من العوامل المؤيدة للأوعية، مما يوفر العناصر الغذائية للنمو السريع للأورام21.
  2. الاستجابة الالتهابية
    تتميز ظهور وتطور الأورام بإشارات تكاثرية مستمرة، وتجنب عوامل مثبطة النمو، وتكوين الأوعية، ومقاومة الاستماتة الخلوية، وتنشيط الغزو والانتشار. يمكن للإجهاد التأكسدي أن يفعل عوامل النسخ ويؤدي إلى التعبير عن أكثر من 500 جين مختلف، بما في ذلك عوامل النمو، السيتوكينات الالتهابية، الكيموكينات، جزيئات تنظيم دورة الخلية، والجزيئات المضادة للالتهابات. يمكن للإجهاد التأكسدي المطول أن يعدل الالتهاب المزمن، مما قد يؤثر على تقدم السرطان، مما يشير إلى وجود علاقة وثيقة بين الإجهاد التأكسدي والالتهاب المزمن، والسرطان. وفقا لنظرية الخلايا اللمفاوية البلعمية/الخلايا الليمفاوية التائية للاكتئاب، قد تؤدي الاستجابات الالتهابية المفرطة إلى الاكتئاب. تشير عدة نتائج بحثية إلى أن الالتهاب يلعب دورا في حدوث وتطور الاكتئاب. لوحظ زيادة في التعبير عن الوسطاء المناعيين الفطريين في الدم الطرفي والسائل الدماغي الشوكي لدى الأفراد الذين توفوا بالانتحار، حيث ظهرت هذه الوسطاء حتى في نسيج الدماغ22. كشف التحليل التلوي عن مستويات مرتفعة من السيتوكينات المضادة للالتهاب (IL-6، IL-8، IL-1β، TNF-α، مستقبل IL-2 القابل للذوبان، وبروتين C-تفاعلي) في دم الأطراف لمرضى اضطراب الاكتئاب الشديد مقارنة بالمجموعةالضابطة 23. تشير المستويات العالية من CRP في الدراسات السكانية الطولية إلى احتمال أعلى لأعراض اكتئابية لاحقة، مما يدعم الرأي القائل بأن تنشيط الجهاز المناعي قد يكون عاملا مرضيا في الاكتئاب. يؤثر التوتر المزمن المرتبط بالاكتئاب بشكل عميق على تركيب ووظيفة الخلايا المناعية. تظهر الدراسات ما قبل السريرية باستمرار أن الإجهاد المزمن يقلل بشكل كبير من نسبة ووظيفة الخلايا السامة للخلايا الفعالة CD8+ وخلايا القاتل الطبيعية (NK) في أنسجة الورم.
    في الوقت نفسه، تعزز حالة الإجهاد تجنيد وتوسع الخلايا المثبطة للمناعة مثل الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) والخلايا المثمثة المشتقة من النخاع (MDSCs)25. تثبط هذه الخلايا نشاط الخلايا التائية الفعالة مباشرة عن طريق إفراز سيتوكينات مثبطة للمناعة (مثل IL-10، TGF-β) والتعبير عن جزيئات مثبطة (مثل PD-L1، CTLA-4)، مما يقلل من قدرة الجسم على القضاء على الخلايا الورمية. تشمل الاستجابات الالتهابية أيضا زيادة تنظيم إندوليامين 2,3-ديوكسيناز (IDO)، وهو إنزيم يحلل التريبتوفان إلى كينورينين. يتم تحفيز IDO بواسطة سيتوكينات مضادة للالتهابات ويساهم في تثبيط وظيفة الخلايا التائية وتعزيز توسع التريج، مما يخلق بيئة ورم مثبطة للمناعة. يمكن للسيتوكينات الالتهابية أن تحفز تنشيط محور HPA بشكل مفرط وتطلق الجلوكوكورتيكويدات (GC) عبر عامل إطلاق الكورتيكوتروبين A2 (PLA2) والبروستاجلاندين E2 (PGE2) والكورتيكوتروبين26. تحفيز الاستماتة اللمفاوية وتقليل وظيفة المناعة عن طريق تنشيط مستقبلات جلوكوكورتيكويد (GR) على الخلايا المناعية. يتحكم النسبيات النسبية في تنشيط عامل النسخ AP-1، الذي ينظم تعبير الجينات المشاركة في نمو الخلايا اللمفاوية وتمايزها وتحولها، ويقلل من نشاط التيلوميراز في الخلايا المناعية، ويسرع من شيخوخة المناعة27. من المعروف جيدا أن تثبيط المناعة أو التقدم في العمر يزيد من قابلية الإصابة بالسرطان.
  3. "محور الرئة والدماغ"
    العامل العصبي التغذية العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) هو بروتين إفرازي ينتمي إلى عائلة البروتينات العصبية المغذية، ويلعب دورا حيويا في تطور الأعصاب واللدونة العصبية28. يعزز BDNF نمو وتطور الخلايا العصبية غير الناضجة، ويعزز قدرات البقاء للخلايا العصبية الناضجة، ويقوي وظائفها29. يمثل محور الرئة والدماغ مسارا ثنائي الاتجاه للتواصل بين الجهاز العصبي المركزي والرئتين. يمكن أن يؤدي التوتر النفسي المزمن الناتج عن التوتر النفسي إلى تحفيز وتفاقم الاضطرابات العاطفية لدى مرضى السرطان. مقارنة بالبالغين الأصحاء، يظهر مرضى السرطان الذين يعانون من اضطرابات عاطفية انخفاضا في حجم المادة الرمادية في الحصين وتضخم البطين الثالث30. في مرضى الاكتئاب أو في نماذج الاكتئاب الناتجة عن التوتر المزمن غير المتوقع الخفيف (CUMS)، ينخفض تعبير BDNF ومستقبله لمستقبل تروبوميوزين كيناز B (TRKB)بنسبة 31. هذا يؤثر سلبا على وظيفة بقاء الخلايا العصبية ويزيد من قابليتها للتلف العصبي. يؤدي التوتر المزمن إلى انخفاض تعبير BDNF في الدماغ، مما قد يؤثر على العمليات الطرفية عبر محور الرئة والدماغ. تشير الأدلة الناشئة إلى أن التغيرات المركزية في BDNF يمكن أن تؤثر على البيئة الدقيقة للورم الطرفي، حيث تنشط إشارات BDNF/TrkB مسارات مثل PI3K/AKT، RAS/ERK، AMPK/ACC، PLC/PKC، وJAK/STAT في خلايا الورم. علاوة على ذلك، يوجد تداخل بين إشارات BDNF والاستجابات الالتهابية؛ قد يتفاعل BDNF مع السيتوكينات الالتهابية مثل IL-6 وTNF-α لتعزيز بيئة دقيقة مؤيدة للورم. تم الإبلاغ أن ارتباط BDNF بمستقبل TrkB ينشط مسارات الإشارة مثل PI3K/AKT، RAS/ERK، AMPK/ACC، PLC/PKC، وJAK/STAT، مما يؤدي إلى حدوث وتطور خبيث لسرطان الرئة ورم الخلايا العصبية 32,33,34. ومع ذلك، فإن الآليات الدقيقة التي تؤثر من خلالها الاكتئاب/التوتر على وظيفة العوامل العصبية المركزية والطرفية في سرطان الرئة وتؤثر على تطور السرطان تتطلب مزيدا من التوضيح.

3. التأثيرات المستهدفة المضادة للأورام لأدوية مضادات الاكتئاب

  1. مضادات الاكتئاب السريرية المستخدمة بشكل شائع لعلاج السرطان والاكتئاب المصاحبة
    تعتبر مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) من مضادات الاكتئاب الخط الأول لعلاج السرطان والاكتئاب المصاحبة بسبب قدرتها على التحمل الجيد، وانخفاض خطر الآثار الجانبية، وقلة التداخلات الدوائية35. يفضل مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين والنورإبينفرين الانتقائية كخيارات علاجية أولى لأنها أظهرت فعالية وتحمل أفضل مقارنة بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية وتقدم فوائد محتملة في تحسين الألم العصبي36. مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الكلاسيكية (TCAs) لا تستخدم عادة في علاج المرض المصاحب للسرطان والاكتئاب بسبب تحملها المنخفض وإمكانية انقطاع العلاج لدى حوالي ثلث المرضى الذين بلغوا36 عاما. مثبطات أوكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) أقل اهتماما بسبب تفاعلاتها الدوائية العديدة مع أدوية مضادة للسرطان37. مؤخرا، تمت الموافقة على ثلاثة مضادات ذهان غير نمطية من الجيل الثاني - الكويتيابين، الأريبيبرازول، والألانزابين - من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كعلاجات مساعدة للاكتئاب، وتستخدم عادة مع مضادات الاكتئاب في علاج الاكتئاب الشديد. لقد أظهروا فعالية جيدة في علاج الاكتئاب الشديد واضطرابات القلق38.
  2. مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) أدوية مضادة للاكتئاب
    تعد مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية حاليا أكثر مضادات الاكتئاب الخط الأول استخداما في الممارسة السريرية، مع أدوية تمثيلية تشمل الفلوكستين، السيرترالين، والباروكسيتين. تتمثل فعاليتها الدوائية الأساسية في تثبيط انتقائي لإعادة امتصاص 5-هيدروكسي تريبتامين (5-HT) بواسطة الغشاء قبل المشبكي، مما يزيد من تركيز 5-HT في الشق المشبكي. لا تحسن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المزاجية فقط، بل في البيئة الدقيقة للورم، تمتص الخلايا التائية 5-HT عبر ناقل السيروتونين (SERT)، بينما تقوم الخلايا الورمية بتحليل 5-HT عبر إنزيمات مثل MAO-A، مما يمنع الامتصاص المفرط ل 5-HT ويزيد من الإشارة خارج الخلية المتاحة للخلايا التائية. أكدت الدراسات التي أجريت نماذج أورام مختلفة للفئران والبشر أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية يمكن أن تعزز بشكل كبير النشاط المضاد للأورام في الخلايا التائية. عند دمجها مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (PD-1 وحيد النسيلة)، تظهر مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تأثيرات تآزرية قوية، حتى أنها تحقق انحدارا كاملا للورم في بعض الفئران26.
    من بينها، يعد الفلوكستين دواء ممثل لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) يمكنه تنظيم تعبير عامل عصبي مشتق من الدماغ، مثل مستقبل تروبوميوزين كيناز B، وغيرها، مما يمارس تأثيرات واقية عصبية ومضادة للاكتئاب. يانغ وآخرون.39 أنشأ نموذج انخفاض الفأر باستخدام CUMS في فئران C57BL/6. بعد زرع خلايا سرطان الرئة ذات المسؤولية المحدودة تحت الجلد في فئران مكتئبة، تبين أن CUMS يعزز نمو الأورام. In vitro، أدى فلوكستين إلى تثبيط كبير في تكاثر وهجرة وتكوين مستعمرات خلايا A549، مما أدى إلى موت الخلايا المبرمجة. In vivo لم يعكس إعطاء الفلوكستين بشكل كبير الدرجات السلوكية لنماذج الفئران المكتئبة، بل عزز أيضا نسبة 5-HT والتريبتوفان/السيروتونين في الفئران الحاملة ل CUMS، وزاد مستويات خلايا المناعة CD4+ Th وCD8+ Tc في الفئران، وخفض تريغ CD25+ FOXP3+، وفي النهاية ثبط نمو الأورام. دراسة حديثة واسعة النطاق للمرور بأثر رجعي أجراها ماجانولي وآخرون.40 قدم أدلة سريرية قوية تدعم التأثيرات التآزرية للفلوكستين مع العلاج المناعي PD-1/L1. قيمت الدراسة 2316 مريضا بالسرطان (بما في ذلك سرطانات الرئة والحنجرة والجلد والكلى/البول) الذين عولجوا بمثبطات PD-1/L1، منهم 34 تلقوا علاجا متزامنا مع الفلوكستين. أظهر تحليل المخاطر النسبية Cox المرجح بدرجة الميل أفضل بشكل ملحوظ في البقاء بشكل عام بين المرضى المعرضين للفلوكستين مقارنة بغير المعرضين (معدل ضربات القلب: 0.59، فترة الثقة 95٪ 0.371-0.936). كان متوسط مدة البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يتلقون علاج فلوكستين بالإضافة إلى علاج PD-1/L1 هو 523 يوما مقابل 317 يوما لأولئك الذين تلقوا علاج PD-1/L1 فقط. ومن المهم أن هذه الفائدة في البقاء كانت خاصة بالفلوكستين ولم تلاحظ مع مضادات الاكتئاب الأخرى مثل السيرترالين أو فينلافاكسين، مما يشير إلى وجود آلية تتجاوز التأثيرات العامة لمضادات الاكتئاب. اقترح المؤلفون أن النشاط المثبط لإنفلاماسومات NLRP3 في الفلوكستين قد يكون وراء هذا التأثير التآزري، حيث ثبت أن تثبيط NLRP3 يثبط تجنيد الخلايا المثبطة المشتقة من النخاع الحبيبية (PMN-MDSC) ويعزز فعالية علاج PD-140.
    أكدت عدة دراسات أن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية يمكن أن تثبط حدوث وتطور الأورام عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي عبر مسارات مناعية. شاو وآخرون.41 وجد أن الباروكسيتين والفلوكسيتين قللا بشكل ملحوظ من بقاء خطوط الخلايا NSCLC (H460 و A549) بطريقة تعتمد على التركيز. كشفت أبحاث إضافية أن تركيز الفلوكستين زاد بشكل يعتمد على مستويات تعبير p62 و LC3B في خلايا A549، مما أدى إلى تحفيز مسار الإشارة ATF4-AKT-mTOR، مما أدى إلى توقف دورة الخلية وتثبيط الالتهام الذاتي لقمع نمو وتكاثر خلايا سرطان الرئة. أظهرت دراسة أخرى أن سيرترالين يرفع من تعبير مستقبل الموت 5 (DR5)، مما يثبط التدفق الذاتي الذاتي، وبالتالي يقلل من مقاومة خلايا سرطان الرئة للرابطة المحفزة لموت المبرمج المرتبط بعامل نخر الورم (TRAIL) ويعزز الحساسية المماتة.
    علاوة على ذلك، ثبت أن الفلوكستين يثبط القدرة الغازية والنقلية لخلايا سرطان الرئة. إن in vivo الدراسة42 كشف أن علاج الفلوكستين قلل بشكل كبير من تعبير البروتينات المرتبطة بالغزو والنقائل، مثل ماتريكس ميتالوبروتيناز-9 (MMP-9) ومنشط البلازمينوجين من نوع يوروكيناز (uPA)، في نماذج الفئران الحاملة ل NSCLC. بالإضافة إلى ذلك، قام الفلوكستين بتنشيط البروتينات المرتبطة بالمايتة الكاسباز-3، -8، و-9 في خلايا CL-1-5/F4 لتحفيز إشارات الاستماتة الخارجية/الداخلية وتثبيط نمو الأورام.
  3. مضادات الاكتئاب SNRI:
    مثبطات استرداد السيروتونين الجنونية (SNRIs) هي فئة مهمة أخرى من مضادات الاكتئاب، مثل دولوكسيتين، فينلافاكسين، والأنسوفاكسين الجديد43. تثبط مثبطات SNRI إعادة امتصاص كل من 5-HT وNE، مما قد يسبب تأثيرات أكثر تعقيدا على الأورام المرتبطة ارتباطا وثيقا بمسار إشارات NE44. بينما تشير بعض الدراسات إلى زيادة محتملة في خطر الإصابة بسرطان الرئة، تشير بعض الدراسات إلى أن مثبطات استرداد السيروتونين الجنونية والاسترداد فعالة جيدا في مرضى سرطان الرئة والاكتئاب المصاحبة45,46.
    بالنسبة لمرضى NSCLC الحاملين لطفرات EGFR، تعتبر مثبطات كيناز التيروزين من EGFR هي العلاج الأول القياسي. ومع ذلك، غالبا ما يطور معظم المرضى مقاومة سريرية. يستخدم دولوكستين عادة لعلاج الاعتلال العصبي المحيطي الناتج عن العلاج الكيميائي47. أظهرت دراسة مستقبلية وعشوائية ومفتوحة العلامة أن دولوكسيتين يعالج بفعالية الألم العصبي لدى مرضى سرطان الرئة ويتحمله جيدا48. في السنوات الأخيرة، وجد أن دولوكسيتين يظهر تأثيرات مضادة للتكاثر في خلايا سرطان البنكرياس من خلال تعديل الحالات المناعية والالتهابية. دراسة محورية أجراها جانغ وآخرون عام 2024.49 قدم رؤى ميكانيكية حاسمة حول كيفية تعزيز دولوكسيتين لفعالية EGFR-TKI في NSCLC، مع معالجة سياقات EGFR البرية والطفرات. أظهرت الأبحاث أن دولوكسيتين، بشكل فريد بين مثبطات SNRI التي تم اختبارها (بما في ذلك ميلناسيبران، فينلافاكسين، وديسفينلافاكسين)، تسبب في موت الخلايا بشكل تآزري عند دمجه مع EGFR-TKI (لاباتينيب، جيفيتينيب، إرلوتينيب) عبر عدة خطوط خلايا NSCLC (H1299، H460، A549). ميكانيكيا، وجد أن دولوكستين ينشط محور الإشارة ATF4/REDD1، مما أدى إلى تعطيل مسار mTORC1/S6K1 - وهو محرك رئيسي لنمو الأورام وآلية مقاومة معروفة لأنظمة EGFR-TKIs. تم تأكيد هذا التأثير في نماذج REDD1-knockout وATF4، حيث تم تقليل موت الخلايا التآزري بشكل كبير. ومن المهم أن الدراسة شملت خط الخلايا H1975 المقاوم ل EGFR-TKI، والذي يحمل طفرة مزدوجة من نوع EGFR L858R/T790M. عزز دولوكسيتين بشكل ملحوظ حساسية هذه الخلايا المقاومة لEGFR-TKIs، مما تسبب في حوالي 50٪ من موت الخلايا في العلاج المركب مقارنة بأي من الدواءين بمفرده، بينما أظهرت مثبطات SNRI الأخرى تأثيرا ضئيلا. يحدد هذا "مجموعة فرعية سكانية فعالة" محتملة للعلاج المركب مع دولوكسيتين: مرضى NSCLC، بما في ذلك أولئك الذين لديهم مقاومة مكتسبة بوساطة T790M لEGFR-TKI، حيث يمكن لاستهداف محور ATF4/REDD1/mTORC1 أن يتغلب على المقاومة العلاجية49.
    بالإضافة إلى ذلك، قامت دراسة نشرت في عام 2025 بتقييم شامل للأنسوفاكسين في نموذج فأر لسرطان الرئة مع الاكتئاب50. أشارت النتائج إلى أنه مقارنة بالفلوكستين والفينلافاكسين، كان للأنسوفاكسين تأثيرات أفضل في تثبيط تكاثر خلايا سرطان الرئة وتعزيز الاستماتة المبرمجة. الأنسوفاكسين، كمثبط SNRI جديد مع تثبيط ثلاثي لإعادة الامتصاص (السيروتونين، النورإبينفرين، والدوبامين)، يظهر خصائص دوائية فريدة. لم يعكس الأنسوفاكسين بشكل فعال حالة كبت المناعة في فئران نموذج الاكتئاب (زيادة كبيرة في نسبة خلايا CD8+ التائية، وانخفاض نسبة Tregs)، بل أعاد أيضا مستويات السيروتونين (5-HT) والنورإبينفرين (NE) في المصل مع تقليل هرمون التوتر الكورتيزول. عند دمجها مع العلاج المناعي الثلاثي (مضاد PD-1، مضاد TNFR2، مضاد PTP1B)، ارتفع معدل بقاء الفئران في مجموعة الأنسوفاكسين بشكل ملحوظ، كما انخفض تعبير PD-L1 وTNFR2 في أنسجة الورم بشكل ملحوظ. يشير هذا إلى أن الأنسوفاكسين لا يمتلك فقط أنشطة مضادة للأورام ومنظمات مناعية مباشرة، بل أيضا ينشط مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، مما يظهر إمكانات كبيرة كخيار مثالي لمرضى سرطان الرئة المصاحبة للاكتئاب.
    اعتبارات السلامة والقيود
    يتطلب استخدام مضادات الاكتئاب لدى مرضى سرطان الرئة دراسة دقيقة للآثار الجانبية المحتملة والتفاعلات الدوائية. قد تسبب TCAs تأثيرات مضادة للكولين51، بينما لدى مثبطات مثبط الأكسيداز العديد من التفاعلات الدوائية مع أدوية مضادة للسرطان52,53. عادة ما تكون مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) ومثبطات استرداد السيروتونين الجنوني (SNRIs) أكثر تحملا لكنها قد تتفاعل مع بعض العوامل الكيميائية أو العلاجات المستهدفة من خلال مسارات دوائية مثل تعديل إنزيمات CYP450، والتي قد تؤثر على استقلاب الأدوية وفعاليتها27,37. المراقبة الدقيقة للآثار الجانبية وتخصيص خيارات العلاج ضرورية. الأدلة الحالية لها عدة قيود، منها التمثيل المفرط للدراسات ما قبل السريرية، ونقص الأدوات التشخيصية الموحدة للاكتئاب في مجموعات السرطان، وعدم تنوع أنظمة العلاج ومدة المتابعة، ومحدودية بيانات البقاء طويلة الأمد من الدراسات السريرية.

الاستنتاجات

يسرع الاكتئاب من تقدم سرطان الرئة من خلال تنشيط مزمن لمسارات الغدد الصماء العصبية والالتهابية، بينما قد تواجه مضادات الاكتئاب هذه التأثيرات من خلال استعادة توازن المناعة وتعزيز الاستماتة المبرمجة (الشكل 1). من خلال التنشيط المستمر لمحور HPA وSNS، يؤدي الاكتئاب إلى مستويات عالية من الكورتيزول والكاتيكولامينات التي تعزز تكاثر خلايا الورم بشكل منهجي وتعيد تشكيل البيئة المناعية الدقيقة للورم بشكل منهجي، مما يؤدي إلى ضعف وظيفة خلايا CD8+ التائية وتوسع التريج (الجدول 1). هذا يقلل من مناعة الأورام وقد يقلل من فعالية العلاجات المناعية مثل العلاجات الالتهابية الداخلية.

على الرغم من أن أدوية مضادات الاكتئاب من فئات مختلفة تعمل على أهداف ومسارات متنوعة، إلا أنها تشترك في آليات مضادة للأورام مشتركة: (1) تحفيز الاستماتة الخلوية والالتهام الذاتي من خلال عائلة Bcl-2، وشلال الكاسباز، ومسار mTOR، ومسارات MAPK؛ (2) تعديل البيئة الدقيقة المناعية للورم من خلال تنظيم مستويات الناقلات العصبية (5-HT، NE)، وتثبيط الجزيئات المثبطة للمناعة مثل IDO، وتحسين تركيب TME؛ (3) التأثير على أيض الخلايا من خلال التدخل في وظيفة الميتوكوندريا ومستويات الإجهاد التأكسدي.

الآثار السريرية والانتقالية
تشير هذه الآليات العصبية الصماء والمناعة إلى أن العلاج بمضادات الاكتئاب قد يلعب دورا مزدوجا في تخفيف الأعراض وتعديل الأورام. يمكن لهذا الفهم أن يوجه الممارسة السريرية من خلال دعم استخدام مضادات الاكتئاب كعلاجات مساعدة في الأورام، خاصة لدى مرضى الاكتئاب المصاحب؛ مراقبة المؤشرات الحيوية للغدد الصماء العصبية (مثل الكورتيزول، BDNF) في تخطيط العلاج لتوجيه التدخلات الشخصية؛ وتنفيذ تدخلات نفسية مبكرة لتعديل المسارات التي تعزز الأورام، مما قد يعزز جودة الحياة ونتائج العلاج.

اتجاهات مستقبلية:
تجارب المرحلة الثانية التي تقيم الفلوكستين أو الدولوكسيتين مع مثبطات PD-1 في NSCLC ضرورية. الدراسات المستقبلية التي تحدد استجابة مضادات الاكتئاب حسب نشاط محور HPA أو ملف السيتوكين الالتهابي ستساعد في تخصيص العلاج. ينصح باستكشاف المؤشرات الحيوية التي تربط تنظيم المزاج واستجابة الورم.

قد يؤدي دمج الإدارة النفسية والأورام في رعاية سرطان الرئة إلى تحسين جودة الحياة فحسب، بل يعزز أيضا الفعالية العلاجية من خلال التآزر البيولوجي.

figure-results-1
الشكل 1: النموذج ثنائي الاتجاه لتقدم سرطان الرئة المدفوع بالاكتئاب ومضادات الاكتئاب. ينشط الاكتئاب محور HPA وSNS، مما يطلق الكورتيزول والكاتيكولامينات، التي تعزز إنتاج السيتوكين المضاد للالتهاب (مثل IL-6، TNF-α) وتضعف المرونة العصبية من خلال تقليل إشارات BDNF/TrkB. تؤدي هذه التغيرات إلى بيئة ورم مثبطة للمناعة مع زيادة التريغ، وانخفاض خلايا CD8+ التائية وخلايا NK، وزيادة في IDO وPD-L1 وVEGF، مما يعزز في النهاية تكاثر الورم والغزو ومقاومة الاستماتة المبرمجة. تثبط مضادات الاكتئاب (SSRIs، SNRIs) إعادة امتصاص 5-HT وNE، مما يؤدي إلى تعزيز المناعة، واستعادة إشارات BDNF، وتقليل الالتهاب، وتأثيرات مباشرة مضادة للأورام عبر تحفيز الاستماتة وتنظيم الالتهام الذاتي. الأسهم تشير إلى التنشيط (صلب) أو التثبيط (متقطع). تشمل حلقات التغذية الراجعة تعزيز تنشيط HPA من السيتوكين وتقليل مخرج السيتوكينات بمضادات الاكتئاب. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

فئة الآليةالجزيئات/المسارات الرئيسيةتأثيرات الاكتئابمضادات الاكتئاب المضادة
محور الغدد العصبية الصماءمحور HPA (الكورتيزول)، SNS (NE، E)، β-مستقبلات الأدرينالية↑ الكورتيزول → تثبيط المناعة؛ ↑ NE/E → تكاثر الورم عبر PKA/MAPKتطبيع نشاط HPA/SNS؛ تقليل مستويات هرمونات التوتر
الإشارات الالتهابيةIL-6، TNF-α، IL-1β، CRP، IDO، PD-L1، CTLA-4↑ السيتوكينات الالتهابية؛ ↑ الخلايا المثبطة للمناعة (Tregs, MDSCs); ↓ خلايا T CD8+ / خلايا NK↓ السيتوكينات الالتهابية؛ ↑ خلايا T CD8+ ↓ تريغس؛ تعديل نشاط IDO
محور الرئة-الدماغBDNF، TrkB، PI3K/AKT، RAS/ERK، JAK/STAT↓ إشارات BDNF/TrkB → ضعف المرونة العصبية؛ تعديل TME المحيطياستعادة إشارات BDNF/TrkB؛ تعديل العوامل العصبية الضمورية
الاستماتة/الالتهام الذاتيBcl-2، Caspases، DR5/TRAIL، ATF4-AKT-mTOR، LC3B، p62↑ مقاومة الاستماتة؛ التهام الذاتي المعدلة↑ الاستماتة عبر تنشيط الكاسباز؛ تعديل تدفق الاللعم الذاتي
تعديل المناعة5-HT، SERT، NET، CD8+ خلايا T، Tregs، PD-1/PD-L1تغيرات في مستويات الناقلات العصبية؛ اختلال تنظيم المناعة↑ 5-HT/NE عبر تثبيط SERT/NET؛ تعزز وظيفة الخلايا التائية؛ التحسس تجاه المراكز المستقلة

الجدول 1: الآليات الرئيسية التي تربط الاكتئاب بتقدم سرطان الرئة وتأثيرات مضادات الاكتئاب. يلخص هذا الجدول المسارات البيولوجية الرئيسية المرتبطة بعلاقة الاكتئاب بالسرطان والآليات المقابلة التي قد تؤثر من خلالها مضادات الاكتئاب على التأثيرات الوقائية. HPA: تحت المهاد، الغدة النخامية-الغدة الكظرية؛ SNS: الجهاز العصبي الودي؛ NE: نورإبينفرين؛ E: الإبينفرين؛ IL: interleukin; TNF-α: عامل نخر الورم-ألفا؛ CRP: بروتين تفاعلي مع C؛ IDO: إندولايمين 2,3-ديوكسيجناز؛ BDNF: عامل عصبي مشتق من الدماغ؛ TrkB: كيناز مستقبلات تروبوميوزين B؛ TME: بيئة ورم دقيقة؛ التريغ: الخلايا التائية التنظيمية؛ الخلايا الكيميائية MDSCs: خلايا مثبطة مشتقة من النخاع؛ 5-HT: السيروتونين؛ SERT: ناقل السيروتونين؛ NET: ناقل النورإبينفرين؛ ICIs: مثبطات نقاط تفتيش المناعة.

الإفصاحات

يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب مصالح.

المراجع

  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Zhu, L., Wang, K., Li, C., Sun, G. Discovery of novel SIRT2 inhibitors with anti-NSCLC activity through multi-virtual screening and biological evaluation. Future Med Chem. 2025, 1-9 (2025).
  3. Xiong, J., et al. Impact of baseline glucocorticoid use on the efficacy of immunotherapy combined with intracranial radiotherapy in NSCLC patients with brain metastases. Neurooncol Adv. 7, vdaf158(2025).
  4. Mendes, C., et al. Metabolism-targeted therapy in NSCLC: A new theranostics inhalation approach using lactate functionalized and selenium-chrysin loaded nanoparticles (SeChry@PURE(G4)-LA(24)). Biomed Pharmacother. 190 (24), 118405(2025).
  5. Xu, F., Xie, S., Li, Q., Zhong, X., Zhang, J. The impact of depression on the quality of life of lung cancer patients undergoing chemotherapy: mediating effects of perceived social support. Front Psychiatry. 16, 1526217(2025).
  6. Penn, C., Gerhart, J., Saxena, S., McLouth, L. PTSD symptoms and their relationship with depression, anxiety, and physical health in patients undergoing treatment for advanced stage lung cancer. Res Sq. , (2025).
  7. Lin, W., Chen, S., Chen, J., Wang, C., Lu, F. Global research and emerging trends in depression in lung cancer: a bibliometric and visualized study from 2014 to 2024. Front Oncol. 15, 1490108(2025).
  8. Gonzalez, B. D., Jacobsen, P. B. Depression in lung cancer patients: The role of perceived stigma. Psychooncology. 21 (3), 239-246 (2012).
  9. Mausbach, B. T., Yeung, P., Bos, T., Irwin, S. A. Health care costs of depression in patients diagnosed with cancer. Psychooncology. 27 (7), 1735-1741 (2018).
  10. Wudy, S., Regenthal, R., Schomerus, G., Strauss, M. Treatment resistance or non-compliance? Association between a gastrointestinal resorption disorder and treatment resistance in depression. Nervenarzt. 95, 60-62 (2024).
  11. Wade, A. G., Haring, J. A. A review of the costs associated with depression and treatment noncompliance: The potential benefits of online support. Int Clin Psychopharmacol. 25, 288-296 (2010).
  12. Mausbach, B. T., Irwin, S. A. Depression and healthcare service utilization in patients with cancer. Psychooncology. 26, 1133-1139 (2017).
  13. Orive, M., et al. Anxiety, depression, health-related quality of life, and mortality among colorectal patients: 5-year follow-up. Support Care Cancer. 30 (10), 7943-7954 (2022).
  14. Gallagher, T. J., Kokot, N. C. In response to reduced mortality with treatment of anxiety and depression among head and neck cancer survivors. Laryngoscope. , (2025).
  15. Chen, J., et al. Chemotherapeutic response and prognosis among lung cancer patients with and without depression. J Cancer. 6 (11), 1121-1129 (2015).
  16. Stylianou, C., et al. Anxiety and depression in non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy compared to those receiving immunotherapy. Maedica (Bucur). 19 (3), 453-460 (2024).
  17. Bozkurt, C., Bulut, H. The association of depression, anxiety, stress, and quality of life with the presence or absence of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients. Appl Nurs Res. 83, 151933(2025).
  18. Zeng, Y., et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 30, 1680-1688 (2024).
  19. Sciarrillo, R., et al. Catecolaminergic systems and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis: adrenaline, noradrenaline and dopamine treatments in vivo in lizard Podarcis siculus. Gen Comp Endocrinol. 373, 114801(2025).
  20. Nilsson, M. B., Le, X., Heymach, J. V. Beta-adrenergic signaling in lung cancer: A potential role for beta-blockers. J Neuroimmune Pharmacol. 15 (1), 27-36 (2020).
  21. Luo, X. C., Tang, P., Zhong, P. X. Analysis of the effects of bevacizumab combined with chemoradiotherapy on VEGF, bFGF, and Let-7 levels in non-small cell lung cancer and the factors influencing therapeutic efficacy: A retrospective cohort study. Int J Gen Med. 17, 5727-5735 (2024).
  22. Pandey, G. N. Inflammatory and innate immune markers of neuroprogression in depressed and teenage suicide brain. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 31, 79-95 (2017).
  23. Kohler, C. A., et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: A meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 135 (5), 373-387 (2017).
  24. McFarland, D. C., et al. Prognostic implications of depression and inflammation in patients with metastatic lung cancer. Future Oncol. 17 (2), 183-196 (2021).
  25. Liu, T., et al. Comprehensive pan-cancer analysis of KIF18A as a marker for prognosis and immunity. Biomolecules. 13, (2023).
  26. Li, B., et al. Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis. Cell. 188 (e3821), 3823-3842 (2025).
  27. Li, A., et al. Bioinformatics and experimental approach identify lipocalin 2 as a diagnostic and prognostic indicator for lung adenocarcinoma. Int J Biol Macromol. 272, 132797(2024).
  28. Yu, Q., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in immune infiltration of lung adenocarcinoma and is associated with brain metastasis. Immunology. 168, 320-330 (2023).
  29. Xia, J., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in the immune infiltration of lung adenocarcinoma and associated with programmed cell death. Oncol Lett. 29, 191(2025).
  30. Wang, Y. H., et al. BDNF haplotype and personality traits may influence the development of alcohol use disorder in the Han Chinese population. Addict Biol. 30, e70074(2025).
  31. Ray, R., et al. Regulation of soluble E-cadherin signaling in non-small-cell lung cancer cells by nicotine, BDNF, and beta-adrenergic receptor ligands. Biomedicines. 11, (2023).
  32. Tian, J., Cheng, H., Wang, N., Wang, C. SLERT, as a novel biomarker, orchestrates endometrial cancer metastasis via regulation of BDNF/TRKB signaling. World J Surg Oncol. 21, 27(2023).
  33. Moriwaki, K., et al. BDNF/TRKB axis provokes EMT progression to induce cell aggressiveness via crosstalk with cancer-associated fibroblasts in human parotid gland cancer. Sci Rep. 12, 17553(2022).
  34. Li, J., et al. The BDNF-TrkB signaling pathway in the rostral anterior cingulate cortex is involved in the development of pain aversion in rats with bone cancer via NR2B and ERK-CREB signaling. Brain Res Bull. 185, 18-27 (2022).
  35. Zhou, X., et al. A scientific approach to hemorrhage risk assessment of SSRIs/SNRIs utilizing the FAERS database. Psychiatry Res. 346, 116388(2025).
  36. Li, Y., Du, X., Wu, H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 26, 144(2025).
  37. Ju, Y., et al. Agomelatine as adjunctive therapy with SSRIs or SNRIs for major depressive disorder: A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BMC Med. 23, 137(2025).
  38. Yatham, L. N., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23 (8), 767-788 (2021).
  39. Yang, Z., et al. Antitumor effect of fluoxetine on chronic stress-promoted lung cancer growth via suppressing kynurenine pathway and enhancing cellular immunity. Front Pharmacol. 12, 685898(2021).
  40. Magagnoli, J., et al. Association between fluoxetine use and overall survival among patients with cancer treated with PD-1/L1 immunotherapy. Pharmaceuticals (Basel). 16, (2023).
  41. Shao, S., Zhuang, X., Zhang, L., Qiao, T. Antidepressants fluoxetine mediates endoplasmic reticulum stress and autophagy of non-small cell lung cancer cells through the ATF4-AKT-mTOR signaling pathway. Front Pharmacol. 13, 904701(2022).
  42. Hsu, L. C., Tu, H. F., Hsu, F. T., Yueh, P. F., Chiang, I. T. Beneficial effect of fluoxetine on antitumor progression on hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer bearing animal model. Biomed Pharmacother. 126, 110054(2020).
  43. Alrasheed, M., Hincapie, A. L., Guo, J. J. Drug expenditure, price, and utilization in the U.S. Medicaid: A trend analysis for SSRI and SNRI antidepressants from 1991 to 2018. J Ment Health Policy Econ. 24 (1), 3-11 (2021).
  44. Takata, J., Arashi, T., Abe, A., Arai, S., Haruyama, N. Serotonin syndrome triggered by postoperative administration of serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). JA Clin Rep. 5, 55(2019).
  45. Rosenberg, T., Lattimer, R., Montgomery, P., Wiens, C., Levy, L. The relationship of SSRI and SNRI usage with interstitial lung disease and bronchiectasis in an elderly population: A case-control study. Clin Interv Aging. 12, 1977-1984 (2017).
  46. Nakajima, Y., et al. Enhancing duloxetine with mirogabalin for treating taxane-induced peripheral neuropathy in advanced lung cancer. Cancer Control. 32, 10732748251353327(2025).
  47. Loprinzi, C. L., et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 38 (28), 3325-3348 (2020).
  48. Gul, S. K., Tepetam, H., Gul, H. L. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 10 (6), e01527(2020).
  49. Jang, S. K., et al. Duloxetine enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to EGFR inhibitors by REDD1-induced mTORC1/S6K1 suppression. Am J Cancer Res. 14, 1087-1100 (2024).
  50. Gui, H., et al. Ansofaxine suppressed NSCLC progression by increasing sensitization to combination immunotherapy. Int Immunopharmacol. 146, 113918(2025).
  51. Moraczewski, J., Awosika, A. O., Aedma, K. K. StatPearls. , (2025).
  52. Choudhary, D., Kaur, R., Singh, T. G., Kumar, B. Pyrazoline derivatives as promising MAO-A targeting antidepressants: An update. Curr Top Med Chem. 24 (6), 401-415 (2024).
  53. Chamberlain, S. R., Baldwin, D. S. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) in psychiatric practice: How to use them safely and effectively. CNS Drugs. 35 (7), 703-716 (2021).

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

BDNF TrkB
اتصل بنا
أوصِ بها للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

2026 © حقوق الطبع والنشر MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.