Research Article

التصلب المتعدد والأورام الدموية الخبيثة: دراسة عشوائية مندلية ثنائية الاتجاه

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

استخدمت هذه الدراسة العشوائية ذات الاتجاهين المكونة من عينة مندلية تقنية GWAS الأوروبية لتقييم الروابط السببية بين التصلب المتعدد (MS) والأورام الدموية الخبيثة (HM). ارتبطت المسؤولية الجينية للتصلب المتعدد بزيادة احتمالية الإصابة بسرطان الغدد اللمفومي هودجكين وسرطان الدم غير المحدد؛ لا توجد ارتباطات لأنواع فرعية أخرى أو في تحليلات عكسية.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

أفادت الدراسات الرصدية بوجود علاقات بين التصلب المتعدد (MS) والأورام الدموية الخبيثة (HM)، لكن النتائج لا تزال غير متسقة. أجرينا تحليل عشوائي مندلي ثنائي الاتجاه باستخدام إحصائيات ملخص الارتباط الجينومي المتاحة للجمهور للتصلب المتعدد (n = 115,803) وHM (n = 218,792). تم الحصول على تقديرات سببية أولية باستخدام مقدر التغير العكسي (IVW)، مدعوما بتحليلات حساسية محددة مسبقا للتغاير والتعدد الحيوي. ارتبطت المسؤولية الوراثية المرتبطة بالتصلب المتعدد باحتمالية أعلى للإصابة بسرطان الدم (نوع فرعي غير محدد) (نسبة الاحتمالات [OR] 1.311، فترة الثقة 95٪ [CI] 1.002-1.716، P = 0.048) ولمفوما هودجكين (HL) (OR 1.224، فترة الثقة 95٪ 1.052-1.425، P = 0.009)، دون وجود دليل على وجود أنواع أخرى من سرطان الدم أو اللمفوما أو أورام الخلايا البلازمية (جميعها P > 0.05). أظهرت الاختبارات عدم وجود تغاير كبير أو تعدد الذرات الاتجاهي لتحليل اللوكيميا (النوع الفرعي غير المحدد) أو تحليل HL. توفر هذه النتائج أدلة جينية تتوافق مع ارتفاع خطر وجود بعض أنواع الالتهاب الهوميكانيكي بين الأفراد ذوي المسؤولية الجينية الأعلى للتصلب المتعدد؛ ومع ذلك، يجب تفسير الإشارات بحذر والتحقق منها في مجموعات بيانات أكبر متعددة الأسلاف ومع أطر سببية إضافية.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

التصلب المتعدد (MS) هو اضطراب مناعي ذاتي مزمن في الجهاز العصبي المركزي يتميز بإزالة الميالين الالتهابي ومسار انتكاسي ومتراجع يمكن أن يؤدي إلى إعاقة وحمل اجتماعي وأسري كبير1. الأورام الخبيثة الدموية (HM) تتكون من أورام غير متجانسة ذات أصل دموي أو لمفاوي، وتمثل حوالي 6.5٪ من جميع الأورامحول العالم. على الرغم من أن العلاجات المستهدفة والمناعية قد حسنت النتائج لكثير من المرضى، إلا أن التوقعات لا تزال ضعيفة لمجموعةفرعية 3. تم دراسة العلاقة بين التصلب المتعدد والطب البشري لعقود مع نتائج متباينة 4,5. في دراسة سجل نرويجي شملت 6,883 حالة تصلب متعدد و37,919 حالة ضابطة متطابقة، لم يلاحظ ارتباط ذو دلالة إحصائية بين التصلب المتعدد وخطر الإصابة بالسرطان الدموي. وبالمثل، أبلغت دراسة دنماركية عن زيادة هامشية غير ذات دلالة إحصائية في معدل الإصابة بمرض التوتر الهومي بين مرضى التصلب المتعدد مقارنة بمجموعة الضوابط في السكان. على النقيض من ذلك، اقترحت بعض الدراسات الجماعية مخاطر أعلى في سياقات أو أنواع فرعية محددة: أفادت دراسة كورية استباقية عن زيادة معدل الإصابة باللمفوما بمقدار 4.52 مرة بين الأفراد المصابين بالتصلبالمتعدد 6، ووجد تحليل جماعي كبير (29,617 تصلب متعدد/296,164 غير متعدد) خطرا أعلى إجماليا لللمفوما في مجموعة التصلب المتعدد7. ومع ذلك، لم تلاحظ تحقيقات أخرى زيادة في مخاطر الإصابة باللمفوما اللاهودجكينية (NHL) أو HL بين مرضى التصلب المتعدد 8,9 المعروف. بشكل جماعي، لا تزال الأدلة على وجود ارتباط - خصوصا على مستوى الأنواع الفرعية HM - غير مؤكدة.

العشوائية المندلية (MR) تستفيد من المتغيرات الجينية في الخط الجرثوي كبدائل للتعرضات القابلة للتعديل وفقا لمبدأ أن تخصيص الأليل عشوائي فعليا بالنسبة للعديد من العوامل البيئيةالمربكة 10. باستخدام أدوات جينية مرتبطة بقوة بالتعرض المعين، يمكن للرنين المغناطيسي تعزيز الاستدلال السببي وتقليل التحيز الناتج عن السببية المربكة أو العكسية11.

هنا، نطبق إطار عمل رنين مغناطيسي ثنائي الاتجاه مكون من عينتين لتقييم الروابط السببية المحتملة بين التصلب المتعدد والفئات الرئيسية من اللوكيميا واللمفوما والورم النخاعي المتعدد (MM) من منظور جيني. بيان الأصالة: حسب علمنا، هذا هو أول MR ثنائي الاتجاه يستجوب بشكل منهجي علاقات MS-HM الخاصة بالنوع الفرعي مع تحديد المعلمات التشغيلية (عتبات الأجهزة، تجمع LD، التوافق، وتشخيص الحساسية) لتمكين إمكانية التكرار الكامل.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

حللت هذه الدراسة إحصائيات دراسة الارتباط الجينومي الواسع (GWAS) غير المحددة على المستوى الملخص والمتاحة للجمهور. وفقا لسياسات المستودع والموافقات التي حصل عليها الباحثون الأصليون، لم تكن هناك حاجة لموافقة لجنة مراجعة مؤسسية جديدة أو موافقة فردية إضافية مستنيرة لهذا التحليل الثانوي. جميع المشاركين في GWAS أبلغوا عن إجراءات الموافقة والأخلاقيات والموافقة في منشوراتهم المصدرية. أجريت جميع التحليلات وفقا للإرشادات المؤسسية وإعلان هلسنكي.

نظرة عامة والمنطق

نفذت الدراسة إطار عمل عشوائي مندلي ثنائي الاتجاه (MR) مكون من عينتين مقتصرا على إحصاءات ملخص النسب الأوروبية لتقييم العلاقات السببية المحتملة بين التصلب المتعدد (MS) والأورام الدموية الخبيثة (HM). يلتزم التصميم بثلاثة افتراضات أساسية للبحث المغناطيسي: ملاءمة الأداة، الاستقلالية عن المربكات، وتقييد الاستبعاد. لذلك، يشمل سير العمل (1) الوصول إلى مجموعات البيانات وتنظيمها، (2) اختيار الأدوات عند دلالة جينومية شاملة مع تجمع عدم توازن الربط (LD)، (3) فحص الارتباك باستخدام PhenoScanner، (4) تنسيق الأليل مع التعامل الصريح مع متغيرات الباليندروم، (5) تقييم الاتجاه باستخدام اختبار Steiger¹²، (6) تقدير MR الأولي مع طرق تكميلية، (7) مجموعة كاملة من تشخيصات الحساسية، و(8ii) توليد الأشكال والجداول الموحدة تحت اختبار متعدد للتحكيم. يتم وصف كل خطوة من هذه الخطوات بالتفصيل في الأقسام الفرعية التالية للبروتوكول، ويتم عرض نظرة عامة على خط الأنابيب في الشكل 1.

المواد والبرمجيات وأجهزة RRID

أجريت التحليلات في النسخة R 4.3.1 (RRID:SCR_001905) باستخدام RStudio/Posit 2023.12+ (RRID:SCR_000432). عند تنفيذ التجميع محليا، استخدم PLINK v1.9 (النسخة 2.3؛ RRID:SCR_001757)13. تم استخدام تقدير MR واستخراج البيانات حزمة R TwoSampleMR v0.5.7 10؛ البحث عن أجهزة للمربكين المحتملين باستخدام Phenoscanner v1.0؛ استخدمت عملية اكتشاف وتصحيح الشاذة باستخدام MRPRESSO v1.0. يتم الإبلاغ عن النسخ الدقيقة للحزم التي لا تحتوي على RRIDs.

مصادر البيانات والوصول إليها

تم الحصول على إحصائيات ملخصة للتصلب المتعدد من تحليل التلوي لاتحاد الوراثة المتعدد الدولي الذي يضم 47,429 حالة تصلب متعدد و68,374 حالة ضابطة مع ضبط جودة موحد عبر 15 مجموعة. تم الحصول على إحصائيات ملخصة HM من FinnGen (إجمالي n = 218,792؛ >16 مليون متغير) وشملت لمفوما هودجكين (HL)، لمفوما الخلايا B الكبيرة المنتشرة (DLBCL)، لمفوما الجريبات (FL)، لمفوما الخلايا التائية/NK الناضجة (MTNKL)، لمفوما غير هودجكين أخرى أو غير محددة (NHL)، لوكيميا لمفاوي، لوكيميا نخاعي، لوكيميا من نوع خلايا غير محدد، وأورام متعددة من الخلايا البلازمية/14. تم الوصول إلى مجموعات البيانات من خلال بوابة IEU OpenGWAS باستخدام معرفات الوصول الموثقة15. لذلك، استندت جميع التحليلات في هذه الدراسة حصريا إلى مجموعات بيانات GWAS على مستوى ملخص متاحة للجمهور؛ لم تستخدم أو يتم إنشاء بيانات من المجموعات المؤسسية الداخلية أو بيانات المرضى على مستوى الفرد. وبما أننا لم نحدد GWAS إضافية مع تعريفات فرعية متناسقة للتصلب المتعدد والأورام الدموية تسمح بتكرار كامل لخط الأنابيب، لم يتم إجراء التحقق الخارجي المستقل باستخدام مجموعة بيانات منفصلة وتم الاعتراف به كقيد. البروتوكول مكتوب بحيث يمكن إعادة تطبيقه مباشرة على مجموعات بيانات GWAS المستقبلية للتحقق المستقل.

اختيار الآلات وتجمع LD

لكل تعرض، تم اختيار تعدد أشكال النيوكليوتيد الواحد (SNPs) عند دلالة جينومية واسعة (P < 5 × 10-8) باستخدام دالة extract_instruments في TwoSampleMR المطبقة على مجموعات بيانات OpenGWAS. لضمان استقلالية الأجهزة، تم إجراء تجميع LD ضد لوحة مرجعية للأصول الأوروبية باستخدام أدوات التجمع الداخلية ل TwoSampleMR أو محليا باستخدام PLINK، مع عتبة r² 0.001 ونافذة فيزيائية تبلغ 10,000 كيلوبايس. عند استخدام PLINK، تم تعيين معلمات سطر الأوامر على عتبة دلالة أولية 5 × 10-8، r² = 0.001، ونافذة 10 ميجابايت بحيث تتطابق الأجهزة المجمعة تماما مع هذه المعايير. تم تقييم قوة الجهاز باستخدام إحصائية F المستمدة من تقدير تأثير التعرض وخطأها القياسي (F ≈ β²/SE²); تم استبعاد المتغيرات التي تحتوي على F < 10 من مجموعات الأجهزة النهائية، وتم نقل باقي SNPs إلى فحص PhenoScanner.

فحص التشويش باستخدام PhenoScanner

لتقليل التنوع المتعدد الأفقي عبر عوامل الخطر المعروفة، تم استعلام كل أداة مرشحة في PhenoScanner V2 عبر كتالوج GWAS باستخدام حزمة Phenoscanner R (v1.0)16,17. لكل SNP، طلبنا جميع الارتباطات المبلغ عنها عند P < 1 × 10⁻5 وفحصنا الصفات العائدة يدويا. الارتباطات التي تشير إلى وجود روابط مع عوامل خطر الأورام الدموية الخبيثة المعروفة - مثل التعرض المرتبط بالتدخين أو صفات السمنة/الأنثروبومترية (مثل مؤشر كتلة الجسم، محيط الخصر، ومقاييس الدهون في الجسم) - أو الارتباطات المباشرة مع الأنماط الظاهرية للأورم الدموي الخبيثة دفعت إلى استبعاد SNP المقابل من مجموعة الأدوات18. كانت فئات السمات التي اعتبرت استبعادية مبنية على أدلة سابقة تربط السمنة والتدخين بخطر اللوكيميا أو اللمفوما أو الورم النخاعي 18,19,20. استخدمت الاستعلامات جذور كلمات مفتاحية واسعة (مثل الدخان، السجائر، مؤشر كتلة الجسم، السمنة، الخصر، السمنة، السمنة، الأورام الدموية الخبيثة، اللمفوما، اللوكيميا، الورم النخاعي). تم توثيق جميع عمليات الإزالة في جدول تتبع مع صفة PhenoScanner التي أدت إلى الاستبعاد، ثم تم تمرير قوائم الأدوات التي تم تنظيفها إلى خطوة التناغم.

التوافقية والتعامل مع الباليندرومي

تم تنسيق أليلات التأثير لكل SNP بين بيانات التعرض والنتائج باستخدام دالة harmonise_data في حزمة TwoSampleMR (v0.5.7، R). قمنا بمحاذاة جميع أليلات النتائج مع أليل تأثير التعرض بحيث كانت معاملات بيتا الإيجابية دائما تتوافق مع نفس الأليل في كلا مجموعتي البيانات. تم التعامل مع المتغيرات الباليندرومية (A/T أو C/G) ذات ترددات تأثير أليل متوسطة (0.42-0.58) في لوحة مرجعية OpenGWAS على أنها غامضة عن السلسلة وتمت إزالتها تلقائيا عن طريق ضبط إجراء التوافق لإسقاط SNPs غامضة. تم الاحتفاظ ومحاذاة SNPs باليندرومية ذات ترددات الأليل التأثير خارج هذا النطاق باستخدام ترددات الأليل المبلغ عنها. نظرا لاختلاف توفر الأليلات والحالة الباليندرومية قليلا بين نتائج فينجين، تم إجراء التوحيد بشكل منفصل لكل نمط ظاهري من HM، وتم استخراج العدد النهائي من الأدوات التي تدخل كل تحليل خاص بالنتيجة من كائنات R المنسقة والإبلاغ عنها في الجداول.

تقييم الاتجاهية (ترشيح ستايجر)

تم تقييم الاتجاهية باستخدام نهج ستايجر كما هو مطبق في وظيفة steiger_filtering ل TwoSampleMR. لكل SNP، كانت الدالة تحسب أولا التباين المفسر (R²) في التعرض والنتيجة من معامل بيتا GWAS، والخطأ المعياري، وحجم العينة. ثم أزالت الدراسة الأدوات التي كان R² أكبر في النتيجة مقارنة بالتعرض، مما يشير إلى احتمال عكس اتجاه التأثير. تم تطبيق ترشيح ستايغر بشكل منفصل لكل مجموعة بيانات نتائج، وتم حفظ الأدوات المتبقية (صفوف تحتوي على steiger_dir == صحيح) واستخدامها في تحليلات MR اللاحقة. تم تسجيل أعداد الأدوات بعد اختبار ستايجر لكل نتيجة ويتم الإبلاغ عنها جنبا إلى جنب مع تقديرات التصوير بالرنين المغناطيسي.

تقدير الرنين المغناطيسي الأولي والتحكم في الاختبارات المتعددة

تم الحصول على تقديرات سببية أولية باستخدام MR المرجح بالتباين العكسي (IVW) ضمن نموذج التأثيرات الثابتة باستخدام دالة MR في TwoSampleMR، مع تحديد الطرق ك "mr_ivw"، "mr_egger_regression"، و"mr_weighted_median". لكل نتيجة من نتائج HM، تم تمرير الأدوات المتناغمة والمفلترة بستايجر إلى MR، وتم استخراج نسب الاحتمالات اللوغاريتمية والأخطاء القياسية وزيادتها للحصول على نسب احتمالات (ORs) مع فترات ثقة 95٪ (CIs) للصفاتالثنائية 21. لفحص المتانة للانتهاكات الطفيفة لافتراض عدم تعدد التروبي، طبقنا أيضا مقدرات الانحدار الوسيط المرجح وMR-Egger 22,23، المطبقة في نفس الحزمة. عندما أشار اختبار Q الخاص بكوكران (من mr_heterogeneity) إلى وجود تباين كبير (P < 0.05)، قامت الدراسة أيضا بمطابقة نماذج IVW العشوائية المتعددة وقدمت نتائج ثابتة وعشوائية. تم التحكم في الخطأ حسب العائلة عبر تسع نتائج HM باستخدام تصحيح بونفيروني بمعدل α = 0.05/9 = 5.56 × 10-3؛ تم اعتبار الارتباطات التي تحتوي على قيم P أقل من هذا الحد ذات دلالة إحصائية، بينما تم تفسير الارتباطات التي لديها 0.0056 ≤ P < 0.05 على أنها موحية وتم وصفها بحذر.

تشخيصات الحساسية: التباين، التعدد العددي، والقيم الشاذة

تم استخدام إحصائية Q الخاصة بكوكران لتقييم التباين بين الأدوات لكل من نماذج IVW وMR-Egger، وتم تنفيذها عبر دالة mr_heterogeneity في TwoSampleMR. تم تقييم التسلسل الأفقي الاتجاهي باستخدام اختبار اعتراض MR-Egger (mr_pleiotropy_test) والاختبار العالمي في حزمة MR-PRESSOرقم 24. تم تشغيل MR-PRESSO24 مع الإعدادات الموصى بها في R (NbDistribution ≥ 5,000، SignifThreshold = 0.05) لاكتشاف المؤشرات الشاذة المؤثرة وقياس التشوهات المحتملة من خلال مقارنة تقديرات IVW قبل وبعد إزالة القيمالشاذة 25. تم إجراء تحليلات "ترك واحد خارج" (mr_leaveoneout) لكل زوج تعرض-نتيجة لتحديد ما إذا كان هناك SNP واحد يؤثر بشكل غير متناسب على التقدير العام. لأجل الشفافية وقابلية التكرار، تم تصدير جميع المخرجات التشخيصية من R وتم الإبلاغ عنها مع أعداد الأجهزة المقابلة بعد التوحيد والترشيح Steiger وإزالة الشاذ MR-PRESSO.

قوة الأجهزة وتقييم NOME

تم قياس قوة الجهاز ل MR-Egger باستخدام إحصائية I2GX، التي حسبت ك 1 ناقص متوسط مربعات الأخطاء القياسية لارتباطات التعرض مع SNP مقسومة على تباينها عبر الأدوات26. تشير القيم الأقرب إلى 1 إلى امتثال أفضل لافتراض عدم وجود خطأ في القياس (NOME)؛ تشير القيم المنخفضة إلى احتمال تخفيف الانحدار وتفسير حذر سريع لنتائج MR-Egger. تم حساب وإبلاغ I2GX لكل تحليل خاص بالنتائج.

العشوائية المندلية العكسية

تم تكرار خط الأنابيب الكامل في الاتجاه العكسي من خلال التعامل مع كل نوع فرعي من HM كتعرض للتعرض وMS كنتيجة. عندما كانت الأدوات ذات الدلالة الجينومية على مستوى الجينوم غير كافية لتعرض معين لمرض HM، تم السماح بعتبة اختيار مخففة من P < 5 × 10-6 مع الحفاظ على نفس معايير تجمع LD، وفحص PhenoScanner، وإجراءات التوافق، وترشيح Steiger، وتشخيص الحساسية. التحليلات التي استخدمت عتبات مرنة كانت موسمت بوضوح في الجداول والأساطير المشابهة للصور.

التصوير البصري وتصدير الأشكال

تم إنشاء مخططات التشتت، والغابة، والقمع، وقطع الرسم مع وضع الأساطير أسفل اللوحات وتعديل أحجام الخطوط لضمان عدم إخفاء البيانات المرسومة على الملصقات. تم توحيد حدود المحور عبر نتائج مماثلة لتسهيل المقارنة البصرية. تم تصدير المجسمات بدقة لا تقل عن 300 نقطة في البوصة في البوصة بصيغ بدون فقدان مثل TIFF أو PNG. تم التحقق من جميع القيم الرقمية المرسومة مع التقديرات المبلغ عنها لضمان الاتساق بين النص والجداول والأشكال.

قابلية التكرار ومشاركة البيانات

تم تثبيت البذور العشوائية حيثما كان ذلك مناسبا، وتسجيل نسخ البرمجيات، وأرشفت سكريبتات التحليل مع الكائنات الوسيطة للسماح بإعادة تشغيل جميع الخطوات. تم توثيق معرفات الوصول إلى مجموعات البيانات وتعريفات الأنماط الظاهرية، وتم إعداد قوائم الأدوات في كل مرحلة تصفية - بعد التجمع، بعد التوحيد (ما بعد التجميع)، التصفية بعد ستايجر، و"ما بعد MR-PRESSO" للرفع كملفات بيانات وفقا لإرشادات المجلة.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

اختيار الأنواع الآلية

باستخدام عتبة دلالة جينومية واسعة النطاق تبلغ P < 5×10⁻8، تم استرجاع 22,466 SNP في البداية للتصلب المتعدد. بعد تجمع LD في PLINK (r² < 0.001، نافذة 10,000 كيلوبايت)، بقي 72 SNP كأداة، وكل منها كان يحتوي على F > 10 (النطاق 30-1,044). لتقليل التنوع العددي عبر مسارات الخطر المعروفة، تم إزالة 11 نقطة تعدد طبيعية مرتبطة بعوامل محتملة لاضطراب الكتلة الهوائية (مثل مؤشر كتلة الجسم، محيط الخصر، الوزن، محيط الورك، نسبة الدهون، كتلة الدهون، تغير ا...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

توفر هذه الدراسة العشوائية المندلية ذات العينتين (MR) في مجموعة من السكان من أصول أوروبية أدلة جينية تتوافق مع زيادة خطر الإصابة بسرطان الدم اللمفومي هودجكين (HL) واللوكيميا من نوع الخلية غير المحدد بين الأفراد ذوي المسؤولية الجينية الأكبر للتصلب المتعدد (MS)، دون إظهار ارتباط مقنع مع أنواع أخرى من سرطان الدم، أو الأنواع الفرعية لمفوما غير هودجكين (NHL)، أو الورم النخاعي/أورام الخلايا البلازميةالمتعدد 27. الإشارات الخاصة ب HL وسرطان الدم غير المحدد هي إشارات توحي ...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يعلن المؤلفون أنهم لا يملكون تضارب مصالح.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

نشكر المشاركين والباحثين في دراسة FinnGen ومشروع IEU OpenGWAS، بالإضافة إلى مؤلفي GWAS الأصلي، على جعل الإحصاءات الملخصة متاحة للجمهور.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
تصحيح بونفيروني (α = 0.0056)مرجع إحصائي للطريقة &nb;BC-0056طريقة تصحيح متعددة للتحكم في معدل الإيجابيات الكاذبة
إحصائية Q لكوكرانكوكران، 1954 Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)يستخدم لتقييم التباين بين أجهزة الرنين المغناطيسي
إحصائية Fوثائق TwoSampleMR F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)مقياس لتقييم قوة الأداة في MR
إحصائيات ملخص HM (GWAS)FinnGen https://www.finngen.fi/enبيانات جينومية للأورام الدموية الخبيثة (n = 218,792)، بما في ذلك لمفوما هودجكين (HL)، اللمفوما اللاهودجكينية (NHL)، اللوكيميا، وغيرها.
إحصائية I2GXبودن وآخرون، 2016 I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)إحصائية لتقييم الامتثال لافتراض "عدم وجود خطأ في القياس"
معلمات التجمع الدقيقةPLINK https://www.cog-genomics.org/plink/1.9معايير تجمع الديلاميل لضمان استقلالية الأدوات الجينية
MR-PRESSO v1.0MR-PRESSO 1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)برامج لاكتشاف وتصحيح التباين والقيم الشافية
إحصائيات ملخص الماجستير (GWAS)الاتحاد الدولي لعلم الوراثة للتصلب المتعدد https://imsgc.netبيانات الجينوم لتصلب التصلب المتعدد (MS) (n = 115,803)، من المجموعة الأوروبية
فينو سكانر V2PhenoScanner 1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)قاعدة بيانات لفحص الأدوات الجينية للبحث عن الارتباطات مع العوامل المعروفة (مثل التدخين، مؤشر كتلة الجسم)
PLINK v1.9PLINK SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)برنامج لتحليل الارتباط على مستوى الجينوم وتجمع عدم توازن الربط (LD)
إصدار R 4.3.1مؤسسة RSCR_001905 ( https://www.r-project.org)برامج الحوسبة الإحصائية مفتوحة المصدر
اختبار شتايغرمنهجية TwoSampleMR&nb;STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)اختبار إحصائي للاتجاه في العشوائية المندلية
توسامبل MR الإصدار 0.5.7RStudio / CRAN 1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)حزمة R لتحليل العشوائية المندلية ذات العينتين (MR)
الوسيط المرجح وMR-Eggerطرق العشوائية المندليةWM-026 ( https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)مقدرات بديلة لتحليل الحساسية في الرنين المغناطيسي

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Koch-Henriksen, N., Magyari, M. Apparent changes in the epidemiology and severity of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 17 (11), 676-688 (2021).
  2. Global Burden of Disease 2019 Cancer Collaboration. Cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life years for 29 cancer groups from 2010 to 2019:A systematic analysis for the global burden of disease study 2019. JAMA Oncol. 8 (3), 420-444 (2022).
  3. Hofmann, W. K., Trumpp, A., Müller-Tidow, C. Therapy resistance mechanisms in hematological malignancies. Int J Cancer. 152 (3), 340-347 (2023).
  4. Grytten, N., et al. Risk of cancer among multiple sclerosis patients, siblings, and population controls:A prospective cohort study. Mult Scler. 26 (12), 1569-1580 (2020).
  5. Nielsen, N. M., et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis:a population-based register study. Int J Cancer. 118 (4), 979-984 (2006).
  6. Kim, J. S., Kim, I. H., Byun, J. M., Chang, J. H. Population-based study on the association between autoimmune disease and lymphoma:National Health Insurance Service-National Sample Cohort 2002-2015 in Korea. J Autoimmun. 121 (1), 102647(2021).
  7. Montgomery, S., et al. Multiple sclerosis and risk of young-adult-onset Hodgkin lymphoma. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 3 (3), e227(2016).
  8. Hemminki, K., Huang, W., Sundquist, J., Sundquist, K., Ji, J. Autoimmune diseases and hematological malignancies:Exploring the underlying mechanisms from epidemiological evidence. Semin Cancer Biol. 64 (1), 114-121 (2020).
  9. Fallah, M., et al. Autoimmune diseases associated with non-Hodgkin lymphoma:a nationwide cohort study. Ann Oncol. 25 (10), 2025-2030 (2014).
  10. Hemani, G., et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome. Elife. 7 (1), e34408(2018).
  11. Gupta, V., Walia, G. K., Sachdeva, M. P. 'Mendelian randomization':an approach for exploring causal relations in epidemiology. Public Health. 145 (1), 113-119 (2017).
  12. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 365 (6460), eaav7188(2019).
  13. Purcell, S., et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet. 81 (3), 559-575 (2007).
  14. Kurki, M. I., et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature. 613 (7944), 508-518 (2023).
  15. Elsworth, B. L., et al. The MRC IEU OpenGWAS data infrastructure. bioRxiv. , (2020).
  16. Staley, J. R., et al. PhenoScanner: a database of human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 32 (20), 3207-3209 (2016).
  17. Kamat, M. A., et al. PhenoScanner V2:an expanded tool for searching human genotype-phenotype associations. Bioinformatics. 35 (22), 4851-4853 (2019).
  18. Lichtman, M. A. Obesity and the risk for a hematological malignancy:leukemia, lymphoma, or myeloma. Oncologist. 15 (10), 1083-1101 (2010).
  19. Sergentanis, T. N., Kanavidis, P., Michelakos, T., Petridou, E. T. Cigarette smoking and risk of lymphoma in adults:a comprehensive meta-analysis on Hodgkin and non-Hodgkin disease. Eur J Cancer Prev. 22 (2), 131-150 (2013).
  20. Wang, P., Liu, H., Jiang, T., Yang, J. Cigarette smoking and the risk of adult myeloid disease:A meta-analysis. PLoS One. 10 (9), e0137300(2015).
  21. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  22. Bowden, J., Davey Smith, G., Haycock, P. C., Burgess, S. Consistent estimation in mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 40 (4), 304-314 (2016).
  23. Burgess, S., Thompson, S. G. Erratum to:Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 32 (5), 391-392 (2017).
  24. Verbanck, M., Chen, C. Y., Neale, B., Do, R. Publisher Correction:Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 50 (8), 1196(2018).
  25. Vineis, P., et al. Lymphomas and multiple sclerosis in a multicenter case-control study. Epidemiology. 12 (1), 134-135 (2001).
  26. Bowden, J., et al. Assessing the suitability of summary data for two-sample Mendelian randomization analyses using MR-Egger regression:the role of the I2 statistic. Int J Epidemiol. 45 (6), 1961-1974 (2016).
  27. Hjalgrim, H., et al. Familial clustering of Hodgkin lymphoma and multiple sclerosis. J Natl Cancer Inst. 96 (10), 780-784 (2004).
  28. Sonnenberg, A. Similar geographic distributions of death rates from inflammatory bowel disease and Hodgkin lymphoma or multiple sclerosis. United European Gastroenterol J. 11 (5), 423-430 (2023).
  29. Lindqvist, E. K., et al. Personal and family history of immune-related conditions increase the risk of plasma cell disorders:a population-based study. Blood. 118 (24), 6284-6291 (2011).
  30. Söderberg, K. C., Jonsson, F., Winqvist, O., Hagmar, L., Feychting, M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies:a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer. 42 (17), 3028-3033 (2006).
  31. Boddu, P. C., Zeidan, A. M. Myeloid disorders after autoimmune disease. Best Pract Res Clin Haematol. 32 (1), 74-88 (2019).
  32. Margoni, M., Preziosa, P., Filippi, M., Rocca, M. A. Anti-CD20 therapies for multiple sclerosis:current status and future perspectives. J Neurol. 269 (3), 1316-1334 (2022).
  33. Mann, M. K., Ray, A., Basu, S., Karp, C. L., Dittel, B. N. Pathogenic and regulatory roles for B cells in experimental autoimmune encephalomyelitis. Autoimmunity. 45 (5), 388-399 (2012).
  34. Barr, T. A., et al. B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6-producing B cells. J Exp Med. 209 (5), 1001-1010 (2012).
  35. Suchi, K., et al. Overexpression of interleukin-6 suppresses cisplatin-induced cytotoxicity in esophageal squamous cell carcinoma cells. Anticancer Res. 31 (1), 67-75 (2011).
  36. Cozen, W., et al. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma. Blood. 103 (8), 3216-3221 (2004).
  37. Seifert, M., Scholtysik, R., Küppers, R. Origin and pathogenesis of B cell lymphomas. Methods Mol Biol. 1956, 1-33 (2019).
  38. Attfield, K. E., Jensen, L. T., Kaufmann, M., Friese, M. A., Fugger, L. The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 22 (12), 734-750 (2022).
  39. Wang, S., Zhao, X., Wu, S., Cui, D., Xu, Z. Myeloid-derived suppressor cells:key immunosuppressive regulators and therapeutic targets in hematological malignancies. Biomark Res. 11 (1), 34(2023).
  40. Ngalamika, O., et al. Epigenetics, autoimmunity and hematologic malignancies:a comprehensive review. J Autoimmun. 39 (4), 451-465 (2012).
  41. Koch, M., et al. Peripheral blood leukocyte NO production and oxidative stress in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (2), 159-165 (2008).
  42. O'Hagan, H. M., et al. Oxidative damage targets complexes containing DNA methyltransferases, SIRT1, and polycomb members to promoter CpG islands. Cancer Cell. 20 (5), 606-619 (2011).
  43. Sonnenberg, A. Similar time trends of Hodgkin lymphoma, multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 68 (4), 1455-1463 (2023).
  44. Bjornevik, K., Münz, C., Cohen, J. I., Ascherio, A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis:mechanisms and implications. Nat Rev Neurol. 19 (3), 160-171 (2023).
  45. Hjalgrim, H., et al. Infectious mononucleosis, childhood social environment, and risk of Hodgkin lymphoma. Cancer Res. 67 (5), 2382-2388 (2007).
  46. Dobson, R., Giovannoni, G. Multiple sclerosis-a review. Eur J Neurol. 26 (1), 27-40 (2019).
  47. Taborelli, M., et al. The dose-response relationship between tobacco smoking and the risk of lymphomas:a case-control study. BMC Cancer. 17 (1), 421(2017).
  48. Ji, J., Sundquist, J., Sundquist, K. Family history of autoimmune diseases and risk of gastric cancer:a national cohort study. Eur J Cancer Prev. 27 (3), 221-226 (2018).
  49. Horton, D. B., Reder, A. T. Medications for multiple sclerosis and risk of malignancy:what next. Neurotherapeutics. 18 (3), 1650-1653 (2021).
  50. Lorvik, K. B., Bogen, B., Corthay, A. Fingolimod blocks immunosurveillance of myeloma and B-cell lymphoma resulting in cancer development in mice. Blood. 119 (9), 2176-2177 (2012).
  51. Stitt, D. W., Boes, C. J., Flanagan, E. P., Howard, M. T., Colgan, J. P. A case of cutaneous large B-cell lymphoma during treatment of multiple sclerosis with fingolimod. Mult Scler Relat Disord. 19 (1), 115-117 (2018).
  52. Landais, A., Alhendi, R., Gouverneur, A., Teron-Aboud, B. A case of lymphoma in a patient on teriflunomide treatment for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 17 (1), 92-94 (2017).
  53. Buttmann, M., Seuffert, L., Mäder, U., Toyka, K. V. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis:a retrospective cohort study. Neurology. 86 (23), 2203-2207 (2016).
  54. Li, C. M., Chen, Z. Autoimmunity as an etiological factor of cancer:The transformative potential of chronic type 2 inflammation. Front Cell Dev Biol. 9 (1), 664305(2021).
  55. Bodduluru, L. N., Kasala, E. R., Madhana, R. M., Sriram, C. S. Natural killer cells:the journey from puzzles in biology to treatment of cancer. Cancer Lett. 357 (2), 454-467 (2015).
  56. Giambartolomei, C., Vukcevic, D., Schadt, E. E., Franke, L., Hingorani, A. D., Wallace, C., Plagnol, V. Bayesian test for colocalisation between pairs of genetic association studies using summary statistics. PLoS Genet. 10 (5), e1004383(2014).
  57. Morrison, J., Knoblauch, N., Marcus, J. H., Stephens, M., He, X. Mendelian randomization accounting for correlated and uncorrelated pleiotropic effects using genome-wide summary statistics. Nat Genet. 52 (7), 740-747 (2020).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Multiple SclerosisHematologic MalignanciesMendelian RandomizationGenome Wide AssociationInverse Variance WeightedGenetic LiabilityLeukemia RiskHodgkin LymphomaSensitivity AnalysesCausal Inference

Related Articles