يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة مراجعة

يقوم مستقبل P2X7 البيورينيجي بتنظيم الإشارات المناعية العصبية والعصبية في مسببات الألم العصبي

268 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/69940

⸱

مارس 24, 2026

 ,  ,  ,  , 
1The Clinical Medical College, Jiangxi University of Chinese Medicine, 2The Third Department of Acupuncture and Moxibustion, the Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, 3Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Jiangxi Medical College, Nanchang University

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

تصف هذه المقالة دور مستقبل P2X7 في مشاركة الخلايا النجمية والخلايا العصبية والدبقية الصغيرة في الألم العصبي (NPP). استهداف مستقبل P2X7 قد يكون هدفا جزيئيا لعلاج NPP.

الملخص

الإصابات الأولية والثانوية في الجهاز العصبي يمكن أن تسبب ألما عصبيا (NPP)، مما يؤثر بشكل كبير على الصحة الجسدية والنفسية للمرضى ويفرض عبئا اقتصاديا كبيرا على الأفراد والعائلات والمجتمع. حاليا، لا تزال العلاجات العلاجية الفعالة بعيدة المنال. وبالتالي، فإن دراسة الأساس الجزيئي لآليات NPP المرضية أمر بالغ الأهمية لتطوير علاجات مستهدفة. يعبر عن مستقبل البورينالرجيك P2X7 (P2X7R) على نطاق واسع في الجهاز العصبي ويلعب دورا حيويا في الحفاظ على استقراره الوظيفي. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن P2X7R هو جزيء مرتبط بالألم يشارك في بدء وتقدم الالتهاب الطبيعي. يساهم تنشيط أو زيادة تنظيم P2X7R في NPP من خلال التوسط في أنشطة الخلايا المناعية والخلايا الدبقية والعصبونات، وتنظيم التفاعلات بين الخلايا بينها، وتعزيز نقل الإشارات الحسية واللدونة المشبكية، وفي النهاية يؤدي إلى تحسس مركزي. ومن الجدير بالذكر أن التثبيط المستهدف لتنشيط P2X7R باستخدام مضادات محددة (مثل A438079، A740003، وBBG) يظهر خصائص مسكنة دوائية. علاوة على ذلك، فإن خفض تنظيم تعبير P2X7R في الأنسجة/الخلايا عبر طرق بديلة (مثل العوامل الدوائية، العلاج الخلوي، والعلاج الطبيعي) يظهر أيضا إمكانات علاجية ضد NP. تناقش هذه المراجعة بشكل شامل الآليات التي ينظم بها P2X7R الخلايا العصبية وغير العصبية في NP. نظرا لخصائصه، فإن استهداف تعبير P2X7R أو تثبيط نشاطه يمثل استراتيجية دوائية واعدة وجديدة لعلاج NPP.

المقدمة

الألم العصبي (NPP)، وهو حالة مزمنة تنتج عن آفات أو أمراض في الجهاز العصبي الحسي الجسدي، يؤثر بشكل كبير على جودة حياة المرضى. يظهر على شكل ألم تلقائي (مثل الحرقان، الوخز)، فرط الألم، والألودينيا، حيث تثير المحفزات البريئة مثل اللمس الخفيف الألم. بالإضافة إلى ذلك، يجدر بالذكر أنه حتى بعد إزالة التحفيز الحسي للألم، يمكن أن يبقى الألم موجودا، وقد يكون ذلك مرتبطا بإصابة العصب غير المعالجة. يمكن أن ينتشر الألم الناتج عن إصابة الأعصاب إلى المناطق المجاورة، وتشمل الفيزيولوجيا المرضية المحتملة تحسيس المحيطات والمركزية، والتي تشمل عوامل عديدة، منها تغيرات في قنوات الأيونات، تنشيط الخلايا المناعية، الوسائط المشتقة من الدبقية، وتنظيم اللاجيني 1,2. على الرغم من استخدام مجموعة متنوعة من الطرق السريرية لتخفيف الألم، بما في ذلك الأدوية، العلاج الطبيعي، والتدخل الجراحي، من أجل تحقيق أقصى تأثير مسكن، إلا أن التأثير العلاجي لا يزال غير مرض جدا. لذلك، من الضروري استكشاف الأساس الجزيئي للآليات المرضية للألم العصبي وعكس هذه التغيرات المرضية، بما في ذلك تنشيط الخلايا المناعية وتسربها، تنشيط الخلايا الدبقية، تقليل الالتهاب العصبي، حماية الخلايا العصبية، وتحسين المرونة العصبية. العلاج المستهدف لمرض NPP.

يمكن للتغيرات في البيئة الدقيقة المحلية حول إصابة الأعصاب، خاصة تنشيط الخلايا الالتهابية والخلايا الدبقية، أن تنظم نشاط الخلايا وتساهم في تقدم المرض عن طريق إطلاق أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في المصفوفة خارج الخلية 3,4. يلعب مسار الإشارات البيورينيرغية خارج الخلية الذي يبوساه ATP دورا رئيسيا في NPP بعد إصابة العصب المركزي أو الطرفي. أظهرت الدراسات أن قنوات الأنيون المنظمة بالحجم (VRACs) التي تطلق ATP من الخلايا الدبقية الدقيقة هي عامل رئيسي في التهاب الخلايا العصبية المحيطية، مما يقلل من زيادة ATP خارج الخلية في الحبل الشوكي الناتج عن إصابة الأعصاب الطرفية ويخفف من NPP5. مستقبل P2X7 (P2X7R) يعبر عنه على نطاق واسع في الجهازين العصبي المركزي والطرفي ويلعب دورا أساسيا في الحفاظ على وظيفة واستقرار الجهاز العصبي6. يمكن أن يعمل P2X7R كوسيط مهم للألم، حيث يشارك وينظم تقدم NPP 6,7. يعبر عن P2X7R في الخلايا المناعية، والخلايا الدبقية، والخلايا العصبية. من خلال تنظيم نشاط الخلايا والتفاعلات، تشارك هذه الخلايا في الالتهاب العصبي، والتعديل المناعي، وإفراز السيتوكينات، والتي تتوسط في حدوث وتطور NPP 8,9,10,11. تم زيادة تعبير P2X7R على الخلايا اللمفاوية والأحادية الدموية الطرفية، ومستوى مصل IL-1β، بشكل ملحوظ لدى المرضى المصابين بالحبس الألم المزمن وNPP12.

على عكس الأهداف والاستراتيجيات العلاجية الكلاسيكية الأخرى ل NPP، يظهر استهداف P2X7R مزايا فريدة في الفعالية وخصوصية الآلية. على سبيل المثال، العلاجات الدوائية التقليدية للخط الأول لالتهاب الخلايا العصبية العصبية وتنشيط الأدق الدبقي غالبا ما تخفف الأعراض مؤقتا فقط دون معالجة العمليات المرضية الأساسية مثل التهاب الأعصاب وتنشيط العضلات الدبقية. استراتيجيات تعديل الخلايا الدبقية، التي تركز على تثبيط تنشيط الخلايا الدبقيةالدقيقة في العمود الفقري 4، تستهدف فقط نوعا واحدا من الخلايا في الشبكة المرضية المعقدة ل NPP، بينما يمكن لمضادات P2X7R أو التنظيم المنخفض المستهدف تنظيم نشاط الخلايا الدبقية والخلايا المناعية والعصبونات في الوقت نفسه، وهي مجموعات الخلايا الرئيسية المشاركة في تقدم NPP 6,7,12. على عكس الاستراتيجيات التي تستهدف المسارات الالتهابية العصبيةالعامة 3، فإن استهداف P2X7R يمنع بشكل خاص سلسلة الإشارات البيورينيرولجية المرتبطة ارتباطا وثيقا ببدء وصيانة NPP، مما يتجنب تثبيط المناعة غير المحددة والآثار الجانبية المحتملة. بالإضافة إلى ذلك، غالبا ما تفشل الطرق التي تستهدف قنوات أيونية أخرى أو مسارات الإشارة العصبية10 في عكس الالتهاب العصبي المستمر الذي تتوسط التوترية الدبقيةوالخلايا العصبية 4، بينما يستهدف P2X7R يثبط هذا التواضيع مباشرة منخلال تنظيم نقل الإشارة التي يعبر عنها ATP 5,6 محققا تأثيرات علاجية أكثر شمولا.

تهدف هذه المراجعة إلى تقديم تلخيص شامل ونقدي للمعرفة الحالية حول الآليات الخاصة بنوع الخلايا التي من خلالها يقوم P2X7R بتعديل الخلايا العصبية وغير العصبية في NPP. ومع ذلك، من المثير للاهتمام ملاحظة أن تثبيط P2X7R باستخدام مضاد أو تقليل مستهدف لتعبير P2X7R له تأثيرات دوائية في تخفيف وعلاج NPP13. على سبيل المثال، Lu AF27139 هو مضاد جزيء صغير انتقائي وقوي للغاية ل P2X7R في الفئران والفئران والبشر، ويتميز بديناميكية دوائية جيدة ونفاذية للجهاز العصبي المركزي14. يمكن ل AF27139 أن يمنع وظائفيا مستويات P2X7R في الدماغ والحبل الشوكي ومساراته المرتبطة بالألم، ويقلل من فرط الحساسية العصبية المرضية لدى الفئران المصابة بإصابة الضغطالمزمنة. يخفف تريميثوكسي فلافانون الألم العصبي عن طريق تثبيط وظيفة P2X7R، وإنتاج CGRP، وتحسس خلايا DRG، وتنشيط الخلايا الدبقية غير الطبيعية في الحبل الشوكي. تكشف هذه الدراسات الدور الرئيسي ل P2X7R في NP. لذلك، فإن فهم آلية وخصائص P2X7R الدوائية في NPP له أهمية كبيرة للعلاج المستهدف للعلاج الطبيعي.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

مراجعة ومنظور

1. NPP

يحدث اضطراب النيوزر العصبي الناتج عن تلف أولي أو ثانوي مباشر أو غير مباشر للجهاز العصبي المركزي أو الطرفي، مما يؤدي إلى خلل أو اضطرابات عابرة في الجهاز العصبي ونقل المعلومات الحسية، ويظهر بشكل رئيسي على شكل ألم تلقائي، أو فرط ألم، أو ألم غير طبيعي1. ينشأ NPP من أجزاء طرفية من الجهاز العصبي، مثل الألم العصبي الثلاثي التوائم، أو الألم العصبي بعد الهربس، أو إصابة الأعصاب الطرفية، أو اعتلال الأعصاب المتعددة المؤلمة، أو اعتلال الجذور العصبية. يمكن نقل المعلومات الحسية المحيطية إلى المركز (وهو عامل رئيسي في إدراك الألم المزمن). ترتبط حساسية الجهاز العصبي المركزي للألم بتغيرات في نمط الاتصال الوظيفي للشبكة العصبية. بينما يمكن أن يكون المرض النرجولي المزمن المركزي ناتجا عن إصابات الحبل الشوكي أو الدماغ، السكتة الدماغية، أو التصلب المتعدد16،17،18،19،20. بعد إصابة الأنسجة الطرفية، تصبح مستقبلات الألم الطرفية حساسة، مما يعزز إدخال ألياف الألم. يمكن أن تؤدي إصابة الأعصاب إلى انخفاض ألياف الأعصاب وإزالة الميالين من المحاور العصبية في المنطقة المتضررة. زاد فتح قناة الأيونات في الخلايا العصبية الحسية في منطقة الإصابة (حيث تم تعزيز تدفق الكالسيوم)، وتم تعزيز المرونة المشبكية بين ألياف C الواردة وخلايا القرن الظهري، مما زاد من إدخال المعلومات19. على الرغم من أن الآلية المرضية المحددة للألم العصبي لا تزال غير واضحة، فقد تم التعرف على أن عملية الألم العصبي قد تتكون من تعديل المناعة، وتحفيز ومرونة عصبية غير طبيعية، وتنشيط الخلايا الدبقية، واستجابات التهابية عصبية، وتغيرات في مستقبلات قنوات الأيونات (مثل P2X7R)10,20,21. تلعب هذه التنشيط والتفاعلات في الخلايا، بما في ذلك نقل المعلومات وإطلاق السيتوكينات، دورا رئيسيا في حدوث وتطور NPP. لذلك، سيكون لدينا نقاش شامل ومعمق حول العلاقة بين P2X7R وهذه الخلايا.

2. تنظيم نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة بواسطة P2X7R

الخلايا الدبقية الصغيرة هي الخلايا المناعية المقيمة في الجهاز العصبي، وتنتشر على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي، وتلعب دورا رئيسيا في استقرار وظيفة الجهاز العصبي والحفاظ على استقرار البيئة الدقيقة. في الظروف الفسيولوجية الطبيعية، تكون الخلايا الدبقية الصغيرة في حالة راحة، تفتقر إلى المناعة والبلعم، لكنها تحتفظ ببعض القدرة على الهجرة. ومع ذلك، بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي، مثل نقص التروية أو الالتهاب أو الصدمة، يمكن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والتكاثر، والهجرة إلى المنطقة المصابة لإزالة المستقلبات الخلوية وشظايا الخلايا المايتة. إنه مهم جدا لإصلاح وصيانة الجهاز العصبي المركزي بعد الإصابة. يتيح التنظيف الدقيق للدبقية في الوقت المناسب إعادة الميالين الفعالة، مما يوفر أساسا ضروريا لتجديد الأعصاب22،23،24. يساهم استقطاب وتكاثر الخلايا الدبقية الصغيرة في الألم العصبي. يؤدي فشل تجديد الميالين في الجهاز العصبي المركزي إلى أمراض التهابية عصبية وتنكسية عصبية، مما قد يؤدي إلى NPP25. أفادت الدراسات أن إعادة الميالين الفعالة تتطلب موت الخلايا الدبقية الصغيرة المضادة للالتهابات للموت والتكاثر لتعزيز التجدد. قد يكون موت أو تجدد الخلايا الدبقية الصغيرة التالفة هو السبب في خلل تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في أمراض الجهاز العصبي26. الرأي السائد في مجال الألم هو أن NPP مدفوع ب microglia في منطقة معالجة الحس الجسدي للقرن الظهري الشوكي. استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة للشوك للتحفيز خارج الخلية تغير تنشيطها واستقطابها وتحفز إطلاق السيتوكينات الالتهابية عبر مسارات الإشارات داخل الخلية، مثل كيناز البروتين المنشط بالميتوجين، p38، والكيناز البروتيني المنظم خارج الخلية. تحفز استجابة التهابية عصبية وتؤدي إلى الألم. ومع ذلك، يمكن أن يقلل تثبيط أو تغيير تنشيط أو تكاثر الميكرو دبقيا من الإثارة غير الطبيعية وNPP في خلايا القرن الظهرية27، 28، 29. يمكن لميكروغليا في الجهاز الهضمي DREADD تقليل الالتهاب العصبي، ووظيفة المشبك، وNPP بعد القطعالشوكي 30.

يعبر عن P2X7R على نطاق واسع في الجهاز العصبي، خاصة في الخلايا الدبقية الصغيرة. ينظم P2X7R نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة عن طريق الارتباط بروابط الليجندات (ATP أو نظيره BzATP) ويلعب دورا رئيسيا في NPP31,32. مستوى التعبير في P2X7R مرتبط ارتباطا وثيقا بدرجة الألم. يتم تحفيز NPP نتيجة زيادة تنشيط أو تعبير P2X7R في إصابة الأعصاب.

بعد سبعة أيام من إصابة العصب الطرفي، زاد تعبير mRNA والبروتين P2X7R بشكل ملحوظ في الحبل الشوكي، والذي كان متمركزا بشكل رئيسي في الخلايا الدبقية الصغيرة للقرن الظهري. يمكن أن يثبط الحقن داخل المحور لمضاد P2X7R (A438079) تنشيط الخلايا الدبقية الدقيقة بشكل فعال ويخفف من فرط الحساسية الميكانيكية33. من المعروف جيدا أن تنشيط P2X7R يساهم في الألم العصبي (NPP) من خلال تحفيز تنشيط الخلايا الدبقية الدقيقة، وتعزيز استقطابها نحو نمط ظاهري مضاد للالتهاب (M1)، وتوسط إطلاق السيتوكينات الالتهابية، وبدء سلسلة التهابية عصبية، وتفاقم تلف الأنسجة العصبية، وفي النهاية تحفيز أو تفاقم الألم34,35. ومن الجدير بالذكر أن التعبير الزائد عن P2X7R وحده كاف لتعزيز تنشيط وتكاثر الخلايا الدبقية الدقيقة. على وجه التحديد، يؤدي تنشيط P2X7R في الخلايا الدبقية الصغيرة إلى إطلاق السيتوكينات الالتهابية مثل الإنترلوكين-1β (IL-1β)، ويرتبط هذا الإجراء ارتباطا وثيقا بتطور وصيانة NPP7. يعمل IL-1β كوسيط رئيسي في تنشيط وتكاثر الخلايا الدبقية الدقيقة، ويعتمد إطلاقه أو إنتاجه على وظيفة المسام الكبيرة في P2X7R34. العلاج بمحفز P2X7R BzATP يمكن أن يحفز الخلايا الدبقية الصغيرة لإطلاق IL-1α وIL-1β وIL-18، بينما يكون إطلاق السيتوكينات/الكيموكينات الأخرى مستقلا عن تنشيط P2X7R. تسلط هذه النتائج الضوء على الدور المحدد ل P2X7R في تنظيم إطلاق السيتوكينات من عائلة IL-136. تظهر هذه النتائج مجتمعة أن P2X7R هو وسيط حاسم للاستجابات الالتهابية العصبية الناتجة عن ميكرو بريا في NPP. في الخلايا الدبقية الدبقية الدقيقة المزروعة أوليا، يمكن للسيلنيدبين أن يثبط استجابات الكالسيوم التي تتوسط P2X7R وإطلاق IL-1β؛ تؤكد الدراسات في الجسم الحي أن الكيلنيديبين يمكنه عكس الألودينيا الميكانيكية الناتجة عن التهاب ميكرودبقي ناتج عن التهاب P2X7R7.

بالإضافة إلى ذلك، يمكن ل P2X7R تنظيم التفاعل بين الخلايا الدبقية الصغيرة والعصبونات، وبالتالي المشاركة في التسبب المرضي لمرض NPP. في نماذج NPP، يرتبط مسار الإشارة P2X7R-p38 ارتباطا وثيقا بتساقط الحويصلات الدقيقة ويؤدي دورا مهما في تقدم NPP من خلال التوسط بين التفاعلات الدقيقة الدبقيةوالخلايا العصبية 37. لقد ثبت أن العلاج الكهربائي بالإبر الصينية يقلل من كثافة الأشواك الشجرية، ويثبط إعادة تشكيل المشبك غير الطبيعي، ويخفف الالتهاب العصبي، ويحسن أعراض الألم العصبي؛ ترتبط هذه التأثيرات بانخفاض تعبير P2X7R وتحسين الوظائف السلوكية العصبية. على النقيض من ذلك، يمكن أن يعزز تنشيط P2X7R بواسطة BzATP إعادة تشكيل العمود الفقري التغصني/المشبك غير الطبيعي ويعزز الالتهاب العصبي، مما يزيد من الألم38.

لذلك، فإن تعديل نشاط P2X7R لتحويل الخلايا الدبقية الدقيقة من نمط M1 المضاد للالتهابات إلى نمط M2 مضاد للالتهابات يمثل استراتيجية علاجية واعدة ل NPP. يتميز النمط الظاهري M1 للميكروغليا بإطلاق السيتوكينات المضادة للالتهاب (مثل IL-1β وTNF-α) وتعزيز الالتهاب العصبي، بينما يرتبط نمط M2 بإطلاق العوامل المضادة للالتهاب وتعزيز إصلاح الأنسجة. يمكن لتثبيط نشاط P2X7R عكس الألم العصبي عن طريق تقليل تعبير عامل نخر الورم α(TNF-α)، والإنترلوكين-1α، وIL-6 من خلال تثبيط فسفرة p38MAPK في الخلايا الدبقية الصغيرة، والذي يصاحبه انتقال الخلايا الدبقية الصغيرة من M1 إلى M239.

سم البوتولينوم A (BTX-A) يخفف من NPP عن طريق تثبيط P2X7R وتعزيز استقطاب M2 للدبق الدبقية السعيدة الذي يحفزه ليبوبوليسكاريد40. يقلل تحفيز الحبل الشوكي عالي التردد بشكل كبير من الاستجابة المناعية في القرن الظهري الشوكي ويعزز تخفيف الألم الدائم عن طريق تعطيل محور Kaiso-P2X7R في الميكروغليا. استهداف Kaiso-P2X7R في الخلايا الدبقية الصغيرة حسن بشكل كبير فعالية تحفيز الحبل الشوكي عالي التردد، مما قلل من الالتهاب العصبي وقدم تخفيف الألم بشكل دائم41. يمكن للوخز بالإبر الكهربائية أن يزيد بشكل كبير من عتبة الألم الناتجة عن إصابة العصب الوركي أو منشط P2X7R BzATP في الفئران، ويثبط تنشيط الخلايا الدبقية الدبقية P2X7R في الحبل الشوكي، ويثبط التعبير الزائد ل IL-1β وIL-18 في الحبل الشوكي، ويقلل من فرط الحساسية اللمسية وفرط الألم الحراري42 (الشكل 1). كما أظهرت دراسات أخرى أن الحقن داخل البحبة لأكونيتوم جالوينس المعالج حراريا قد يثبط إنتاج وتعبير P2X7R في الحبل الشوكي ويقلل من تنشيط الخلايا الدبقية الدقيقة، التي لها تأثير مضاد للحساسية المفرطة على NPP43. بالإضافة إلى ذلك، يلعب تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بعد إصابة العصب الطرفي دورا مهما في التقارب غير الطبيعي للإشارات الحسبية مع خلايا القرن الظهري في العمود الفقري وظهور الالتهاب العصبي العصبي الظهري. التقاطع بين الخلايا الدبقية الصغيرة والعصبونات أصبح أخيرا جزءا من التعبير عن الألم الحسي المفرط في الألم الحسي. يعمل الجالكتين-3 المستخرج من الخلايا العصبية الحسية المصابة على تعزيز النقل المشبكي التحفيزي للخلايا العصبية المثيرة في القرن الظهري الشوكي عن طريق تنشيط الخلايا الدبقية الدقيقة، مما يؤدي إلى NPP44. كشفت هذه الدراسات أن نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة بوساطة P2X7R يلعب دورا رئيسيا في NPP. استهداف تنشيط الخلايا الدبقية عن طريق تثبيط أو تقليل تعبير P2X7R هو نهج جديد لعلاج التهاب الخلايا العصبية الدماغية.

3. P2X7R يتوسط الخلايا النجمية

تشكل الخلايا النجمية حوالي 20٪–40٪ من إجمالي عدد الخلايا الدبقية في الجهاز العصبي المركزي، وهو المفتاح للحفاظ على استقرار البيئة في الجهاز العصبي المركزي. تعتبر الخلايا النجمية أنها توفر دعما هيكليا وتغذويا للخلايا العصبية ويمكن تمييزها عن أنواع الخلايا الدبقية الأخرى من خلال التعبير عن البروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP). يعبر عن GFAP في جميع الفروع والعمليات الرئيسية للخلايا النجمية ويتغير ديناميكيا خلال الانتقال من الإصابة إلى الحالة التفاعلية 45,46,47. هناك أدلة متزايدة على أن الألم المزمن قد يكون ناتجا عن الدبق النجمي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للخلايا النجمية تنظيم انتقال التشابك الحسي من خلال التفاعلات بين الخلايا العصبية الدبقية والخلايا الدبقية العصبية، وتشارك في تنظيم إشارات الألم والحفاظ على NPP 45,48,49,50. الخلايا النجمية لها اتصال واسع مع المشابك العصبية. يمكن أن يؤدي تنشيط الخلايا النجمية إلى بدء اللدونة الشوكية، مما يقلل من المشابك العصبية التي تتكون بعد وقت قصير من ربط العصب الوركي وتحفيز سلوك الألم50. أظهرت الدراسات أن CXCL13، الناتج عن الخلايا العصبية، ينشط الخلايا النجمية عبر CXCR5، مما يعزز الألم العصبي، كاشفا عن تفاعل الخلايا العصبية/الخلايا النجمية في الحبل الشوكي51. يتضمن تنشيط الخلايا النجمية التفاعلية مجموعة متنوعة من آليات نقل الإشارة والجزيئات، بما في ذلك الكينازات داخل الخلية، القنوات، المستقبلات، وعوامل النسخ. بمجرد حدوث التغيرات المرضية، تلعب دورا في تنظيم الألم بعد الإصابة52. يتم تحسين تعبير أكوابورين الحبل الشوكي AQP4 بشكل ملحوظ بعد إصابة الحبل الشوكي، ويعبر عنه بشكل رئيسي في الخلايا النجمية، بينما يمكن أن يضعف تثبيط AQP4 تطور وصيانة NPP عن طريق تثبيط تنشيط الخلايا الدبقية وآلية مضادة للالتهاب العصبي. تكشف هذه التحليلات أن تنشيط الخلايا النجمية له دور في التسبب المرضي لمرض NPP. لذلك، فإن استهداف الخلايا النجمية وتثبيط تنشيطها مفيد لتخفيف التهاب الخلايا النجمية.

يعبر عن P2X7R أيضا في الخلايا النجمية ويمكن أن يشارك في NPP من خلال تنظيم نشاط الخلايا النجمية. أكدت دراسات مختلفة أنه في نموذج الألم العصبي، يزداد تعبير P2X7R بشكل كبير في الخلايا النجمية، وتنشيط الخلايا النجمية مرتبط ارتباطا وثيقا بتطور وصيانة الألم53,54.  في مثل هذه النماذج، لوحظت زيادة في مستويات mRNA والبروتينات في P2X7R، إلى جانب تزاوجهها مع العلامة النجمية GFAP، في الحصين. وبالمقابل، ترتفع مستويات المكونات المرتبطة بالإنفلاماسومات (NLRP3، ASC، Caspase-1)، والبروتين المشكل للمسام Gasdermin D، والسيتوكينات الناضجة IL-1β وIL-18، مما يشير إلى تفاعل مسار الالتهاب55 (الشكل 1). من 11 إلى 21 يوما بعد نموذج الألم العصبي، A438079 العلاج المزمن بمضاد P2X7R من عتبة انقباض القدم الميكانيكي وتقليل السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب والقلق. يمكن A438079 أن يقلل بشكل كبير من الاستجابة المناعية ل IBA-1 وGFAP في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية بعد الألم المرضي الناتج عن إصابة الأعصاب، ويخفف من سلوك الألم لدى الفئران56. تم تسجيل التيارات التحفيزية بعد المشبكية التي تسببها ألياف C المشبكية المفردة في مقاطع الحبل الشوكي القطني للفئران. يقوم BzATP بتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية، أو يحفز ألياف C الصادرة الأولية بتردد عالي، مما يؤدي إلى تقوية طويلة الأمد لألياف C9. يمكن حجب الاستجابة المعززة للألياف الناتجة عن BzATP بواسطة مضاد P2X7R A438079 وفلوروأسيتات السموم النجمية على التوالي. يمكن أن يؤدي التنشيط المنسق للدبقية الصغيرة والخلايا النجمية إلى تحفيز نخر طويل الأمد الناشئ بدبقي في هذه المشابك العصبية عن طريق إطلاق عامل نخر الورم D-serine و α (TNF-α9). يمكن أن يزيد الألم والاكتئاب العصبي السكري الناتج عن ارتفاع الجلوكوز، والمادة P (SP)، والكورتيكوستيرون من تعبير P2X7R ومستويات الفسفرة لعامل نخر الورم-α، IL-1β، الكالسيوم الحر، وERK1/2 في الخلايا النجمية الحصينية المزروعة الأولية. ومع ذلك، يمكن تثبيط هذا التأثير بواسطة معالجة ديهيدروميريستين أو P2X7R shRNA57.

الخلايا النجمية هي مشاركون نشطون في إرسال إشارات ATP والجلوتامات في الدماغ. ينسق ATP والجلوتامات تنشيط الخلايا النجمية عن طريق تحريك أيونات الكالسيوم، والتي بدورها تحفز الخلايا النجمية على إطلاق عدة جزيئات عصبية، بما في ذلك ATP والجلوتامات نفسها، لإرسال إشارات إلى الخلايا العصبية وتنظيم انتقال المشبك وقابلية الإثارة العصبية58,59. المادة الهلامية (SG) في الحبل الشوكي مسؤولة عن نقل معلومات الألم الواردة إلى الخلايا العصبية الإسقاطية الصاعدة. الخلايا العصبية وبعض الخلايا النجمية لديها استجابات تيار داخلي تجاه NMDA وAMPA والمايكوفينول58,59. تثير الخلايا النجمية الخلايا العصبية من خلال إفراز الجلوتامات المعتمد على الكالسيوم على مستقبلات NMDA للخلايا العصبية خارج المشبك، بينما يؤدي تأخر تحول الخلايا النجمية إلى تثبيط الخلايا العصبية58. والأهم من ذلك، أن المثير P2X7R BzATP يعزز التيارات الداخلية في كل من الخلايا العصبية والخلايا النجمية في SG. يعزز تنشيط وتنشيط P2X7R في هذه الخلايا النجمية إفراز الجلوتامات، الذي يحفز التيارات الكاتيونية في الخلايا العصبية المجاورة عبر مستقبلات NMDA وAMPA، مما يسهل انتقال الألم60. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لخلايا العقدة الجذرية الظهرية أن تحفز إفراز قوي من ATP من خلاياها الجسدية. يقوم ATP المنبعث بتنشيط P2X7R في الخلايا الأقمائية النجمية الدبقية التي تحيط بكل عقدة جذرية ظهرية، ويحفز التواصل بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية61. يؤدي تنشيط P2X7R إلى إطلاق عامل نخر الورم α من خلايا الأقمار الصناعية الشبيهة بالخلايا النجمية. عامل نخر الورم α بدوره عزز الاستجابة التي بوساطة P2X3R وزاد من قابلية إثارة خلايا DRG61. أظهرت هذه الدراسات أن P2X7R يمكنه المشاركة في NPP من خلال تنظيم التفاعل بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية.

4. P2X7R يتوسط تنشيط البلاعم

التفاعل بين الجهاز المناعي والجهاز العصبي مهم جدا في الألم العصبي. باعتبارها السبب الرئيسي للألم العصبي، تم إثبات الاستجابة المناعية في الجهاز العصبي، والتي لا تدعم فقط بدء وتطور الألم، بل تدعم أيضا حله62. في الواقع، تعتبر خلايا المناعة معترفا بها كمنشطات للالتهاب العصبي، مما يؤدي إلى الألم والحساسية في كل مستوى من مراحل مسار الألم العصبي. يساهم تنشيط الخلايا المناعية وتسللها في تطور الألم في تقدم NPP 62,63,64. بالتوازي مع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في القرن الظهري بعد إصابة العصب الطرفي، يحدث توسع وتكاثر كبير للبلاعم حول الخلايا العصبية الحسية المصابة في عقدة جذر الظهر (DRG). إزالة البلاعم العقدية الظهرية الجذرية يمكن أن يقلل من فرط الحساسية الميكانيكية وتمدد البلاعم في DRG الناتج عن إصابة الأعصاب65. يمكن أن يمنع إزالة البلعم بشكل جهازي أو محلي من حساسية الألم66.

قد يؤدي زيادة تعبير P2X7R في البلعم/الخلايا الأحادية إلى تغيير الجهاز المناعي الفطري. تظهر البلاعم كأنماط ظاهرية M1 (مضادة للالتهاب) أو M2 (مضادة للالتهاب) وتعبر عن مستقبلات P2X7. في الظروف المرضية، يستجيب P2X7R لتركيزات عالية من ATP خارج الخلية من خلال السماح بتدفق غير انتقائي للكاتيونات (Na+, Ca+, K+)67,68. تنشيط P2X7R مع تركيزات أعلى من ATP، خاصة بعد تكرار التوجيه للمنشطات، سيؤدي إلى فتح مسام الغشاء، ويسمح بمرور جزيئات ~900Da، ويتوسط تغييرات في وظيفة البلاعم67. عامل مهم آخر في الاستجابة الالتهابية العصبية التي تتتوسط بواسطة P2X7R هو تنظيم نشاط البلاعمية، الذي يحفز أو يحافظ على الألم العصبي من خلال تعزيز تنشيط البلاعمية، وإنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، ودفع سلسلة التهابية. يجب تنشيط البلاعم P2X7R بالتزامن مع مستقبل شبيه بالتول 4 (TLR4) الحساس للسموم الداخلية لتحفيز تكوين الجسم الالتهابي 3 (NLRP3). ثم يقوم الجسم الالتهابي 3 (NLRP3) بتنشيط ما قبل الإنترلوكين-1β (Pro-IL-1β) لتحليل السيستين الأسبارتاز-1 (كاسباز-1)، مما يؤدي إلى إطلاق IL-1β67,69 (الشكل 1). اشتقاق النارينجينين، تريميثوكسي فلافانون (Y3)، ثبط وظيفة P2X7R بعد إعطاء PTX، وقلل من تسرب الخلايا الشبيهة بالبلاعم الإيجابية ل IBA1 في عقدة الجذر الظهري، وزيادة تنشيط الخلايا النجمية والدبقية الصغيرة في الحبل الشوكي، مما خفف الألم العصبي والسميةالعصبية 15 تم علاج البلعم بمستويات عالية من الجلوكوز والأحماض الدهنية الحرة لتحفيز مناعة بوساطة P2X7R. الألم والالتهاب العصبي عن طريق إفراز السيتوكينات، وROS، وتنشيط مسار إشارات ERK70.

تنشيط P2X7R هو الآلية التي تحفز البلاعم على النضوج بسرعة وإطلاق IL-1β، الذي يشارك في العملية الالتهابية ونقل الأعصاب الحبسي71,72. A839977 مضاد P2X7R منع تدفق الكالسيوم الناجم عن BzATP من P2X7R المؤتلف، ومنع فعليا امتصاص وإفراز Yo-Pro من خلايا THP-1 البشرية التي تسببها المنشطات، وأنتج تأثيرا قويا مضادا لفرط الألم73. ومن المثير للاهتمام أنه في فئران IL-1αβ الخارجية، اختفى تأثير مسكن الألم A839977 تماما73. يقترح أن التأثير المضاد لفرط الألم الناتج عن حجب P2X7R في نموذج ألم الفئران يتم بواسطة حجب إطلاق IL-1β. أظهرت الدراسات أن مضاد P2X7R A438079 يمكنه تقليل كمية IL-1β التي تطلقها البلعم الطرفية بطريقة تعتمد على الجرعة، ويثبط النشاط التلقائي لخلايا الحبل الشوكي في الفئران العصبية المرضية، وينظم سلوك الألم من خلال تعديل التفاعل المناعي-العصبي الذي تطلقه السيتوكينات الداخلية74.

5. عصبون منظم ب P2X7R

تسبب إصابة العصب الطرفي استجابة حساسة مفرطة لخلايا القرن الظهري الشوكية وتنشط الصدمات المتقاربة في خلايا القرن الظهري الشوكي. يعتبر هذا التغيير مؤشرا على تطور خطة NPP75. في الحبل الشوكي للفئران، أدى تأثير جين التفاعل قصير التداخل التابع لاستجابة الانهيار 2 (CRMP2) في تقليل تكرار وسعة التيارات التحفيزية بعد المشبكية التلقائية في خلايا القرن الظهرية السطحية الحادة في الشوك الظهري، لكنه لم يقلل من تكرار وسعة التيارات التثبيطية العفوية بعد المشبكية، ولم يؤثر على التيارات التحفيزية الصغيرة وما بعد المشبكيةالمثبطة 76. لقد كان تعبير P2X7R على الخلايا العصبية محل نقاش تاريخي. في الماضي، كان هناك جدل حول ما إذا كان P2X7R يعبر عنه في الخلايا العصبية. مع تقدم الأبحاث، كشفت بعض الدراسات أن P2X7R يعبر عنه في الخلايا العصبية، التي يمكنها تنظيم نشاط الخلايا العصبية والمشاركة في نقل المعلومات الحسية وتوليد الألم 77,78,79. في نموذج NPP للفئران، عولجت خلايا DRG ببروتين جليكوبروتين 120 (Gp120) المغلف لفيروس نقص المناعة البشرية. أدى تنشيط منشط P2X7R (BzATP) إلى زيادة التيار العصبي، بينما قام مضاد P2X7R BBG بتثبيط التيار المنشط بواسطة BzATP بشكل كبير وتخفيف فرط الألم في خلايا DRG المعالجة ب gp12080. يمكن ل ATP تحفيز إنتاج ROS في خلايا القرن الظهري الشوكي، والذي يمكن القضاء عليه بواسطة النظافة N-tert-butyl-α-benzonitrile ومضاد P2X7R A43807981. يمكن أن يؤدي الحقن داخل القطب لمحفز P2X7R BzATP إلى إنتاج ROS في الحبل الشوكي وتلف تأكسدي DNA لخلايا القرن الظهرية، ويعزز السلوك التلقائي ثنائي القطب في الجرذان81. يوفر هذا دليلا على أن تنشيط P2X7R العصبي يؤدي إلى إنتاج ROS والألم الناتج عن الألم في الفئران.

تنشيط P2X7R له تأثير واسع على نشاط الخلايا العصبية في الحبل الشوكي بعد الإصابة المزمنة. في نموذج الحيوان للألم المرضي، يمكن A438079 مضاد P2X7R تقليل النشاط المستحث لأنواع مختلفة من خلايا الحبل الشوكي (العتبة المنخفضة، خاصة بالحبس الأني، النطاق الديناميكي الواسع)، وتنظيم التحسس المركزي، وإنتاج تأثير مضاد للحساسية82. أظهرت دراسات أخرى أن زيادة تنظيم بروتين DRG BDNF الناتج عن إصابة العصب الوركي يمكن أن تعزز نشاط P2X7R وتساهم في زيادة تنظيم تعبير بروتين DRG P2X7R الناتج عن إصابة العصب الوركي83. علاوة على ذلك، يزيد التعبير المفرط عن BDNF من تعبير P2X7R في خلايا DRG ويتوسط تطور NPP. كما أظهر أن فرط التعبير عن BDNF يزيد من تعبير P2X7R في خلايا DRG وتوسط NPP83. كشفت هذه الدراسات أن P2X7R يعبر عنه في الخلايا العصبية، وأن التيارات والأنشطة العصبية تتوسط الألم العصبي. ومع ذلك، وجدت بعض الدراسات أنه في الألم العصبي، لا يعبر عن P2X7R في الخلايا العصبية بل في الخلايا الدبقية (مثل الخلايا الدبقية الفضائية في عقدة الجذر الظهري) التي تنظم NPP. لذلك، هناك حاجة إلى دراسات إضافية لتأكيد وتوضيح الآليات الكامنة وراء تعبير P2X7R وتنظيم وظيفة الخلايا العصبية.

6. تنشيط P2X7R المضاد وعلاج NPP

كما ذكر سابقا، فإن تنشيط P2X7R يتوسط حدوث وتطور الألم العصبي. لذلك، فإن تثبيط تنشيط P2X7R له تأثيرات دوائية على تخفيف وعلاج NPP. حاليا، تم تطوير مجموعة متنوعة من مضادات P2X7R (مثل BBG و A438079 و A740003). يمكن لهذه المضادات استهداف نشاط P2X7R وقد تم تطبيقها بشكل جيد في أمراض مختلفة (مثل إصابات الحبل الشوكي، والأورام، وأمراض القلب والأوعية الدموية). تم التأكيد أن جهاز P2X7R المستهدف له وظيفة علاج الأمراض ذات الصلة 84,85,86. وبناء عليه، فقد تم استخدام هذه المضادات أيضا في علاج الألم، ويمكن ممارسة الخصائص الدوائية لمسكنات الألم عن طريق تثبيط تنشيط P2X7R87,88.

تم تحديد A740003 (N-(1-{[سيانويمينو) (5-كينولينيلامينو) ميثيل] أمينو}-2 سيانويمينو-ثنائي ميثيل بروبيل)-2-(3-ميثوكسي فينيل) أسيتاميد A438079 (5-(2mae 3muricophenyl)-1H-تيترازول-1-yl) ميثيل بيريدين هيدروكلوريد تقريبا في نفس الوقت. A740003 مشتقة من السيانوغوانيدين، بينما A438079 مشتقة من التترازول. تم الإبلاغ عنها في البداية كمثبطات قوية لمستقبلات P2X7، ثم وصفت لاحقا بأنها مضادات ألوستيريك، ترتبط بموقع مختلف عن جيب ارتباط ATPرقم 89,90. تعمل على P2X7R بنفس الطريقة وتظهر نفس التأثير تحت طفرات مختلفة في جيب الارتباط الأللوستيري، مما يشير إلى أنها ترتبط بتكوين مشابه جدا. A740003 هو خصم تنافسي جديد في P2X7R. مستوى IC50 ضد الإنسان والجرذ هو 40 نانوميل و18 نانومتر، على التوالي89. كان القرص المتكامل50 المعادي A438079 لجهاز P2X7R البشري 130 نانومتر91,92. في النموذج الحيواني للألم العصبي السكري، A438079 الحقن داخل المحور لمضاد P2X7R أطال بشكل كبير عتبة الانسحاب الميكانيكي وكمون الانسحاب الحراري، وخفض مستويات mRNA والبروتين في TRPV1 في عقدة الجذر الظهرية، وخفض مستوى الفسفرة ل p38 والبروتين التنظيمي للإشارة خارج الخلية 1sum2 (ERK1/2)، وخفف من NPP93. A438079 قلل بشكل ملحوظ من نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية بعد ربط العصب الوركي، وزاد من عتبة سحب الكف الميكانيكي (MWT)، وقلل من مدة الانسحاب الحراري، وقلل من السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب والقلق. زادت PWTs لدى الفئران بمقدار 3 ساعات بعد الحقن داخل المحور لمضاد P2X7R الانتقائي A740003 (50 نانومول/لتر × 5 ميكرولتر)، وبلغت ذروتها عند 5 ساعات. علاوة على ذلك، يمكنه أيضا تخفيف الألم عن طريق إلغاء تعبير P2X7R في الفئران95.

مكافئ آخر في تطبيق NPP هو Brilliant Blue G، وهو مشتق شائع الاستخدام من مركب صبغة الطعام الصناعي FD&C Blue 1، وهو مضاد انتقائي للغاية P2X7R96. يعمل BBG كمضاد انتقائي للغاية ل P2X7R في نماذج الفئران، حيث يرتبط بجيب ألستريك بطريقة غير تنافسية، مما يثبط التيارات الناتجة عن ATP مع IC50 حول 300 نانومتر97,98. تدعم فائدته المحتملة دراسات تثبت سلامته وقدرته على اختراق حاجز الدم والدماغ في نماذج القوارض99. يمكن لمثبط P2X7R BBG أن يقلل من تعبير NLRP3 وIL-1β وIL-18 وCaspase-1 وP2X7R في الخلايا الدبقية الصغيرة التي تحفز بواسطة الدهون البوليسكاريدية، ويزيد من عتبة الألم لدى الفئرانبمقدار 100. يمكن أن يؤدي الحقن داخل الصفاق لمنبه TRPV4 GSK-1016790A إلى زيادة كبيرة من فرط الألم الميكانيكي وفرط الألم الحراري في الفئران، بينما يمكن لمضاد P2X7R BBG أن يثبط جزئيا فرط الألم في الفئران100. يمكن للمضاد ل P2X7R BBG تقليل تعبير IL-1β ومستقبل عامل نخر الورم α ومستوى الفسفرة في ERK1/2، وزيادة تعبير IL-10، وتخفيف فرط الألم في الفئران التي تحتوي على NPP101.

مضادات P2X7R الأخرى الشائعة الاستخدام مثل KN-62 وJNJ-54175446 و AZ10606120 لها تأثيرات دوائية على تخفيف الألم في أنواع أخرى من الألم، بما في ذلك الألم الالتهابي، والألم الحشوي، وألم سرطان العظام 102,103,104، لكن هناك تقارير قليلة حول تطبيق NPP، والتي قد تختلف عن P2X7R في أنواع نماذج الحيوانات المختلفة ومخططات التصميم. ومع ذلك، حقق مضادات P2X7R بعض التقدم في علاج NPP وهناك مجال لمزيد من التطور. لذلك، هناك فرصة كبيرة لاستكشاف المزيد من الخصوم الذين يستهدفون P2X7R في NPP.

7. تقليل مستهدف لتعبير P2X7R لتخفيف NPP

من المفهوم أن الجهاز العصبي المركزي (الحبل الشوكي) أو إصابة العصب الطرفي (مثل الأعصاب الوركي أو الثلاثي التوائم) يمكن أن ترفع بشكل كبير من تنظيم تعبير P2X7R في الأنسجة، وهو أمر مرتبط ارتباطا وثيقا بحدوث وتقدم NPP. أظهرت دراسات مختلفة أن تعبير P2X7R يرفع بشكل ملحوظ في نموذج الألم العصبي. لذلك، فإن استهداف P2X7R وتقليل تعبيره يمكن أن يخفف أو يعالج NPP. حاليا، أظهرت بعض الدراسات أن العلاج الطبيعي، وهجرة الخلايا، ومكونات النباتات (مثل حمض غاليك)، وسم البوتولينوم، والريسفيراترول يمكن أن يقلل من تعبير P2X7R في الحبل الشوكي أو الأنسجة العصبية، وقد تم الإبلاغ عن نتائج كبيرة في علاج NPP 105,106,107,108,109,110. مستقبل القنب 2 (CB2R) هو أحد المستقبلات المهمة في نظام الكانابينويد الداخلي. يعبر عنه على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي، خاصة في الخلايا الدبقية، ويلعب دورا مهما في تطور وتقدم التهاب الجهاز العصبي111. بعد نجاة إصابة عصبية، زاد محتوى P2X7R في القرن الظهري الشوكي مع مرور الوقت، ولكن بعد الحقن المستمر داخل المحور لمحفز CB2R PM226، انخفض محتوى بروتين P2X7R في أنسجة الدماغ بشكل ملحوظ، وقلل عدد الخلايا الدبقية الصغيرة وإطلاق السيتوكينات الالتهابية، ولعب دورا وقائيا عصبيا، وخفف من فرط الألم الميكانيكي في الفئران111. حمض الجاليك (3-4-5-تريهيدروكسي بنزويك)، الذي يوجد طبيعيا في العديد من النباتات، له تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادات أكسدة ومسكنة. أظهرت الدراسات أن حمض الجاليك يمكن أن يثبط الفيروبوتوز في الخلايا الدبقية الدبقية في الحبل الشوكي ويقلل من إصابات الميتوكوندريا من خلال تنظيم مسار الإشارة P2X7R-ROS، مما يخفف من التغيرات السلوكية لدى الفئران المصابة بالألم والاكتئاب112. يمكن للديهيدروميريسيتين أن يقلل من تعبير P2X7R في DRG، والحبل الشوكي، والحصين، ويقلل من مستويات البروتين المنظم للإشارة خارج الخلية المفسفر 1، p38، TNF-α، وIL-1، ويخفف بشكل فعال من NPP في الفئران113.

في السنوات الأخيرة، ومع الاستكشاف المستمر لطرق علاج الألم، تم إدخال مفهوم علاج زراعة الخلايا. قام الباحثون بزراعة الخلايا النشطة والوظائف (مثل الخلايا الجذعية الميزنكيمية، الخلايا الجذعية العصبية، خلايا شوان، وخلايا الشم المغلف) في المختبر وزرعها في المضيف من خلال الحماية العصبية، ومكافحة الالتهاب، وتعزيز تجديد المحاور العصبية، وخفض تعبير P2X7R في الأنسجة، مما لعب دورا في تخفيف NPP 114,115,116,117,118. أظهرت دراسة أنه بعد 4 أسابيع من حقن الخلايا الجذعية العصبية في الجزء المصاب من الحبل الشوكي في نموذج إصابة الحبل الشوكي للفئران، زاد تعبير بروتين الخيط العصبي بشكل ملحوظ، بينما انخفض تعبير البروتين الحمضي الدبقي والحمضي P2X7R (P2X4R)، وتحسن الوظائف الحركية والحسية بشكل ملحوظ، وخفف الألم العصبي119. في دراستنا السابقة، بعد زراعة خلايا الشم المغلفة وخلايا الشم المغلفة دقيقة في نموذج إصابة العصب الوركي، تم تقييم تعبير P2X7R في الحبل الشوكي باستخدام طرق سلوكية. أظهرت النتائج أن زراعة الخلايا يمكن أن تقلل بشكل كبير من تعبير بروتين P2X7R وmRNA، وعدد الخلايا الموسومة ب P2X7R في أنسجة الحبل الشوكي، وتخفف من فرط الألم لدى الفئران118. قمنا بتعزيز تقليل تعبير P2X7R في خلايا الغلاف الشمي مع المواد الحيوية (الكيتوزان) في موقع العصب الوركي المصاب وخففنا بشكل كبير من NPP في الفئران120. تكشف كل هذه الدراسات أن استهداف P2X7R وتقليل تعبيره يمكن أن يخفف أو يعالج النوب.

توضيح تباين نموذج NPP أمر بالغ الأهمية للتحول السريري للعلاج الموجه ل P2X7R. مقارنة بعلاجات NPP الشائعة الأخرى، تتمتع استراتيجيات P2X7R المستهدفة (المضادات، التنظيم المنخفض المستهدف) بمزايا فريدة في تنظيم مجموعات الخلايا الرئيسية وحجب الإشارات البيورينيرغية 3,4,6,7,10,12.

يمكن تقسيم NPP إلى أنواع رضية، مرضى السكري، المستحثة من العلاج الكيميائي، والفيروسات، مع آليات مميزة بوساطة P2X7R 2,5,12,55,80,101: النماذج الرضحية تتضمن تنشيط الدبقية واضطراب البيورينيرات 4,5,33؛ تتعلق نماذج السكري بالالتهاب العصبي الناتج عن ارتفاع سكر الدم وتنشيط التهاب NLRP3 5,113؛ تشمل النماذج المستحثة بالعلاج الكيميائي تنشيط وتحسس البلاعمية/الدبقية 2,15؛ تتم التوسط في النماذج الفيروسية من خلال تنشيط المناعي/الدبقي وتعزيز استثارة الخلايا العصبية الحسية 6,80,101، متوافقة مع الحالات السريرية 12.

يعتمد بدء NPP على تنشيط P2X7R المحفز بواسطة ATP والالتهاب العصبي الأولي 3,5,2,55,80; تعتمد الصيانة على التنشيط المستمر ل P2X7R والتواصل غير الطبيعي بين الخلايا الدبقية 4,6,56,60. تظهر الإناث تعبيرا أعلى في P2X7R، وألما أكثر شدة، وحساسية أكبر للمضادات في النماذج الرضحية والسكري55,66، بينما تبقى الفروق الجنسية في نماذج أخرى غير مدروسة بشكل كاف.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الاستنتاجات

آلية NPP بعد إصابة الأعصاب معقدة، مما قد يؤدي إلى خلل حسي وحرك، ويؤثر بشكل خطير على جودة حياة المرضى، ولا يوجد علاج فعال. لذلك، فإن استخراج الأساس الجزيئي ل NPP مفيد لعلاج NPP. لحسن الحظ، أظهرت قناة الأيونات P2X7R دورا رئيسيا في ظهور وتطور NP. يمكن أن ينظم تنشيط أو الإفراط في التعبير عن P2X7R تنشيط الخلايا الدبقية والبلاعمية، ويتوسط في إطلاق السيتوكينات الالتهابية والسلسلة الالتهابية، ويزيد من إصابة الأنسجة العصبية، ويحفز تحسس المستقبلات الطرفية، ويحفز NPP. بالإضافة إلى ذلك، يمكن ل P2X7R...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المراجع

  1. Finnerup, N. B., Kuner, R., Jensen, T. S. Neuropathic pain: From mechanisms to treatment. Physiol Rev. 101 (1), 259-301 (2021).
  2. Xu, Y., Jiang, Z., Chen, X. Mechanisms underlying paclitaxel-induced neuropathic pain: Channels, inflammation and immune regulations. Eur J Pharmacol. 933, 175288(2022).
  3. Fiore, N. T., Debs, S. R., Hayes, J. P., Duffy, S. S., Moalem-Taylor, G. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain. Nat Rev Neurol. 19 (4), 199-220 (2023).
  4. Zhang, T., et al. The core of maintaining neuropathic pain: Crosstalk between glial cells and neurons (neural cell crosstalk at spinal cord. Brain Behav. 13 (2), e2868(2023).
  5. Chu, J., et al. ATP-releasing SWELL1 channel in spinal microglia contributes to neuropathic pain. Sci Adv. 9 (13), eade9931(2023).
  6. Zhang, W. J., Zhu, Z. M., Liu, Z. X. The role and pharmacological properties of the P2X7 receptor in neuropathic pain. Brain Res Bull. 155, 19-28 (2020).
  7. Yamashita, T., et al. New Inhibitory Effects of Cilnidipine on Microglial P2X7 Receptors and IL-1β Release: An Involvement in its Alleviating Effect on Neuropathic Pain. Cells. 10 (2), 434(2021).
  8. Hu, S. Q., et al. P2X7 receptor in inflammation and pain. Brain Res Bull. 187, 199-209 (2022).
  9. Ren, W. J., Illes, P. Involvement of P2X7 receptors in chronic pain disorders. Purinergic Signal. 18 (1), 83-92 (2022).
  10. Inoue, K., Tsuda, M. Nociceptive signaling mediated by P2X3, P2X4 and P2X7 receptors. Biochem Pharmacol. 187, 114309(2021).
  11. Zou, Y., Yang, R., Li, L., Xu, X., Liang, S. Purinergic signaling: a potential therapeutic target for depression and chronic pain. Purinergic Signal. 19 (1), 163-172 (2023).
  12. Luchting, B., et al. Differential expression of P2X7 receptor and IL-1β in nociceptive and neuropathic pain. J Neuroinflammation. 13 (1), 100(2016).
  13. Jacobson, K. A., Giancotti, L. A., Lauro, F., Mufti, F., Salvemini, D. Treatment of chronic neuropathic pain: purine receptor modulation. Pain. 161 (7), 1425-1441 (2020).
  14. Staal, R., et al. P2X7 receptor-mediated release of microglial prostanoids and miRNAs correlates with reversal of neuropathic hypersensitivity in rats. Eur J Pain. 26 (6), 1304-1321 (2022).
  15. Mei, C., et al. Trimethoxyflavanone relieves Paclitaxel-induced neuropathic pain via inhibiting expression and activation of P2X7 and production of CGRP in mice. Neuropharmacology. 236, 109584(2023).
  16. Szok, D., Tajti, J., Nyári, A., Vécsei, L. Therapeutic approaches for peripheral and central neuropathic pain. Behav Neurol. 2019, 8685954(2019).
  17. Inoue, K. The role of ATP receptors in pain signaling. Neurochem Res. 47 (9), 2454-2468 (2022).
  18. Bannister, K., Sachau, J., Baron, R., Dickenson, A. H. Neuropathic pain: Mechanism-based therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 60, 257-274 (2020).
  19. Liu, J. P., et al. Olfactory ensheathing cells and neuropathic pain. Front Cell Dev Biol. 11, 1147242(2023).
  20. Miranpuri, G. S., et al. Role of microglia and astrocytes in spinal cord injury induced neuropathic pain. Ann Neurosci. 28 (3-4), 219-228 (2021).
  21. Ma, Y. C., et al. The complexity of neuropathic pain and central sensitization: Exploring mechanisms and therapeutic prospects. J Integr Neurosci. 23 (5), 89(2024).
  22. Pinto, M. V., et al. BASHY dye platform enables the fluorescence bioimaging of myelin debris phagocytosis by microglia during demyelination. Cells. 10 (11), 3163(2021).
  23. Colonna, M., Butovsky, O. Microglia function in the central nervous system during health and neurodegeneration. Annu Rev Immunol. 35, 441-468 (2017).
  24. Zhang, W. J., Hu, D. X., Lin, S. J., Fang, X. Q., Ye, Z. F. Contribution of P2X purinergic receptor in cerebral ischemia injury. Brain Res Bull. 190, 42-49 (2022).
  25. Meacham, K., Shepherd, A., Mohapatra, D. P., Haroutounian, S. Neuropathic Pain: Central vs Peripheral Mechanisms. Curr Pain Headache Rep. 21 (6), 28(2017).
  26. Jiang, B. C., et al. NFAT1 orchestrates spinal microglial transcription and promotes microglial proliferation via c-MYC contributing to nerve injury-induced neuropathic pain. Adv Sci (Weinh). 9 (27), e2201300(2022).
  27. Tsuda, M. Microglia in the spinal cord and neuropathic pain. J Diabetes Investig. 7 (1), 17-26 (2016).
  28. Ji, A., Xu, J. Neuropathic pain: Biomolecular intervention and imaging via targeting microglia activation. Biomolecules. 11 (9), 1343(2021).
  29. Atta, A. A., Ibrahim, W. W., Mohamed, A. F., Abdelkader, N. F. Microglia polarization in nociplastic pain: mechanisms and perspectives. Inflammopharmacology. 31 (3), 1053-1067 (2023).
  30. Yi, M. H., et al. Chemogenetic manipulation of microglia inhibits neuroinflammation and neuropathic pain in mice. Brain Behav Immun. 92, 78-89 (2021).
  31. Li, T., et al. P2X7 receptor-activated microglia in cortex is critical for sleep disorder under neuropathic pain. Front Neurosci. 17, 1095718(2023).
  32. Zhou, Y., et al. Spinal cannabinoid receptor 2 activation alleviates neuropathic pain by regulating microglia and suppressing P2X7 receptor. Front Mol Neurosci. 16, 1061220(2023).
  33. Kobayashi, K., Takahashi, E., Miyagawa, Y., Yamanaka, H., Noguchi, K. Induction of the P2X7 receptor in spinal microglia in a neuropathic pain model. Neurosci Lett. 504 (1), 57-61 (2011).
  34. Monif, M., et al. Interleukin-1β has trophic effects in microglia and its release is mediated by P2X7R pore. J Neuroinflammation. 13 (1), 173(2016).
  35. Asatryan, L., Ostrovskaya, O., Lieu, D., Davies, D. L. Ethanol differentially modulates P2X4 and P2X7 receptor activity and function in BV2 microglial cells. Neuropharmacology. 128, 11-21 (2018).
  36. He, Y., Taylor, N., Fourgeaud, L., Bhattacharya, A. The role of microglial P2X7: Modulation of cell death and cytokine release. J Neuroinflammation. 14 (1), 135(2017).
  37. Li, J., et al. Microvesicles shed from microglia activated by the P2X7-p38 pathway are involved in neuropathic pain induced by spinal nerve ligation in rats. Purinergic Signal. 13 (1), 13-26 (2017).
  38. Wu, Q., et al. Electroacupuncture may alleviate neuropathic pain via suppressing P2X7R expression. Mol Pain. 17, 1744806921997654(2021).
  39. Guo, Y., et al. The actions and mechanisms of P2X7R and p38 MAPK activation in mediating bortezomib-induced neuropathic pain. Biomed Res Int. 2020, 8143754(2020).
  40. Gui, X., et al. Botulinum toxin type A promotes microglial M2 polarization and suppresses chronic constriction injury-induced neuropathic pain through the P2X7 receptor. Cell Biosci. 10, 45(2020).
  41. Yu, J., et al. High-frequency spinal stimulation suppresses microglial Kaiso-P2X7 receptor axis-induced inflammation to alleviate neuropathic pain in rats. Ann Neurol. 95 (5), 966-983 (2024).
  42. Xu, J., Chen, X. M., Zheng, B. J., Wang, X. R. Electroacupuncture relieves nerve injury-induced pain hypersensitivity via the inhibition of spinal P2X7 receptor-positive microglia. Anesth Analg. 122 (3), 882-892 (2016).
  43. Yang, J., et al. Anti-allodynic effect of intrathecal processed Aconitum jaluense is associated with the inhibition of microglial activation and P2X7 receptor expression in spinal cord. BMC Complement Altern Med. 16, 214(2016).
  44. Shan, L., et al. Injured sensory neurons-derived galectin-3 contributes to neuropathic pain via programming microglia in the spinal dorsal horn. Brain Behav Immun. 117, 80-99 (2024).
  45. Ji, R. R., Donnelly, C. R., Nedergaard, M. Astrocytes in chronic pain and itch. Nat Rev Neurosci. 20 (11), 667-685 (2019).
  46. McGinnis, A., Ji, R. R. The similar and distinct roles of satellite glial cells and spinal astrocytes in neuropathic pain. Cells. 12 (6), 965(2023).
  47. Daigo, E., et al. Photobiomodulation activates microglia/astrocytes and relieves neuropathic pain in inferior alveolar nerve injury. Photobiomodul Photomed Laser Surg. 41 (12), 694-702 (2023).
  48. Yuan, J., Fei, Y. Lidocaine activates autophagy of astrocytes and ameliorates chronic constriction injury-induced neuropathic pain. J Biochem. 170 (1), 25-31 (2021).
  49. Yang, L., et al. Ventrolateral periaqueductal gray astrocytes regulate nociceptive sensation and emotional motivation in diabetic neuropathic pain. J Neurosci. 42 (43), 8184-8199 (2022).
  50. Takeda, I., et al. Controlled activation of cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour. Nat Commun. 13 (1), 4100(2022).
  51. Jiang, B. C., et al. CXCL13 drives spinal astrocyte activation and neuropathic pain via CXCR5. J Clin Invest. 126 (2), 745-761 (2016).
  52. Cheng, T., Xu, Z., Ma, X. The role of astrocytes in neuropathic pain. Front Mol Neurosci. 15, 1007889(2022).
  53. Wu, Y. Y., et al. Targeting GATA1 and p2x7r locus binding in spinal astrocytes suppresses chronic visceral pain by promoting DNA demethylation. Neurosci Bull. 38 (4), 359-372 (2022).
  54. Yang, Y., et al. Delayed activation of spinal microglia contributes to the maintenance of bone cancer pain in female Wistar rats via P2X7 receptor and IL-18. J Neurosci. 35 (20), 7950-7963 (2015).
  55. Zhan, T., et al. Implication of lncRNA MSTRG.81401 in hippocampal pyroptosis induced by p2x7 receptor in Type 2 diabetic rats with neuropathic pain combined with depression. Int J Mol Sci. 25 (2), 1186(2024).
  56. Hu, X., et al. Inhibition of P2X7R in the amygdala ameliorates symptoms of neuropathic pain after spared nerve injury in rats. Brain Behav Immun. 88, 507-514 (2020).
  57. Ge, H., et al. Protective effects of dihydromyricetin on primary hippocampal astrocytes from cytotoxicity induced by comorbid diabetic neuropathic pain and depression. Purinergic Signal. 16 (4), 585-599 (2020).
  58. Fellin, T., et al. Bidirectional astrocyte-neuron communication: the many roles of glutamate and ATP. Novartis Found Symp. 276, 208-217 (2006).
  59. Perea, G., Araque, A. Properties of synaptically evoked astrocyte calcium signal reveal synaptic information processing by astrocytes. J Neurosci. 25 (9), 2192-2203 (2005).
  60. Ficker, C., et al. Astrocyte-neuron interaction in the substantia gelatinosa of the spinal cord dorsal horn via P2X7 receptor-mediated release of glutamate and reactive oxygen species. Glia. 62 (10), 1671-1686 (2014).
  61. Zhang, X., Chen, Y., Wang, C., Huang, L. Y. Neuronal somatic ATP release triggers neuron-satellite glial cell communication in dorsal root ganglia. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (23), 9864-9869 (2007).
  62. Fiore, N. T., Debs, S. R., Hayes, J. P., Duffy, S. S., Moalem-Taylor, G. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain. Nat Rev Neurol. 19 (4), 199-220 (2023).
  63. Malcangio, M. Role of the immune system in neuropathic pain. Scand J Pain. 20 (1), 33-37 (2019).
  64. Bethea, J. R., Fischer, R. Role of peripheral immune cells for development and recovery of chronic pain. Front Immunol. 12, 641588(2021).
  65. Yu, X., et al. Dorsal root ganglion macrophages contribute to both the initiation and persistence of neuropathic pain. Nat Commun. 11 (1), 264(2020).
  66. Tu, Y., Muley, M. M., Beggs, S., Salter, M. W. Microglia-independent peripheral neuropathic pain in male and female mice. Pain. 163 (11), e1129-e1144 (2022).
  67. Ren, W., Rubini, P., Tang, Y., Engel, T., Illes, P. Inherent P2X7 receptors regulate macrophage functions during inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 23 (1), 232(2021).
  68. Zhou, L., et al. Extracellular ATP (eATP) inhibits the progression of endometriosis and enhances the immune function of macrophages. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1870 (1), 166895(2024).
  69. Jiang, S., et al. Potentiation of hepatic stellate cell activation by extracellular ATP is dependent on P2X7R-mediated NLRP3 inflammasome activation. Pharmacol Res. 117, 82-93 (2017).
  70. Wu, H., Wen, F., Jiang, M., Liu, Q., Nie, Y. LncRNA uc.48+ is involved in the diabetic immune and inflammatory responses mediated by P2X7 receptor in RAW264.7 macrophages. Int J Mol Med. 42 (2), 1152-1160 (2018).
  71. Honore, P., et al. A-740003 [N-(1-{[(cyanoimino)(5-quinolinylamino) methyl]amino}-2,2-dimethylpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide], a novel and selective P2X7 receptor antagonist, dose-dependently reduces neuropathic pain in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 319 (3), 1376-1385 (2006).
  72. Hempel, C., et al. The phenothiazine-class antipsychotic drugs prochlorperazine and trifluoperazine are potent allosteric modulators of the human P2X7 receptor. Neuropharmacology. 75, 365-379 (2013).
  73. Honore, P., et al. The anti-hyperalgesic activity of a selective P2X7 receptor antagonist, A-839977, is lost in IL-1alphabeta knockout mice. Behav Brain Res. 204 (1), 77-81 (2009).
  74. McGaraughty, S., et al. P2X7-related modulation of pathological nociception in rats. Neuroscience. 146 (4), 1817-1828 (2007).
  75. Terayama, R., et al. Peripheral nerve injury activates convergent nociceptive input to dorsal horn neurons from neighboring intact nerve. Exp Brain Res. 233 (4), 1201-1212 (2015).
  76. Boinon, L., et al. Conditional knockout of CRMP2 in neurons, but not astrocytes, disrupts spinal nociceptive neurotransmission to control the initiation and maintenance of chronic neuropathic pain. Pain. 163 (2), e368-e381 (2022).
  77. Illes, P., Khan, T. M., Rubini, P. Neuronal P2X7 receptors revisited: Do they really exist. J Neurosci. 37 (30), 7049-7062 (2017).
  78. Inoue, K., Tsuda, M. Nociceptive signaling mediated by P2X3, P2X4 and P2X7 receptors. Biochem Pharmacol. 187, 114309(2021).
  79. Chen, L., et al. Differential expression of ATP-gated P2X receptors in DRG between chronic neuropathic pain and visceralgia rat models. Purinergic Signal. 12 (1), 79-87 (2016).
  80. Wu, B., et al. The P2X7 receptor in dorsal root ganglia is involved in HIV gp120-associated neuropathic pain. Brain Res Bull. 135, 25-32 (2017).
  81. Munoz, F. M., Gao, R., Tian, Y., Henstenburg, B. A., Barrett, J. E., Hu, H. Neuronal P2X7 receptor-induced reactive oxygen species production contributes to nociceptive behavior in mice. Sci Rep. 7 (1), 3539(2017).
  82. McGaraughty, S., et al. P2X7-related modulation of pathological nociception in rats. Neuroscience. 146 (4), 1817-1828 (2007).
  83. Wu, Y., et al. BDNF participates in chronic constriction injury-induced neuropathic pain via transcriptionally activating P2X7 in primary sensory neurons. Mol Neurobiol. 58 (9), 4226-4236 (2021).
  84. Zhang, W. J., Zhu, Z. M., Liu, Z. X. The role and pharmacological properties of the P2X7 receptor in neuropathic pain. Brain Res Bull. 155, 19-28 (2020).
  85. Jacobson, K. A., Giancotti, L. A., Lauro, F., Mufti, F., Salvemini, D. Treatment of chronic neuropathic pain: purine receptor modulation. Pain. 161 (7), 1425-1441 (2020).
  86. El Idrissi, I. G., et al. Structure-activity relationships and therapeutic potential of purinergic P2X7 receptor antagonists. Curr Med Chem. 31 (11), 1361-1403 (2024).
  87. Zhu, Y., Zhang, S., Wu, Y., Wang, J. P2X7 receptor antagonist BBG inhibits endoplasmic reticulum stress and pyroptosis to alleviate post-herpetic neuralgia. Mol Cell Biochem. 476 (9), 3461-3468 (2021).
  88. Green-Fulgham, S. M., et al. Suppression of active phase voluntary wheel running in male rats by unilateral chronic constriction injury: Enduring therapeutic effects of a brief treatment of morphine combined with TLR4 or P2X7 antagonists. J Neurosci Res. 100 (1), 265-277 (2022).
  89. Honore, P., et al. A-740003 [N-(1-{[(cyanoimino)(5-quinolinylamino) methyl]amino}-2,2-dimethylpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide], a novel and selective P2X7 receptor antagonist, dose-dependently reduces neuropathic pain in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 319, 1376-1385 (2006).
  90. Karasawa, A., Kawate, T. Structural basis for subtype-specific inhibition of the P2X7 receptor. Elife. 5, e22153(2016).
  91. Nelson, D. W., et al. Structure-activity relationship studies on a series of novel, substituted 1-benzyl-5-phenyltetrazole P2X7 antagonists. J Med Chem. 49, 3659-3666 (2006).
  92. Savio, L. E. B., de Andrade Mello, P., da Silva, C. G., Coutinho-Silva, R. The P2X7 receptor in inflammatory diseases: Angel or demon. Front Pharmacol. 9, 52(2018).
  93. Wang, A., et al. The P2X7 receptor is involved in diabetic neuropathic pain hypersensitivity mediated by TRPV1 in the rat dorsal root ganglion. Front Mol Neurosci. 14, 663649(2021).
  94. Hu, X., et al. Inhibition of P2X7R in the amygdala ameliorates symptoms of neuropathic pain after spared nerve injury in rats. Brain Behav Immun. 88, 507-514 (2020).
  95. Ni, C. M., et al. Spinal P2X7R contributes to streptozotocin-induced mechanical allodynia in mice. J Zhejiang Univ Sci B. 21 (2), 155-165 (2020).
  96. Jiang, L. H., Mackenzie, A. B., North, R. A., Surprenant, A. Brilliant blue G selectively blocks ATP-gated rat P2X(7) receptors. Mol Pharmacol. 58 (1), 82-88 (2000).
  97. Bin Dayel, A., Evans, R. J., Schmid, R. Mapping the site of action of human P2X7 receptor antagonists AZ11645373, Brilliant Blue G, KN-62, Calmidazolium, and ZINC58368839 to the Intersubunit Allosteric Pocket. Mol Pharmacol. 96 (3), 355-363 (2019).
  98. Peng, W., et al. Systemic administration of an antagonist of the ATP-sensitive receptor P2X7 improves recovery after spinal cord injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 106 (30), 12489-12493 (2009).
  99. Sun, S., et al. Ligand-gated ion channel P2X7 regulates NLRP3/Caspase-1-mediated inflammatory pain caused by pulpitis in the trigeminal ganglion and medullary dorsal horn. Brain Res Bull. 192, 1-10 (2023).
  100. Fan, X., et al. Role of TRPV4-P2X7 pathway in neuropathic pain in rats with chronic compression of the dorsal root ganglion. Neurochem Res. 46 (8), 2143-2153 (2021).
  101. Wu, B., et al. The P2X7 receptor in dorsal root ganglia is involved in HIV gp120-associated neuropathic pain. Brain Res Bull. 135, 25-32 (2017).
  102. Park, J. H., et al. Discovery of novel 2,5-dioxoimidazolidine-based P2X(7) receptor antagonists as constrained analogues of KN62. J Med Chem. 58 (7), 2114-2134 (2015).
  103. Jacobson, K. A., IJzerman, A. P., Müller, C. E. Medicinal chemistry of P2 and adenosine receptors: Common scaffolds adapted for multiple targets. Biochem Pharmacol. 187, 114311(2021).
  104. Allsopp, R. C., Dayl, S., Schmid, R., Evans, R. J. Unique residues in the ATP gated human P2X7 receptor define a novel allosteric binding pocket for the selective antagonist AZ10606120. Sci Rep. 7 (1), 725(2017).
  105. Mei, C., et al. Trimethoxyflavanone relieves Paclitaxel-induced neuropathic pain via inhibiting expression and activation of P2X7 and production of CGRP in mice. Neuropharmacology. 236, 109584(2023).
  106. Yang, R., et al. Gallic acid alleviates neuropathic pain behaviors in rats by inhibiting P2X7 receptor-mediated NF-κB/STAT3 signaling pathway. Front Pharmacol. 12, 680139(2021).
  107. Gui, X., et al. Botulinum toxin type A promotes microglial M2 polarization and suppresses chronic constriction injury-induced neuropathic pain through the P2X7 receptor. Cell Biosci. 10, 45(2020).
  108. Yu, J., et al. High-frequency spinal stimulation suppresses microglial Kaiso-P2X7 receptor axis-induced inflammation to alleviate neuropathic pain in rats. Ann Neurol. 95 (5), 966-983 (2024).
  109. Xu, J., Chen, X. M., Zheng, B. J., Wang, X. R. Electroacupuncture relieves nerve injury-induced pain hypersensitivity via the inhibition of spinal P2X7 receptor-positive microglia. Anesth Analg. 122 (3), 882-892 (2016).
  110. Xie, J., et al. The protective effect of resveratrol in the transmission of neuropathic pain mediated by the P2X7 receptor in the dorsal root ganglia. Neurochem Int. 103, 24-35 (2017).
  111. Zhou, Y., et al. Spinal cannabinoid receptor 2 activation alleviates neuropathic pain by regulating microglia and suppressing P2X7 receptor. Front Mol Neurosci. 16, 1061220(2023).
  112. Yang, R., et al. Gallic acid improves comorbid chronic pain and depression behaviors by inhibiting P2X7 receptor-mediated ferroptosis in the spinal cord of rats. ACS Chem Neurosci. 14 (4), 667-676 (2023).
  113. Guan, S., et al. Dihydromyricetin alleviates diabetic neuropathic pain and depression comorbidity symptoms by inhibiting P2X7 receptor. Front Psychiatry. 10, 770(2019).
  114. Masoodifar, M., et al. Effect of the conditioned medium of mesenchymal stem cells on the expression levels of P2X4 and P2X7 purinergic receptors in the spinal cord of rats with neuropathic pain. Purinergic Signal. 17 (1), 143-150 (2021).
  115. Zhang, W. J., Zhu, J. F., Zhu, Z. M. Transplantation of microencapsulated neural stem cells inhibits neuropathic pain mediated by P2X7 receptor overexpression. Biochem Biophys Res Commun. 533 (4), 1219-1225 (2020).
  116. Lu, J., et al. Olfactory ensheathing cells alleviate facial pain in rats with trigeminal neuralgia by inhibiting the expression of P2X7 receptor. Brain Sci. 12 (6), 706(2022).
  117. Jing, B., et al. Catechin alleviates CCI-induced neuropathic pain in rats by modulating the IL34/CSFIR axis and attenuating the schwann cell-macrophage cascade response in the DRG. Mol Neurobiol. 60, 1-14 (2023).
  118. Zhang, W., Liu, Y., Sun, Y., Liu, Z. Effects of microencapsulated olfactory ensheathing cell transplantation on neuropathic pain and P2X7 receptor expression in the L4-5 spinal cord segment. Neurosci Lett. 701, 48-53 (2019).
  119. Du, X. J., et al. Neural stem cell transplantation inhibits glial cell proliferation and P2X receptor-mediated neuropathic pain in spinal cord injury rats. Neural Regen Res. 14 (5), 876-885 (2019).
  120. Zhang, W. J., et al. Transplantation of olfactory ensheathing cells combined with chitosan down-regulates the expression of P2X7 receptor in the spinal cord and inhibits neuropathic pain. Brain Res. 1748, 147058(2020).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

استكشف المزيد من المقالات

مستقبل P2X7التأشير العصبي المناعيالتحسس المركزيالخلايا الدبقيةالخلايا المناعيةاللدونة التشابكيةمضادات P2X7إمراض الألم
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.