يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة مراجعة

تقدم البحث في التدخل في الطب الصيني التقليدي للالتهام الذاتي في علاج هشاشة العظام

435 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/70061

⸱

فبراير 27, 2026

 ,  ,  ,  ,  , 
1Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2Jinniu Maternity And Child Health Hospital of Chengdu, 3Chongqing Orthopedic Hospital of Traditional Chinese Medicine, 4Sichuan Acupuncture and Moxibustion School

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

هشاشة العظام تتضمن خلل في توازن الأروية العظمية/الشقوق وضعف الالتصام الذاتي. تربط المراجعة الالتهام الذاتي غير المنظم بفقدان العظام وتبرز فوائد الطب الصيني التقليدي متعددة الأهداف عبر مسارات PI3K/AKT/mTOR، AMPK/mTOR، PINK1/Parkin.

الملخص

هشاشة العظام، وهي مرض شائع وعالي الحدوث في العظام، تتميز بانخفاض كثافة العظام وتدهور البنية المجهرية العظمية. مسببه معقد، حيث يعد عدم توازن وظائف الخلايا العظمية والخلايا العظمية عنصرا أساسيا، كما أن الالتهام الذاتي غير الطبيعي يعد عاملا ممرضا رئيسيا. تتعمق هذه الورقة في العلاقة الجوهرية بين الآليات المرضية لهشاشة العظام والالتهام الذاتي. يوضح بشكل شامل مظاهر اختلال التوازن الأيضي في العظام، ويفسر الدور الفسيولوجي الطبيعي للالتهام الذاتي في استقلاب العظام، ويستكشف التغيرات غير الطبيعية والآليات للالتهام الذاتي في هشاشة العظام. علاوة على ذلك، تركز الورقة على التقدم البحثي المتقدم في علاج هشاشة العظام باستخدام الطب الصيني التقليدي (TCM) من خلال استهداف المسارات المرتبطة بالالتصام الذاتي، بما في ذلك مسارات إشارات PI3K/AKT/mTOR، AMPK/mTOR، وPINK1/Parkin. يسلط الضوء على المزايا الفريدة للطب الصيني التقليدي في التدخل متعدد الأهداف والمسارات، ويوضح اتجاهات البحث المستقبلية، ويهدف إلى وضع استراتيجية أكثر شمولا ومنهجية للوقاية من هشاشة العظام باستخدام الطب الصيني التقليدي وعلاجه.

المقدمة

هشاشة العظام (OP) ظهرت كأزمة صحية عالمية واسعة الانتشار، تؤثر حاليا على أكثر من 200 مليون شخص حول العالم. يتميز هذا "الوباء الصامت" بضعف الجهاز الهيكلي وضعف الكتلة العظمية وتدهور البنية الدقيقة، ويزيد بشكل كبير من هشاشة الهيكل العظمي، مما يؤدي إلى التعرض للكسور التي تفرض عبئا هائلا على أنظمة الرعاية الصحية وتقلل بشكل كبير من جودة حياة المرضى 1,2. مع تقدم عمر السكان العالميين، من المتوقع أن ترتفع معدلات الكسور المرتبطة بالأوبزوريا بشكل كبير، مما يتطلب فهما أعمق لأساسها الجزيئية وتطوير تدخلات علاجية أكثر تطورا.

فسيولوجيا، تعتمد سلامة الهيكل العظمي على الحفاظ الدقيق على توازن العظم، وهو توازن ديناميكي بين تكوين العظام بواسطة الخلايا العظمية وامتصاص العظام بواسطة الروسيوكاست. على عكس الاضطرابات أحادية الجين، ينشأ OP من اضطراب متقارب في هذا الاقتران بين الخلايا العظمية والعظمية. داخل هذه الشبكة التنظيمية المعقدة، يعمل الالتهام الذاتي كآلية مركزية ل "ريوستا" أو آلية مراقبة جودة خلوية. هذه الدائرة الكاتابولية المحفوظة تطوريا ضرورية لإعادة تدوير العضيات والبروتينات التالفة للحفاظ على بقاء ووظيفة الخلايا العظمية. ومع ذلك، فإن هذا التوازن الدقيق يمكن أن يتأثر بسهولة؛ يمكن أن يؤدي انخفاض تدفق الالتهام الذاتي المعتمد على العمر إلى تضخيم الإجهاد التأكسدي وتحفيز سلاسل التهابية، مما يميل المقياس الأيضي نحو فقدان العظام الصافي 3,4,5,6. وبالتالي، فإن الالتهام الذاتي غير المنظم ليس مجرد متفرج بل هو محرك حاسم في نشوء اضطرابات الأيض العظمي.

تهيمن الطب الغربي على المشهد الدوائي الحالي لفيروس البابوسفونات، مستخدما عوامل مثل البايسفوسفونات والمثبطات البيولوجية. بينما تستهدف هذه التدخلات بفعالية عقد محددة في إعادة تشكيل العظام، إلا أنها غالبا ما ترتبط بقيود، بما في ذلك الفعالية المستقرة ونهج "الهدف الواحد" الذي قد يفشل في معالجة التعقيد الجهازي للمرض2. تسلط هذه الفجوة العلاجية الضوء على الحاجة الملحة لاستراتيجيات يمكنها تعديل شبكات الإشارات المعقدة التي تحكم أيض العظام بشكل شامل. في هذا السياق، يقدم الطب الصيني التقليدي (TCM) نموذجا بديلا مقنعا. على عكس النهج التبسيطي للأدوية الصناعية، تتميز تركيبات طب الصيني التقليدي بوجود تعدد مكونات وأهداف متعددة تضعها كتدخلات عقلانية على مستوى الأنظمة للعلاجات الفعالة من الجيل القادم. تشير الأدلة الناشئة إلى أن تركيبات الطب الصيني التقليدي تعدل عدة محاور للاستفادة الذاتية - وأبرزها مسارات إشارات PI3K/AKT/mTOR، AMPK/mTOR، وPINK1/Parkin - مما يعيد في الوقت نفسه تمايز الخلايا العظمية مع كبح فرط نشاط الخلايا العظمية7.

تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص أحدث الأبحاث التي تربط الآليات المرضية لOP بخلل الالتهام الذاتي. نفحص بشكل شامل مظاهر اختلال التوازن الأيضي في العظام ونستكشف كيف تستهدف التدخلات التقنية الصينية الصينية المحددة مسارات الإشارات المرتبطة بالالتهام الذاتي. من خلال توضيح هذه الآليات الجزيئية، نهدف إلى توضيح اتجاهات البحث المستقبلية ووضع أساس نظري لاستراتيجية أكثر شمولا ومنهجية للوقاية من هشاشة العظام باستخدام الطب الصيني التقليدي وعلاجها.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

مراجعة ومنظور

العلاقة بين التسبب في هشاشة العظام والالتهام الذاتي
مظاهر اختلال استقل العظام في هشاشة العظام: يمكن تقسيم هشاشة العظام إلى نوعين رئيسيين بناء على خصائصه المسببة: الأولي والثانوي. يرتبط الفيروس الأساسي بعوامل متعددة، منها التقدم في العمر، الخلفية الوراثية، والتأثيرات البيئية، بينما التأثير الثانوي له أسباب أكثر تحديدا، أساسا بسبب أمراض محددة أو استخدام أدويةمعينة. حاليا، من المقبول على نطاق واسع في مجال الطب الحديث أن آلية تنظيم اختلال استقلاب العظام هي العامل الرئيسي في تحفيز OP، والذي ينطوي أساسا على اضطراب التوازن الديناميكي لاستقلاب العظام، مما يؤدي إلىسلسلة من التغيرات المرضية. من منظور أيض العظام، فإن التوازن بين تكوين العظم وامتصاصه أمر بالغ الأهمية للحفاظ على صحة الهيكل العظمي. في مرضى OP، يخل هذا التوازن، حيث يتجاوز امتصاص العظام تكوين العظام، مما يؤدي إلى انخفاض تدريجي في كتلة العظام وتدميرالبنية المجهرية العظمية. في الظروف الفسيولوجية الطبيعية، تكون مستويات علامات تكوين العظم وعلامات امتصاص العظم مستقرة نسبيا، مع الحفاظ على توازن ديناميكي. ومع ذلك، في OP، تنخفض مستويات علامات تكوين العظم مثل الفوسفاتاز القلوي العظمي (BALP) وبروكولاجين النوع الأول من بروكولاجين N-terminal (PINP)، بينما تزداد مستويات مؤشرات امتصاص العظام مثل فوسفاتاز الحمض المقاوم للتارترات 5b (Tracp-5b) وببتيد الكولاجين C-terminal من النوع الأول (CTX-1). هذه التغيرات تؤدي مباشرة إلى فقدان العظام وتلف الهيكل10. على المستوى الخلوي، تلعب الخلايا التائية التنظيمية (Treg) وخلايا T المساعدة 17 (Th17) دورا مركزيا في تنظيم أيض العظام. مقارنة بالأفراد الأصحاء، لدى مرضى OP نسبة أقل من خلايا Treg ونسبة أعلى من خلايا Th17، مما يخل بتوازن Treg/Th17. تحديدا، تنخفض مستويات السيتوكينات التي تفرزها خلايا تريغ، مثل الإنترلوكين-4 (IL-4)، الإنترلوكين-10 (IL-10)، وعامل النمو المتحول-β (TGF-β)، بينما تزداد مستويات السيتوكينات التي تفرزها خلايا Th17، مثل الإنترلوكين-17 (IL-17) وعامل نخر الورم-α (TNF-α). تؤثر هذه التغيرات في مستويات السيتوكين على محور إشارة OPG/RANKL/RANK، مما يعزز تمايز الخلايا العظمية ويثبط إفراز OPG في الأروم، مما يزيد من شدة هشاشة العظام11,12.

الدور الفسيولوجي الطبيعي للالتهام الذاتي في استقلاب العظام

الحفاظ على توازن خلايا العظم ووظيفتها
يلعب التهام الذاتي دورا أساسيا في العمليات الفسيولوجية لخلايا العظم وهو أمر بالغ الأهمية للحفاظ على التوازن الداخلي لديها. خلال تكوين العظام، تشهد السلف للاستيوبلايت انخفاضا في النشاط الذاتي لمدة تقارب 12 ساعة، مما يشير إلى الدور المهم للالتهام الذاتي في المراحل المبكرة من الخلايا العظمية. يمكن تحلل الأوتوفاجوسومات المتراكمة في الخلايا الجذعية الميزنكيمية غير المتمايزة بسرعة لتوفير الطاقة والمقدمات الأيضية لتماثل الخلايا. علاوة على ذلك، يمكن للالتهام الذاتي حماية الخلايا العظمية من التأثيرات السامة لكلوريد الرصاص والمحفزات الضارة الأخرى، مما يحافظ على وظيفتها الطبيعية 1,7.

تنظيم التوازن بين تكوين العظم وامتصاصه
يلعب الالتهام الذاتي دورا حيويا في تنظيم توازن أيض العظام. يمكن لمستوى مناسب من الالتهام الذاتي الحفاظ على بقاء ووظيفة خلايا العظام، مما يضمن التوازن الديناميكي بين تكوين العظم وامتصاصه. على سبيل المثال، في ظروف منخفضة الإستروجين، يمكن للالتهام الذاتي حماية الأرومات العظمية، مما يعزز تكاثرها وتمايزها، بينما يؤدي تثبيط الالتهام الذاتي إلى استماتة الخلايا العظمية، مما يؤثر على تكوين العظام13. وفي الوقت نفسه، يشارك الالتهام الذاتي أيضا في تنظيم تكوين ووظيفة البلاستيوكاست، مما يؤثر على امتصاص العظام. في الخلايا العظمية، يؤدي نقص الجين المرتبط بالالتصام الذاتي BECN1 إلى انخفاض في تمايز الخلايا العظمية وقدرة امتصاص العظام، مما يشير إلى التأثير الكبير للالتهام الذاتي على الحفاظ على وظيفة البلايات العظمية وعملية امتصاص العظام14.

المشاركة في تمايز ونضج خلايا العظم
الالتهام الذاتي مرتبط ارتباطا وثيقا بتمايز ونضج خلايا العظام. في المرحلة المبكرة من تمايز الخلايا الجذعية الميزنشيمية لنخاع العظم إلى الأرويستوفاجي، يتغير مستوى الالتهام الذاتي، وينسق التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتفاسم الذاتي مع عملية تمايز الخلايا. يوفر التهام الذاتي أساسا للطاقة والمادة لتمايز الخلايا عن طريق تحلل البروتينات والعضيات التالفة داخل الخلية، مما يعزز تمايز ونضج الخلايا العظمية. وفي الوقت نفسه، تشارك الالتهام الذاتي أيضا في تنظيم تمايز ونضج السلف العظمي للكلائمات، مما يؤثر على وظيفة وعدد الخلايا العظمية. باعتبارها آلية استجابة للضغط الخلوي، يمكن أن تساعد الالتهام الذاتي خلايا العظم على التعامل مع حالات التوتر المختلفة، مثل الإجهاد التأكسدي، نقص الأكسجة، ونقص العناصر الغذائية. في ظروف الإجهاد التأكسدي، يمكن للالتهام الذاتي إزالة أنواع الأكسجين التفاعلي المتراكم (ROS) داخل الخلية، مما يقلل من الضرر التأكسدي ويحمي سلامة ووظيفة خلايا العظام. على سبيل المثال، في الخلايا العظمية التي تحفز بواسطة H₂O₂، يساعد تنشيط الالتهام الذاتي على إزالة ROS، وتخفيف الضرر التأكسدي، والحفاظ على بقاء ونشاط الخلية15. بالإضافة إلى ذلك، تشارك الالتهام الذاتي أيضا في الاستجابة التكيفية للخلايا تحت ظروف نقص الأكسجين، مما يساعد خلايا العظام على البقاء في بيئة منخفضة الأكسجين من خلال تنظيم استقلاب الطاقة واستقرارالبيئة داخل الخلية.

تعزيز تجديد وإصلاح العظام
يلعب التهام الذاتي دورا رئيسيا في عملية تجديد وإصلاح العظام. أثناء شفاء الكسور، يشارك الالتهام الذاتي في تنظيم تكوين النضج والنضج، مما يعزز تجديد وإصلاح نسيج العظم. أظهرت الدراسات أن بعض الهرمونات وعوامل النمو تؤثر على تجدد وإصلاح العظام من خلال تنظيم الالالتهام الذاتي. على سبيل المثال، يمكن لهرمون الغدة الجار درقية (PTH) أن يعزز الالتهام الذاتي في الخلايا العظمية والخلايا الغضروفية، وهو أمر مفيد لتخفيف التهاب المفاصل العظمي وإصلاح نسيج العظم 17,18.

الحفاظ على توازن استقلاب طاقة خلايا العظم
توفر التهام الذاتي الطاقة والمنتجات الأيضية لخلايا العظم عن طريق تحلل وإعادة تدوير المواد داخل الخلية، مما يحافظ على توازن الطاقة الأيضية في الخلية. في ظروف نقص العناصر الغذائية أو زيادة الطلب على الطاقة، يمكن للالتهام الذاتي أن يكسر جزيئات كبيرة داخل الخلية، مثل البروتينات والدهون والجليكوجين، وتحويلها إلى وساطة طاقة وأيضية لتلبية احتياجات الخلية وضمان الوظيفة الفسيولوجية الطبيعية لخلايا العظم19,20.

التغيرات غير الطبيعية والآليات الرئيسية للالتهام الذاتي في تراجع وظيفة الالتهام الذاتي وعدم توازن أيض العظام
في هشاشة العظام، تكون وظيفة الالتهام الذاتي الخلوي غير طبيعية، وتتميز بشكل رئيسي بانخفاض مستويات الالتهام الذاتي أو التعبير الشاذ عن البروتينات المرتبطة بالالالتهام الذاتي. هذا التراجع في وظيفة الالتهام الذاتي يسبب اضطراب توازن أيض العظام، مما يؤدي إلى اختلال في التوازن بين تكوين العظام وامتصاصها. على سبيل المثال، وجدت الدراسات أن مستويات التعبير عن البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي تنخفض في الخلايا الجذعية الميزنشيمية لنخاع العظم لدى مرضى هشاشة العظام، مما يؤثر على قدرتها على التمايز إلى أسرار العظام وبالتالي يقلل من تكوين العظام 21,22,23.

الآليات المؤثرة على الخلايا العظمية
نقص الإستروجين هو أحد العوامل الرئيسية التي تسهم في هشاشة العظام. يقلل بشكل ملحوظ من مستويات تعبير البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي في الخلايا العظمية، مثل ATG5 وATG7، مما يثبط تمايز الخلايا العظمية وتعدينها ويزيد من استماتة الخلايا العظمية. بالإضافة إلى ذلك، فإن زيادة أنواع الأكسجين التفاعلي (ROS) هي عامل رئيسي يؤثر على الالتهام الذاتي لأسرار العظام في هشاشة العظام. في بيئة الإجهاد التأكسدي، يمكن أن يؤدي ارتفاع مفرط ROS إلى تلف البروتينات والعضيات داخل الخلية. تفشل وظيفة الالتهام الذاتي في إزالة هذه المواد التالفة في الوقت المناسب، مما يزيد من تفاقم الضرر التأكسدي للعظام العظمية. يؤدي ذلك في النهاية إلى موت الخلايا المبرمجة في الخلايا العظمية وضعف وظيفي، مما يؤثر على تكوين العظم24.

الآليات المؤثرة على الكليات العظمية
في هشاشة العظام، تؤثر اضطرابات الالتهام الذاتي أيضا على وظيفة العقد العظمي. من ناحية، قد تؤدي التغيرات في تعبير البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي إلى تعزيز تكوين وتنشيط الفصول العظمية. على سبيل المثال، وجد زان19 أن تقليل تنظيم بعض البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي يزيد من إفراز منشط المستقبلات للعامل النووي κB (RANKL)، وهو عامل رئيسي في تعزيز تمايز وتنشيط الخلايا العظمية، مما يسرع من امتصاص العظام. من ناحية أخرى، قد يؤدي خلل الالتهام الذاتي إلى خلل في وظائف الميتوكوندريا وتراكم ROS في الخلايا العظمية، مما يعزز قدرتها على امتصاص العظام ويزيد من فقدان العظام.

العلاقة مع شيخوخة الخلية
شيخوخة الخلايا هي واحدة من الآليات المهمة في نشوء هشاشة العظام، وهي مرتبطة ارتباطا وثيقا بتدهور وظيفة الالتهام الذاتي. في الخلايا الجذعية المتوسطة النخاع العظمية المتقدمة في السن، يؤدي انخفاض مستويات الالتهام الذاتي إلى تراكم الميتوكوندريا والبروتينات التالفة، مما يحفز النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP). ينتج عن ذلك إفراز كميات كبيرة من العوامل الالتهابية وماتسلوبروتينات المصفوفة، التي لا تثبط فقط تمايز ووظيفة الخلايا العظمية، بل تعزز أيضا تنشيط الخلايا العظمية وامتصاص العظام، مما يسرع من تقدم هشاشة العظام25,26.

الارتباط بالاستجابة الالتهابية غالبا ما يصاحب هشاشة العظام حالة التهابية مزمنة منخفضة الدرجة، وهناك تفاعل معقد بين الاستجابات الالتهابية والالتفاء الذاتي. يمكن للسيتوكينات الالتهابية مثل TNF-α وIL-1β أن تؤثر على بدء وتنظيم الالتهام الذاتي من خلال مسارات إشارات مختلفة. وعلى العكس، يمكن لخلل الالتهام الذاتي أيضا تنظيم إنتاج وإفراز السيتوكينات الالتهابية. في هشاشة العظام، يؤدي زيادة إطلاق السيتوكينات الالتهابية إلى تثبيط التهام الذاتي لأسرار العظم ووظيفتها، مع تعزيز تكوين وتنشيط العظام، مما يزيد من اختلال الأيض في العظام27,28.

تدخلات الطب الصيني التقليدي (TCM) في المسارات المرتبطة بالاللب الذاتي لعلاج هشاشة العظام

مسار إشارات PI3K/AKT/mTOR
يمكن ل PI3K فسفرة الدهون على غشاء الخلية لإنتاج فوسفاتيديلينوسيتول-3,4,5-تريسفوسفات (PIP3). يخضع AKT، كجزيء مؤثر في المراحل اللاحقة، لتغيرات في التكوين وينشط عند استشعار إشارات PIP3. يقوم AKT المنشط بفسفريلات mTOR في المراحل اللاحقة، والتي، باعتبارها منظما رئيسيا لنمو الخلايا والأيض، تعزز تخليق البروتينات المرتبطة بدورة الخلية مثل السيكلين D1، مما يدفع انتقال دورة الخلية من مرحلة G1 إلى S ويسرع من تكاثر الخلايا العظمية29,30. بالإضافة إلى ذلك، يعزز mTOR فسفرة العوامل الرئيسية لتخليق البروتين، مثل 4E-BP1 وS6K1، مما يعزز تخليق البروتين ويوفر أساسا ماديا لتمايز الخلايا العظمية، مما يعزز في النهاية وظيفة الأروية العظمية ويعزز تكوين أنسجة العظام. على سبيل المثال، وجد مي وآخرون أن تركيبة تقوي الكلى ومنشطة الدم تنشط هذا المسار، مما يرفع من تعبير البروتينات في PI3K وp-AKT وmTOR، ويعزز بشكل كبير تعبير الجينات والبروتينات المرتبطة بتكوين العظام، ويسرع إصلاح عيوب العظام31,32.

يمكن أن يؤدي تنشيط AKT إلى تثبيط التعبير عن البروتينات المرتبطة بالموت المبرمج مثل Bax. يمكن أن يؤدي باكس، وهو بروتين مؤيد للاستعباد على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، إلى تغييرات في نفاذية الميتوكوندريا عندما يزداد تعبيره، مما يطلق السيتوكروم ج وينشط عائلة إنزيمات الكاسباز، مما يحفز الاستماتة الخلوية33,34. يقلل تنشيط AKT من تعبير باكس، مما يمنع هذه العملية. وفي الوقت نفسه، يزيد AKT من تعبير البروتين المضاد للاستماتة Bcl-2، الذي يمكنه المنافسة مع باكس للارتباط بالمسام على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، مما يمنع إطلاق السيتوكروم c وبالتالي يقلل من موت الخلايا المبرمجة في الخلايا العظمية ويحافظ على كتلة العظم34. mTOR هو منظم سلبي رئيسي للاللب الذاتي. في الظروف الغنية بالمغذيات، يكون mTOR نشطا للغاية ويمكنه الارتباط ومنع نشاط البروتين المرتبط بالالتهام الذاتي ULK1، مما يمنع الالتهام الذاتي 35,36. ومع ذلك، عندما تواجه الخلايا حالات إجهاد مثل نقص المغذيات أو نقص الأكسجين، يتم تثبيط نشاط mTOR، ويتم تنشيط ULK1، ويبدأ الالتهام الذاتي. يمكن للالتهام الذاتي إزالة الميتوكوندريا والبروتينات التالفة داخل الخلية، مع الحفاظ على التوازن الخلوي. يساعد الالتهام الذاتي المعتدل الخلايا العظمية على التعامل مع الحالات السلبية مثل نقص العناصر الغذائية أو الإجهاد التأكسدي، مما يحمي أنسجة العظام 37,38,39. وجد Niu40 أن تركيبة تدفئة الكلى وتخفيف الألم يمكن أن تعدل مسار إشارات AMPK/mTOR، وتزيد من مستويات الالتهام الذاتي، وتحسن البنية الدقيقة للعظم، وتعزز إصلاح وتجديد أنسجة العظام.

مسار إشارة AMPK/mTOR
AMPK، وهو كيناز بروتين Ser/Thr محفوظ بدرجة عالية، حساس للغاية لتغيرات حالة الطاقة الخلوية. عندما تواجه الخلايا نقص الطاقة، تزداد نسبة AMP/ATP، مما يؤدي إلى تنشيط AMPK. يبدأ AMPK المنشط مباشرة الالتهام الذاتي عن طريق فسفرة البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي مثل ULK1، مما يوفر دعما حيويا لإزالة المكونات التالفة والحفاظ على التوازن الخلوي41,42. علاوة على ذلك، يعزز AMPK بشكل غير مباشر الالتهام الذاتي عن طريق تثبيط نشاط mTOR. خلال الالتهام الذاتي، يتم تحلل الجليكوجين الزائد والدهون والبروتينات داخل الخلية بشكل منظم لتوفير الطاقة والعناصر الغذائية لوظيفة الخلية، مما يضمن قدرة الخلايا على الحفاظ على الوظائف الفسيولوجية الأساسية في الظروف الصعبة43,44.

في مجال علاج هشاشة العظام، يظهر تنشيط مسار إشارات AMPK/mTOR إمكانات كبيرة. من جهة، يمكن ل AMPK تنظيم أيض الطاقة بدقة، مما يوفر دافعا قويا لتكاثر وتمايز الخلايا العظمية وتعزيز تكوين عظام جديدة. من ناحية أخرى، يمكنه تنظيم تعبير الأوستيوبونتين بمهارة في البروتين الرئيسي في استقلاب العظام، مما يسرع تكوين العقيدات المعدنية ويساهم في زيادة كثافة العظام وتحسين أيض العظام45,46. على سبيل المثال، أظهرت دراسة أجراها وي47أن كبسولات زانغو تشيتونغ تحسن كثافة العظام واستقلاب العظام من خلال تعديل مسار إشارات AMPK/mTOR، والذي قد يكون مرتبطا بتنشيط AMPK والتنظيم اللاحق لمسارات الإشارة في المراحل اللاحقة.

علاوة على ذلك، فإن تنشيط AMPK فعال جدا أيضا في مكافحة الإجهاد التأكسدي. يمكنه تنظيم حالة الأكسدة الاختزال الخلوية بدقة ويعزز بشكل كبير تعبير الإنزيمات المضادة للأكسدة مثل SOD وCAT، مما يقلل من إنتاج ROS في المصدر. ROS، باعتبارها "جزيئات مدمرة" داخل الخلايا، يمكن أن تسبب أضرارا شديدة للجزيئات الكبيرة البيولوجية مثل الحمض النووي والبروتينات والدهون عند عدم السيطرة عليها، مما يعطل الوظائف الفسيولوجية الخلوية الطبيعية. من خلال تثبيط توليد ROS بدقة، يبني تنشيط AMPK دفاعا قويا مضادا للأكسدة ضد الخلايا العظمية، مما يخفف بشكل فعال من تلف الإجهاد التأكسدي ويحافظ على صحة وحيوية أنسجة العظام. مقارنة بالعلاجات التقليدية الأخرى، فإن تنشيط مسار إشارات AMPK/mTOR لا ينظم فقط عملية استقلاب الطاقة ويعزز تكوين العظام، بل يعزز أيضا مقاومة الإجهاد المضاد للأكسدة. تجعل هذه الآلية متعددة الأهداف والشاملة منه فريدا في علاج هشاشة العظام، مما يوفر استراتيجية جديدة أكثر وعدا للعلاج السريري.

مسار إشارات PINK1/Parkin
في الظروف الفسيولوجية، يتم عادة نقل PINK1، وهو بروتين غشاء خارجي للميتوكوندريا، إلى الميتوكوندريا ويتحلل بواسطة ترانسلوكاس الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. ومع ذلك، عندما تتأثر وظيفة الميتوكوندريا وينخفض جهد الغشاء، لا يستطيع PINK1 دخول الغشاء الداخلي ويتراكم بدلا من ذلك على الغشاء الخارجي. في هذه المرحلة، يقوم PINK1 بفسفرة باركين، مما يعزز نقله من السيتوسول إلى سطح الميتوكوندريا. بصفته ليغاز يوبيكوتين E3، يشارك باركين في التكوين اليوبيكويندري للميتوكوندريا، مما يسمح بالتعرف عليها وتحللها بواسطة الأوتوفاجوسومات، وبالتالي يزيل الميتوكوندريا التالفة ويحافظ على الوظيفة الطبيعية للميتوكوندريا داخل الخلية 48,49,50.

من خلال تعزيز الميتوفاجي، يمكن لمسار إشارة PINK1/باركين تقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) من الميتوكوندريا التالفة داخل الخلية. لا يضر ROS بالجزيئات الحيوية الماكروبية داخل الخلايا فحسب، بل يحفز أيضا الاستماتة المبرمجة. لذلك، يمكن أن يقلل تنشيط مسار إشارة PINK1/Parkin من مستويات الإجهاد التأكسدي، ويحمي الخلايا العظمية من التلف التأكسدي، ويحافظ على بقاء ووظيفة الخلية51,52.

في علاج هشاشة العظام، يساعد تعديل مسار إشارات PINK1/Parkin في استعادة توازن أيض العظام. من ناحية، من خلال إزالة الميتوكوندريا التالفة، يحافظ على صحة الخلايا العظمية ويعزز قدرتها على تكوين العظام. من ناحية أخرى، يمكن أن يقلل إنتاج ROS إلى تثبيط نشاط الروسيوكلاست ويقلل من امتصاص العظام. أفاد شيان وآخرون 53أن زو جوي وان ويو جوي وان ينظمان مسار إشارات PINK1/باركين، ويؤثران على مستوى الاختباء العضلي، وبالتالي يعدل أيض العظام، ويزيدان كثافة العظام، ويقللان مستويات العظم الكالسين في المصل، ويحسنان أعراض هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث بشكل فعال. مقارنة بطرق العلاج التقليدية، تركز هذه الاستراتيجية العلاجية القائمة على تنظيم مسار الإشارات أكثر على استعادة توازن أيض العظام على المستوى الخلوي وتظهر مزايا فريدة.

باختصار، يعزز مسار إشارات PI3K/AKT/mTOR بشكل رئيسي تكوين العظام ويقلل من امتصاص العظام في علاج هشاشة العظام من خلال تعزيز تكاثر وتمايز الخلايا العظمية، وتثبيط استمات الخلايا المبرمجة في الأروم، وتنظيم وظيفة الالتهام الذاتي. يمكن أن يؤدي تنشيط هذا المسار إلى تحسين وظيفة الخلايا العظمية والحفاظ على كتلة العظم. ينظم مسار إشارات AMPK/mTOR الالتهام الذاتي عن طريق استشعار التغيرات في حالة الطاقة الخلوية، مما يعزز أيض العظام ويمارس تأثيرات إجهاد مضادات الأكسدة لحماية الخلايا العظمية من التلف. على النقيض من ذلك، يركز مسار إشارة PINK1/Parkin أكثر على إزالة الميتوكوندريا التالفة من خلال الميتوفاهيا، وتقليل الإجهاد التأكسدي، والحفاظ على صحة ووظيفة الخلايا العظمية الطبيعية لتنظيم توازن استقل العظام، مما يوفر أهدافا وآليات جديدة لعلاج هشاشة العظام.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الاستنتاجات

باختصار، يلعب الالتهام الذاتي دورا حيويا في التسبب وتقدمه في هشاشة العظام. اختلال تنظيم الالتهام الذاتي يتسبب حتما في اضطراب توازن أيض العظام، مما يؤثر سلبا على وظيفة وعدد الخلايا العظمية والعظام (الشكل 1)، مما يؤدي في النهاية إلى عواقب خطيرة مثل فقدان العظام والتلف الهيكلي.

على عكس التدخل الفردي في الطب الغربي التقليدي، يظهر الطب الصيني التقليدي (TCM) إمكانات كبيرة في الوقاية وعلاج هشاشة العظام من خلال تعديل المس...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

يعلن المؤلفون أنه لا توجد مصالح مالية متنافسة أو علاقات شخصية قد تكون أثرت على العمل المبلغ عنه في هذه الورقة.

شكر وتقدير

مشروع البحث العلمي التابع لإدارة مقاطعة سيتشوان للطب الصيني التقليدي (رقم المنح 2024MS276,25ZDIZX017,2024Ms152);

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المراجع

  1. Zhang, L., et al. Exercise for osteoporosis: A literature review of pathology and mechanism. Front Immunol. 13, 1005665(2022).
  2. Song, S., et al. Advances in pathogenesis and therapeutic strategies for osteoporosis. Pharmacol Ther. 237, 108168(2022).
  3. Wang, S., et al. The role of autophagy and mitophagy in bone metabolic disorders. Int J Biol Sci. 16 (14), 2675-2691 (2020).
  4. Debnath, J., et al. Autophagy and autophagy-related pathways in cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 24 (8), 560-575 (2023).
  5. Cui, Z., et al. Therapeutic application of quercetin in aging-related diseases: SIRT1 as a potential mechanism. Front Immunol. 13, 943321(2022).
  6. Yan, C., et al. Mitochondrial quality control and its role in osteoporosis. Front Endocrinol (Lausanne). 14, 1077058(2023).
  7. Zeng, Z., et al. Mitophagy-a new target of bone disease. Biomolecules. 12 (10), 1420(2022).
  8. Shen, G., et al. Implications of the interaction between miRNAs and autophagy in osteoporosis. Calcif Tissue Int. 99 (1), 1-12 (2016).
  9. Xu, F., et al. The roles of epigenetics regulation in bone metabolism and osteoporosis. Front Cell Dev Biol. 8, 619301(2020).
  10. Sun, P., et al. Jiangu granule ameliorated OVX rats bone loss by modulating gut microbiota-SCFAs-Treg/Th17 axis. Biomed Pharmacother. 150, 112975(2022).
  11. Muniyasamy, R., Manjubala, I. Insights into the mechanism of osteoporosis and the available treatment options. Curr Pharm Biotechnol. 25 (12), 1538-1551 (2024).
  12. Föger-Samwald, U., et al. Osteoporosis: Pathophysiology and therapeutic options. Excli J. 19, 1017-1037 (2020).
  13. Elahmer, N. R., et al. Mechanistic insights and therapeutic strategies in osteoporosis: A comprehensive review. Biomedicines. 12 (8), 1635(2024).
  14. Biggioggero, M., et al. Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis: An evidence-based review and patient selection. Drug Des Devel Ther. 13, 57-70 (2019).
  15. Gao, Y., et al. Targeting different phenotypes of macrophages: A potential strategy for natural products to treat inflammatory bone and joint diseases. Phytomedicine. 118, 154952(2023).
  16. Yang, X., et al. The role and mechanism of SIRT1 in resveratrol-regulated osteoblast autophagy in osteoporosis rats. Sci Rep. 9 (1), 18424(2019).
  17. Yoshida, G., et al. Degradation of the Notch intracellular domain by elevated autophagy in osteoblasts promotes osteoblast differentiation and alleviates osteoporosis. Autophagy. 18 (10), 2323-2332 (2022).
  18. Liu, R. X., et al. TRIM21 depletion alleviates bone loss in osteoporosis via activation of YAP1/β-catenin signaling. Bone Res. 11 (1), 56(2023).
  19. Zhan, W., et al. Pueraria lobata-derived exosome-like nanovesicles alleviate osteoporosis by enhancing autophagy. J Control Release. 364, 644-653 (2023).
  20. Qiao, J., et al. HIF1A overexpression promotes osteoblast differentiation through activation of autophagy to alleviate osteoporosis. Sci Rep. 15 (1), 30370(2025).
  21. Kim, K. H., Lee, M. S. Autophagy-a key player in cellular and body metabolism. Nat Rev Endocrinol. 10 (6), 322-337 (2014).
  22. Gu, Y., et al. Biomarkers, oxidative stress and autophagy in skin aging. Ageing Res Rev. 59, 101036(2020).
  23. Chua, J. P., et al. Autophagy and ALS: Mechanistic insights and therapeutic implications. Autophagy. 18 (2), 254-282 (2022).
  24. Li, Z., et al. Cell death regulation: A new way for natural products to treat osteoporosis. Pharmacol Res. 187, 106635(2023).
  25. Zhu, C., et al. Autophagy in bone remodeling: A regulator of oxidative stress. Front Endocrinol (Lausanne). 13, 898634(2022).
  26. Li, S., et al. Role of O-linked N-acetylglucosamine protein modification in oxidative stress-induced autophagy: A novel target for bone remodeling. Cell Commun Signal. 22 (1), 358(2024).
  27. Yang, C., et al. TET2 regulates osteoclastogenesis by modulating autophagy in OVX-induced bone loss. Autophagy. 18 (12), 2817-2829 (2022).
  28. Bai, L., et al. Osteoporosis remission via an anti-inflammaging effect by icariin activated autophagy. Biomaterials. 297, 122125(2023).
  29. Zhu, Y., et al. The Achilles' heel of senescent cells: From transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 14 (4), 644-658 (2015).
  30. Chen, M., et al. FGF9 regulates bone marrow mesenchymal stem cell fate and bone-fat balance in osteoporosis by PI3K/AKT/Hippo and MEK/ERK signaling. Int J Biol Sci. 20 (9), 3461-3479 (2024).
  31. Chai, S., et al. Luteolin rescues postmenopausal osteoporosis elicited by OVX through alleviating osteoblast pyroptosis via activating PI3K-AKT signaling. Phytomedicine. 155516, 128(2024).
  32. Xu, Z., et al. Bazi Bushen attenuates osteoporosis in SAMP6 mice by regulating PI3K-AKT and apoptosis pathways. J Cell Mol Med. 28 (20), e70161(2024).
  33. Xu, N., et al. Therapeutic effects of mechanical stress-induced C2C12-derived exosomes on glucocorticoid-induced osteoporosis through miR-92a-3p/PTEN/AKT signaling pathway. Int J Nanomedicine. 18, 7583-7603 (2023).
  34. Zhao, Z. M., et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes promote osteogenesis in glucocorticoid-induced osteoporosis through PI3K/AKT signaling pathway-mediated ferroptosis inhibition. Stem Cells Transl Med. 14 (3), szae096(2025).
  35. Zou, Z., et al. mTOR signaling pathway and mTOR inhibitors in cancer: Progress and challenges. Cell Biosci. 10, 31(2020).
  36. Choudhury, A. D. PTEN-PI3K pathway alterations in advanced prostate cancer and clinical implications. Prostate. 82 (Suppl 1), S60-S72 (2022).
  37. Wang, J., et al. The role of autophagy in bone metabolism and clinical significance. Autophagy. 19 (9), 2409-2427 (2023).
  38. Hu, X., et al. Irisin as an agent for protecting against osteoporosis: A review of the current mechanisms and pathways. J Adv Res. 62, 175-186 (2024).
  39. Xia, Y., et al. Identification and validation of ferroptosis key genes in bone mesenchymal stromal cells of primary osteoporosis based on bioinformatics analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 13, 980867(2022).
  40. Yuan-Yuan, N., et al. Effect of Wenshen Tongluo Zhitong recipe on the intervention of autophagy on senile osteoporosis mice model by AMPK/mTOR signaling pathway. Chin J Integr Tradit West Med. 44 (1), 84-90 (2024).
  41. Gao, Y., et al. PMAIP1 regulates autophagy in osteoblasts via the AMPK/mTOR pathway in osteoporosis. Hum Cell. 37 (4), 1024-1038 (2024).
  42. Chen, R., et al. Targeting the mTOR-autophagy axis: Unveiling therapeutic potentials in osteoporosis. Biomolecules. 14 (11), 1452(2024).
  43. Liu, B., et al. Metformin prevents mandibular bone loss in a mouse model of accelerated aging by correcting dysregulated AMPK-mTOR signaling and osteoclast differentiation. J Orthop Translat. 46, 129-142 (2024).
  44. Ji, X., et al. CHK2 deletion rescues BMI1 deficiency-induced mandibular osteoporosis by blocking DNA damage response pathway. Am J Transl Res. 15 (3), 2220-2232 (2023).
  45. Zhang, X., et al. Ginsenoside Rg3 attenuates ovariectomy-induced osteoporosis via AMPK/mTOR signaling pathway. Drug Dev Res. 81 (7), 875-884 (2020).
  46. Zhang, X., et al. Ginsenosides Rg3 attenuates glucocorticoid-induced osteoporosis through regulating BMP-2/BMPR1A/RUNX2 signaling pathway. Chem Biol Interact. 256, 188-197 (2016).
  47. Yin, W., et al. Evaluation of the clinical efficacy of Zhuanggu Zhitong recipe in treatment of postmenopausal osteoporosis and its correlation with the AMPK/mTOR autophagy signaling pathway. Am J Transl Res. 16 (9), 4301-4319 (2024).
  48. Li, W., et al. PINK1/Parkin-mediated mitophagy inhibits osteoblast apoptosis induced by advanced oxidation protein products. Cell Death Dis. 14 (2), 88(2023).
  49. Zhu, S. Y., et al. Advanced oxidation protein products induce pre-osteoblast apoptosis through a nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-dependent, mitogen-activated protein kinases-mediated intrinsic apoptosis pathway. Aging Cell. 17 (4), e12764(2018).
  50. Liu, Q., et al. protective effects of the polysaccharides from Grifola frondosa on ovariectomy-induced osteoporosis in mice via inhibiting PINK1/Parkin signaling, oxidative stress and inflammation. Int J Biol Macromol. 270 (Pt 2), 132370(2024).
  51. Shen, Y., et al. L-arginine promotes angio-osteogenesis to enhance oxidative stress-inhibited bone formation by ameliorating mitophagy. J Orthop Translat. 46, 53-64 (2024).
  52. Ding, F., et al. MK-4 ameliorates diabetic osteoporosis in angiogenesis-dependent bone formation by promoting mitophagy in endothelial cells. Drug Des Devel Ther. 19, 2173-2188 (2025).
  53. Xian, G., Yan-Ling, R. Mechanism on Zuogui Pills and Yougui Pills regulating autophagy in postmenopausal osteoporosis by PINK1/Parkin signaling pathway. Chin J Tradit Chin Med Pharm. 38 (3), 1208-1212 (2023).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

علاج هشاشة العظامتنظيم الالتهام الذاتياستقلاب العظاموظيفة الخلايا البانية للعظموظيفة الخلايا الهادمة للعظمكثافة العظاممسار PI3K AKT mTORمسار AMPK mTORمسار PINK1 Parkin
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.