مقالة مراجعة

تعديل محور الأمعاء والكبد في الطب الصيني التقليدي: من اضطراب الحاجز إلى تنشيط الالتهابات في MASLD/MASH

501 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/70259

⸱

أبريل 17, 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Traditional Chinese Medicine, Affiliated Jinhua Hospital, Zhejiang University School of Medicine

في هذه المقالة

ملخص

تحدد هذه المراجعة المحور المناعي الأيضي للأمعاء والكبد في مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل الأيض ونمطه الظاهري الالتهابي الليفي (MASH)، وفشل الحاجز الممتد لتنشيط الالتهابات، وتقيم المنتجات الطبيعية متعددة الأهداف والاستراتيجيات الطبقية الحيوية للتدخل الدقيق.

الملخص

يظهر مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) ونمطه الظاهري الالتهابي-الليفي (MASH) ترابطا مناعيا أيضيا واضحا. تجمع هذه المراجعة الأدلة على محور الأمعاء–الكبد، بدءا من فشل الوصلة الضيقة للظهارة وحاجز الأوعية الدموية (GVB) إلى تضخيم TLR4–MyD88/TRIF–NF-κB وتنشيط التهابات NLRP3، وتحدد منطق طيف التعرض المشتق من الأمعاء—مثل عدادية السكريات الدهنية (LPS)، الإيثانول الداخلي، الأحماض الصفراوية (BAs)، الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، وثلاثي ميثيل الأمين N-أكسيد (TMAO). نضع BA-FXR/TGR5، SCFAs-GPR41/43، وAMPK/Nrf2 كمعدلات أعلى/هابطية تعيد ضبط عتبات الالتهاب وتمنح قابلية الدواء المعتمدة على المرحلة. استنادا إلى رسم خرائط العقدة إلى المسار، نلخص الآليات والإشارات الانتقالية للبربرين (BBR)، كوشيهوايو (QSHY)، دا-تشاي-هو ديكوكشن (DCHD)، والبوليساكاريدات (مثل الأستراغالوس، جانوديرما)، مع التركيز على قيود الحراكية الدوائية ومواقع التعرض التي تدعم الأفعال "الأمعاء أولا". نقترح مجموعة مؤشرات حيوية مرافقة بسيطة—LBP/sCD14، ملفات BA مع ديناميكيات FGF19–C4، وIL-1β/GSDMD-N—مقترنة ببوابات تصوير هرمية (انخفاض نسبي في MRI-PDFF بنسبة ≥30٪؛ MRE/ELF) لدعم نوع الاستجابة وقرارات الذهاب أو عدم الاستخدام. وأخيرا، نسلط الضوء على الفجوات الحرجة (قراءات مباشرة من GVB البشري؛ وتركيبات متعددة الأوميكس الطولية مرتبطة بالنتائج السريرية) ونحدد مسارا متعدد المراحل (MAMS) المدفوع بالمؤشرات الحيوية لتطوير تدخلات الطب التقليدي متعددة الأهداف التكيفية والطبقية في MASLD/MASH.

المقدمة

مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) ونمطه الظاهري الالتهابي-الليفي، MASH، ينظر إليه بشكل متزايد ليس كاضطرابات أيضية معزولة، بل كحالات جهازية مدفوعة بالترابط المناعي الأيضي غير المنظم. تضع الأدلة المتقاربة محور الأمعاء–الكبد في مركز تطور المرض: عندما ترتخي سلامة الحاجز المعوي، تصل الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض اللمائية والإشارات الأيضية بسهولة أكبر إلى الدورة الدموية البوابية، مما يبدأ ويضخم الاستجابات المناعية الفطرية داخل الكبد1. ميكانيكيا، يشمل خلل الحاجز إعادة تشكيل الوصلة الظهارية الضيقة واضطراب الحاجز الوعائي المعوي (GVB)، مما يزيد من توصيل إشارات الميكروبات والنظام الغذائي التي تخفض عتبة تنشيط المناعة الكبدية الفطرية.

تحت الظهارة، يعمل الحاجز الوعائي للأمعاء (GVB) كنقطة تفتيش ثانية بمبادئ انتقائية مماثلة للحاجز الدموي الدماغي. تشير البيانات التجريبية والانتقالية إلى أن اضطراب GVB يمكن أن يسبق التهاب الكبد الدهني الظاهر، وأن تثبيت الحاجز مرتبط ميكانيكيا بانخفاض الحمل الالتهابي البابي.

يظهر السم الداخلي الدائر (بوليبوليسكاريد الدهني، LPS) أكثر ارتباط إيجابي متسق مع التقدم من MASLD إلى MASH والتليف المتقدم، مما يرسخ ارتباطا على مستوى السكان بين الحمل الجزيئي الناتق من الأمعاء وإصابة الكبد1. كما أن مسار "التخمير التلقائي" هو سبب أيضا: فكلبسيلا الرئة عالية الإنتاج للكحول ترتبط ب MASLD، والاستعمار التجريبي يحفز الكبد الدهني في غياب الإيثانول الخارجي2. تشكل المستقلبات الإضافية المشتقة من الأمعاء (مثل الأحماض الصفراوية، SCFAs، وTMAO) نغمة المناعة الأيضية المضيفة وقد تساهم في التباين بين الأفراد في مسارات المرض والاستجابة للعلاج.

على مستوى المستقبلات والمسار، يتم استشعار المدخلات البابية في الجيوب الأنفية بواسطة TLR4/MD-2، الذي يرسل إشارات عبر MyD88/TRIF→IKK لتنشيط NF-κB، مما يرفع من TNF-α وIL-1β وCCL2 ويدفع تسرب الكريات البيضاء وإصابة الأنسبالكيميائية 3. يقلل TLR4 أكثر من تنظيم مستقبل TGF-β الكاذب BAMBI في الخلايا النجمية الكبدية، مما يمنح الإشارات الليفية حساسة، ويجند الخلايا الأحادية عبر محور CCL2/CCR2، مما يجسر الالتهاب إلى التليف 4,5. لاحقا، يتطلب التهاب NLRP3 تمهيدا بوساطة NF-κB (الإشارة 1) مع إشارات تنشيط من ROS الميتوكوندري، ATP–P2X7، أو بلورات الكوليسترول (الإشارة 2) لتنشيط الكاسباز-1، وإطلاق IL-1β/IL-18، وتنفيذ بيروبتوزيس؛ التثبيط الدوائي (مثل MCC950) فعال عبر عدة نماذج، لكن الفائدة النسيجة ليست موحدة في سياقات عالية الدهون/الكوليسترول، مما يشير إلى أن "قابلية الدواء" تقيدها تركيبة وتوقيت DAMP 6,7,8. بالتوازي، تقوم مسارات BA–FXR/TGR5، SCFA–GPR41/43، وAMPK/Nrf2 بتعديل العمود الفقري على عدة مستويات، مما يعيد ضبط عتبات الالتهاب ويمنح استجابة تعتمد على المرحلة 9,10,11.

يحدد هذا الإطار العقد القابلة للتنفيذ للتدخل متعدد الأهداف. يجسد البربرين (BBR) استراتيجية منخفضة التعرض الجهازي التي تثبط BSH البكتيري، وتعيد تشكيل تجمع BA، وتنشط محور FXR–FGF15 الليلي لإعادة معايرة قراءات المناعة الأيضية داخل الكبدعن بعد 12,13؛ وقد أدى مركبه الأيوني BUDCA/HTD1801 إلى تقليل MRI-PDFF في تجربة عشوائية محكمة من المرحلة الثانية (RCT)14. أظهرت صيغ مثل كوشيهوايو (QSHY) استجابات منسقة بين الميكروبيوم والمستقلبات مع تحسن في إنزيمات الكبد وبدائل التليف في العشوائية متعددة المراكز15. يربط ديكوشن دا-تشاي-هو (DCHD) والبوليساكاريدات (مثل الأستراغالوس، جانوديرما) بتثبيت الحمض الغامضي الساقي وإلى مناعة المخاط/اللدونة الالتهابية، على التوالي16، 17، 18. ومع ذلك، لا يزال المشهد الأدلة للطب الصيني التقليدي (TCM) في MASLD/MASH غير متساو، حيث يشمل عددا قليلا من التجارب العشوائية ذات نقاط نهاية متجانسة وجودة تقارير متغيرة، إلى جانب مجموعة أكبر من الأعمال ما قبل السريرية وتوليد الفرضيات.

وبناء عليه، فإن الهدف المركزي لهذه المراجعة هو تقديم توليف منظم ونقدي لأدلة الطب الصيني التقليدي، وفصل البيانات البشرية القوية عن الاستنتاج قبل السريري، وتقييم تصميم التجربة، ومخاطر التحيز، وأحجام التأثير، وإشارات السلامة، ومتانة الاستجابة. نؤكد أيضا على القيود العملية الانتقالية التي تبرز بشكل خاص لتدخلات الطب الصيني التقليدي، بما في ذلك توحيد المنتجات، واتساق الدفعة إلى الدفعة، وأطر مؤشرات Q، بالإضافة إلى الاعتبارات التنظيمية التي تحكم عتبات الأدلة للتطوير والاعتماد السريري.

في ظل هذا السياق، تتبع المراجعة ثلاثة جمل. أولا، نتتبع الاستمرارية من فشل الظهارة/GVB إلى تنشيط TLR4–NF-κB وNLRP3، مع دمج الأدلة الرئيسية عبر مستويات الإنسان والحيوان والخلية. ثانيا، نقوم بتركيب بيانات دوائية أنظمة وبيانات سريرية/ترجمية ممثلة عن العوامل المشتقة من الطب الصيني الصيني وغيرها من العوامل الطبيعية التي تستهدف العمود الفقري الحاجز–المستقبل–الالتهابي وارتباطه المناعي الأيضي، مع توافق صريح بين الحراكيات الدوائية، والتعرض، والآلية. ثالثا، نحدد مؤشرات حيوية قابلة للقياس وأنظمة تصنيف الاستجابة التي ترتبط بهذه المسارات لتحسين قابلية التفسير والتكرار الخارجي في مجموعات MASLD/MASH غير المتجانسة. من خلال ربط الآلية بالتدخل والقراءات القابلة للقياس، يتم تحويل محور المناعة بين الأمعاء والكبد إلى إطار ترجمي قابل للاختبار يمكن أن يوجه العلاج الطبقي المستقبلي (الشكل 1). تضع التركيبات الحديثة استراتيجيات الميكروبيوم المرتكزة على الميكروبيوم كمحور ترجمي رئيسي في MASLD/MASH، تشمل التعديل القائم على النظام الغذائي، وما قبل البرو/التركيبات الحيوية، وزراعة ميكروبيوم البراز، والأساليب الناشئة مثل البكتيريا الهندسية والبكتيريوفاج، مما يعزز الصلة السريرية للتدخلات الموجهة للأمعاء19.

مراجعة ومنظور

محور الأمعاء والكبد: من فشل الحاجز إلى تنشيط الالتهابات
اختلال توازن الحاجز الظهاري وزيادة تسرب الخلايا الجانبية
يتم الحفاظ على الحاجز الظهاري المعوي بواسطة طبقة مخاطية مبنية على MUC2 اللوميلي، مع مركبات الوصلة الضيقة القمية (TJ)؛ تحدد ZO-1، الأوكلودين، وعدة كلودينات انتقائية ما بعد الخلية، وبالتالي تحد من اللقاءات المباشرة بين أنماط الجزيئات المرتبطة بالميكروبات اللومعية ومستقبلات المناعة الفطرية للظهارة. في الحالات الملتهبة أيضيا، ينشط عامل نخر الورم α (TNF-α) برنامجا يعتمد على NF-κB يرفع من كيناز سلسلة الميوسين الخفيفة (MLCK)، مما يدفع إلى تداخل الخلايا الداخلية وإعادة تنظيم الأكتوميوسين المحيطي لخلق مسار "تسرب"—وهو تأثير ظهر في كل من النماذج الحية والمختبرية 20,21.

تتماشى هذه الملاحظات الميكانيكية مع الأنماط الظاهرية السريرية. تظهر الدراسات البشرية باستمرار زيادة في نفاذية الأمعاء في MASLD ترتبط بالتهاب الدهش وشدة الالتهاب. في الدراسات الفسيولوجية المرتبطة بالخزعة، أظهر المرضى المصابون بمرض الكبد الدهني غير الكحولي (الذي أصبح الآن ضمن إطار MASLD) زيادة في نفاذية CR-EDTA بمقدار 51إلى جانب تشوهات في الجرادومي التيرادوجيني ونمو بكتيريا في الأمعاء الدقيقة، مع ارتباط إيجابي بالنفاذية مع الدهش والنشاط الالتهابي. أكدت مراجعة منهجية لاحقة لاختبارات نفاذية السكر المزدوجة نفاذية الأمعاء الدقيقة أعلى بشكل ملحوظ في حالات MASLD مقارنة بالأشخاص الأصحاء، مما يعزز إصابة الحاجز الظهاري كميزة قابلة للتكرار على مستوى السكان. في هذا السياق، تصل PAMPs الضوئية والإشارات الأيضية بسهولة أكبر إلى دوران البوابة، مما يوفر مدخلات علوية تمهد إشارة TLR4–NF-κB للكبد وتسمح بتنشيط التهاب NLRP3.

اقتران ميكروبيوميات الأمعاء بحاجز في التوازن الداخلي وMASLD/MASH
في الظروف الفسيولوجية، تساهم ميكروبيوم الأمعاء في الحفاظ على الحواجز من خلال التأثيرات المنسقة على المخاط، والوصلات المشدودة، والمناعة المخاطية. يؤثر هيكل المجتمع الميكانسي على خصائص حاجز المخاط، بينما تشكل التفاعلات الظهارية والميكروبية إعادة تشكيل الوصلات المحكمة والنفاذية عبر الظهارة، مما يحد من انتقال المنتجات الميكروبية تحت التوازنالداخلي 22,23,24. تعمل SCFAs الناتجة عن التخمير الميكروبي كمستقلبات إشارة يمكنها دعم برامج الحواجز الظهارية وحماية الاستجابات الالتهابية النسخية، مما يوفر مرونة وظيفية ضد اضطراب الحاجز23,25.

في MASLD/MASH، يمكن أن يؤدي خلل الحيوية وتغير الناتج الوظيفي الميكروبي إلى تآكل هذه البرامج المثبتة وتضخيم خلل الحاجز. تؤدي النفاذية المتغيرة ونقل المنتجات الميكروبية إلى زيادة التعرض للبوابة وخفض عتبة تنشيط المناعة الفطرية للكبد، مما يخلق محور تغذية من خلل حيوي إلى فشل الحاجز وتضخيم الالتهابات23. مثال ميكانيكي مباشر هو إنتاج الإيثانول الداخلي بواسطة كليبسييلا الرئوي المنتج عالي الكحول، والذي يمكن أن يحفز الأنماط الظاهرية للكبد الدهني بدون الكحول الخارجي، مما يربط وظيفة ميكروبية محددة بإصابة المضيف الأيضية وقابلية الالتهاب اللاحق2.

تعزز هذه الفقرة الربط بين "الميكروبيوتا → نغمة الحاجز → التعرض للبوابات" لتوفير نقطة دخول صريحة لتفسير تدخلات الطب الصيني التقليدي الأمعاء القريبة التي تدعي استعادة الحواجز أو إعادة تشكيل الميكروبيوتا.

اضطراب الحاجز الوعائي المعوي والتعرض المبكر للبوابة
يقع الحاجز الوعائي في الأمعاء (GVB) تحت الظهارة، ويتكون من خلايا الشعيرات الدموية تحت المخاطية ومركبات التقاطعات الخاصة بها؛ يشبه وظيفيا حاجز الدم والدماغ، حيث يقيد انتقال البكتيريا والجزيئات الكبيرة عبر جدار الأمعاء إلى الدورة الدموية البابية26. تظهر نماذج التهاب الكبد الدهني التجريبية أن اضطراب التهاب الكبد الدهني يسبق التهاب الكبد، في حين أن التعزيز الدوائي لإشارات FXR–β-catenin بطانة الرحم يخفف من الحمل الالتهابي البابي27.

معا، تعمل هذه النتائج على نموذج اعتراض طبقي—"حاجز ظهاري → تعرض GVB → البوابة"—وترشيح GVB كعقدة مرضية مبكرة قابلة للحل في MASLD/MASH28. ميكانيكيا، تعكس سلامة GVB تقاطعا بين مسارات Wnt/β-catenin وFXR؛ زيادة تنظيم البروتين المرتبط بالحويصلات البلازمية (PLVAP/PV-1) تشير إلى فتحة الرأس وترتبط بالتسريب26,27. يزيد التأثير المشترك بين الحاجز الظهاري والوعائي من فعالية توصيل الإشارات الالتهابية عبر البوابة، مما يقلل من عتبة الاستشعار داخل الكبد والتضخيم27.

تدفق جزيئات الأمعاء ومشهد التعرض للجيوب الجينية الكبدية
على مستوى السكان، يعد السم الداخلي الدائر (LPS) هو الإشارة الجزيئية الأكثر اتساقا ارتباطا بتقدم اضطراب MASLD. أظهر تحليل تلوي حديث مستويات أعلى من LPS في MASLD مقارنة بالضابطات، مرتبطة بمرحلة المرض وقراءات الالتهاب، مما يدعم سلسلة "فشل الحاجز → السموم الداخلية → التهاب الكبد" من الأدلة1. يمثل الإيثانول الداخلي مدخنا رئيسيا ثانيا: فإن كليبسييلا الرئوي عالي الكحول يثري في مجموعة صينية من مرض ال MASLD، والاستعمار الفموي كاف لتحفيز الكبد الدهني في غياب الإيثانول الخارجي، مما يؤسس رابطا سببيا بين سلالة معينة، واستيضها، وإصابة الكبد2. تقوم المستقلبات المشتقة من الأمعاء الأخرى (مثل الأحماض الصفرائية وSCFAs) بتعديل عتبات الالتهاب لكنها تعامل هنا كمنظمات سياقية بدلا من محركات التعرض الأولية 29,30,31.

برامج التنشيط والتأثير في سلسلة الكبد TLR4–MyD88/TRIF–NF-κB
بمجرد وصول المدخلات البابية إلى الجيوب الجيوبية الكبدية، تستشعر مجمعات TLR4/MD-2 على خلايا كوبفر وخلايا الكبد وخلايا البطانة الجيبية الكبدية LPS والروابط الدهنية، وتجنيد محولات MyD88 أو TRIF لتفعيل مركب IKK، وتدفع انتقال نووي NF-κB، مما يحفز TNF-α وIL-1β وCCL2 وينتهي بتسرب الخلايا الأحادية والبلاعمية وإصابة النسيج 3,32.

كما أن إشارات TLR4 تضخم الإصابة من خلال المحاور الكيميائية والفيبروجينية. يستقطب مسار CCL2/CCR2 الخلايا الأحادية المشتقة من نخاع العظم إلى الكبد، ويقلل الحجب الدوائي أو الجيني ل CCR2 من تسرب وحيد الخلية Ly6C⁺ ويخفف من الالتهاب والتليف في نماذج MASH الغذائية4. في الخلايا النجمية الكبدية، يقلل TLR4 من تنظيم مستقبل TGF-β الكاذب BAMBI، مما يتحسس الخلايا ل TGF-β ويربط التنشيط المناعي الفطري بالبرمجة الليفية عبر المسارات5. وبناء عليه، عند تقييم تدخلات الطب الصيني التقليدي، يعامل الدليل على تخفيف محور TLR4–NF-κB–CCL2 (والتعزيزات الليفية اللاحقة) على أنه أعلى قيمة ميكانيكية مقارنة بالتغيرات المعزولة في مؤشرات الالتهاب العامة.

تنشيط الإشارة المزدوجة لالتهاب NLRP3 وبيروبتوزيس
توفر إشارات TLR–NF-κB خطوة التحضير (الإشارة 1) ل NLRP3 وpro-IL-1β/IL-18، بينما تعمل ROS الميتوكوندري، وتنشيط ATP–P2X7، والكوليسترول الحر أو البلوري كإشارات تنشيط (الإشارة 2) التي تجمع مركب NLRP3–ASC–كاسباز-1، مما ينتج تكوين مسام ناضجة مثل IL-1β/IL-18 وgasdermin-D (GSDMD) لتنفيذ البروبتوز ودفع التقدم الالتهابي–الليفي33. عبر نماذج MASH والأنسجة البشرية، يتتبع فرط تنشيط NLRP3 بشدة التهابية وليفية، وتشكل بلورات الكوليسترول دورا رئيسيا ومصدرا رئيسيا للإشارة 2 في التهاب الكبد الدهني 6,34.

مرحلة المرض وسياق النموذج هما المحددان الحاسم. في البيئات عالية الدهون والكوليسترول العالي (HFHC)، فشل نقص Nlrp3 أو علاج MCC950 في تحسين النقاط النسيجة، مما يشير إلى أن تركيب DAMP ونافذة الجرعات يحددان قابلية الدواء للالتهاب؛ ضمن التاريخ الطبيعي ل MASLD/MASH، ينظر إلى NLRP3 بشكل أفضل كمضخم رئيسي بدلا من خطوة تحدد المعدلات بشكل عام، مع تداعيات مباشرة على التدخلات الطبقية والمختلطة8،35. هذا الاعتماد على المراحل يحفز الفصل الصريح بين (1) ادعاءات استهداف الالتهابات قبل السريرية و(2) الأدلة البشرية التي تربط قراءات الالتهابات (مثل IL-1β/IL-18، GSDMD-N) بنقاط نهاية ذات صلة سريرية.

مسارات التداخل التعديلية
مسارات BA–FXR/TGR5، SCFA–GPR41/43، وAMPK/Nrf2 تعدل عتبات الالتهاب عبر هذا التسلسل. بدلا من توسيع هذه المسارات بالتفصيل، نحتفظ بها كطبقات تعديل تؤثر على قابلية الدواء المعتمدة على المرحلة للحاجز – TLR4 – NLRP39،27.

عندما تفشل الدفاعات الظهارية والأوعية الدموية بشكل متتابع، تقوم الجزيئات المشتقة من الأمعاء بتضخيم الإشارات المناعية الفطرية داخل الكبد، مما يؤدي إلى البروبتوز المدفوع بالالتهابات وتقدم الليفية 6,27,36. يوفر هذا الهيكل الميكانيكي المبسط الأساس الذي يتم تقييم تدخلات الطب الصيني التقليدي بناء عليه في الأقسام التالية (انظر الجدول 1).

عقدة المحور (المستوى التشريحي)الحدث الميكانيكي الأساسيالمساهمة في تنشيط التهاب الالتهابات والالتهابقراءات ترجميةدراسات تمثيلية
علم بيئة ميكروبيوم الأمعاءيغير خلل الحيوية المنتجات الميكروبية (عبء السموم الداخلية، إنتاج الإيثانول، تحويل حمض الصفراء، إخراج SCFA)يزيد من الحمل الالتهابي للبوابة ويخفض عتبة تنشيط المناعة الفطرية في الكبدميكروبيوم البراز (16S/ميتاجينوميا)؛ استقلاب البراز؛ LBP/sCD14 المتداوليوان وآخرون، 20192؛ تيلغ وآخرون، 201637
طبقة المخاط والوصلات الضيقة للظهارةإعادة تشكيل TJ المعتمدة على TNF–NF-κB–MLCK؛ تداخل الخلايا الإكلودينية؛ تكوين كلودين-2 المسامتعزز نفاذية الخلايا الجانبية نقل PAMP (تمهيد الإشارة 1)تعبير ZO-1/أوكلودين؛ اختبارات نفاذية السكر المزدوجة؛ 51 نقطة ائتمانية - EDTA; LBP/sCD14يي وآخرون، 200638؛ مارشياندو وآخرون، 201021
الحاجز الوعائي المعوي (GVB)تسرب البطانة عبر المسارات المعتمدة على Wnt/β-كاتينين وFXR؛ إعادة تنظيم PLVAP/PV-1يعزز توصيل إشارات الالتهاب الميكروبي والأيضي عبر البواباتصبغة PLVAP؛ مؤشرات البوابة/الالتهابات المزدوجة المشتركة؛ مؤشرات التصوير المرتبطة بالتعرضموريس وآخرون، 201927
التعرض الجزيئي للبوابةارتفاع السموم الداخلية في الدوران؛ الإيثانول الداخلي؛ بيئة معدلة في جمعية البكالوريوس والجنوب الأفريقييعزز تمهيد TLR4؛ يعدل التسامح الالتهابيLPS (يعتمد على الطريقة)؛ LBP; sCD14؛ ملف بكالوريوس؛ القياس الكمية ل SCFAفرهادي وآخرون، 2008،39؛ يوان وآخرون، 20192
إشارات TLR4 الكبديةتفعيل TLR4–MyD88/TRIF–NF-κB؛ تخفيض BAMBI؛ استحث CCL2تمهيد الإشارة 1 ل NLRP3؛ الكيموتاكسي؛ تحسس الخلايا النجمية تجاه TGF-βأهداف TLR4/NF-κB الكبدية؛ CCL2؛ α-SMA؛ نصوص الكولاجينسيكي وآخرون، 20075؛ شريف ونية أخرى، 20153
تنشيط التهاب NLRP3تمهيد NF-κB (الإشارة 1) + محفزات الDAMP (ROS، ATP–P2X7، بلورات الكوليسترول) (الإشارة 2)تفعيل كاسباس-1؛ إصدار IL-1β/IL-18؛ التضخيم الفائرIL-1β; IL-18؛ نشاط كاسباس-1؛ انقسام GSDMDوري وآخرون، 201440؛ مريدا وآخرون، 20177
عقد التحدث المتقاطع بين الأيض والمناعةBA–FXR/TGR5؛ SCFA–GPR41/43؛ مسارات AMPK/Nrf2إعادة ضبط عتبات الالتهاب وقابلية الدواء حسب المرحلةFGF19–C4؛ توقيعات التحليل العلمي؛ مستويات SCFA؛ أهداف AMPK/Nrf2نويشفاندر-تيتري وآخرون، 20159؛ كيمورا وآخرون، 201325

الجدول 1: نقاط تفتيش ميكانيكية تربط فشل الحاجز بتنشيط التهاب الكبد في MASLD/MASH.

علم الأدوية المنظومي والآليات الجزيئية لتدخلات الطب الصيني التقليدي
إطار عمل لعلم الأدوية النظامية مع التحقق من صحة الميكروميكس المتعددة
استخدام علم الأدوية النظامي/الشبكي كمولد فرضيات—إسقاط علاقات "المركب–الهدف–المسار' على علم الأمراض في MASLD/MASH ثم إغلاق الحلقة بعدة أوميكس والتجارب متعددة المقاييس—يوفر طريقا قابلا للحل إلى ادعاءات ميكانيكية قابلة لإعادة الإنتاج41.

ومع ذلك، في هذه المراجعة، يعامل علم الأدوية النظامية صراحة كمولد فرضيات وليس تأكيدا. تعتبر الاستدلالات المشتقة من الشبكة مرتبطة بترجمة فقط عند توافقها مع (1) البيانات السريرية البشرية، (2) معقولية الجرعة-التعرض، (3) موقع الفعل المتسق تشريحيا، و(4) قراءات المسارات القابلة للتكرار.

الفحص والإثراء المعتمد على قواعد البيانات وحدهما عرضة لمعدلات إيجابية كاذبة مرتفعة؛ لذلك يجب اختبار الشبكات المقترحة مقابل قيود الجرعة–التعرض، الموقع ووقت العمل، والارتباط السريري قبل تطويرها كنماذج تفسيرية42.

هذا السير بالفعل يدعم على مستوى النموذج البربرين (BBR). يثبط BBR المعطى عن طريق الفم هيدرولاز ملح الصفراء الميكروبي (BSH)، ويزيد من الأحماض الصفراء المتراصقة في الضوء مثل حمض التوروكوليك (TCA)، وينشط محور FXR الحرفي-FGF15، ويخفض برامج امتصاص الدهون الكبدية (مثل Cd36)، مما يحسن بشكل جماعي التعامل مع دهون الكبد ويقلل من الحمل الالتهابي للأمعاء والكبد في الأسفل12,13. في الدراسات المتكاملة للحيوانات-أوميكس، يتوافق تسلسل BSH→TCA→FXR/FGF15 المستنتاج مع الاستجابات النسخية الكبدية، مما يشير إلى وجود موقع عمل معوي بدلا من فعالية مدفوعة بالتعرض الجهازيالعالي 12,43,44.

الأدلة على مستوى الصيغة بدأت تظهر. في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية، حسن كوشيهوايو (QSHY) إنزيمات الكبد ومؤشرات التليف البديلة، مصحوبة بتحولات منسقة في ميكروبيوم الأمعاء وملفات المستقلبات، مما يدعم جدوى ثلاثية التحقق من صحة "الشبكة→متعددة الأوميكس→نقاط النهاية السريرية"15,45. ومع ذلك، عبر تدخلات الطب الصيني التقليدي في MASLD/MASH، لا يزال عدد التجارب العشوائية العشوائية ذات الطاقة الكافية محدودا، وغالبا ما تكون نقاط النهاية قائمة على البدائل، كما أن الإبلاغ عن إخفاء التخصيص/العمى والعلاج المصاحب يختلف مما يستلزم تصنيفا منظما لقوة الأدلة.

درجات الأدلة وأبعاد مخاطر التحيز. لمعالجة التباين وتمكين التركيب المنظم، نصنف الأدلة إلى أربعة مستويات: المستوى الأول، تجارب عشوائية محكمة مع نقاط نهائية محددة مسبقا؛ المستوى 2، دراسات بشرية غير عشوائية أو رصدية محكمة؛ المستوى 3، نماذج الحيوانات؛ والمستوى 4، في المختبر، أو الحساب، أو الاستدلال القائم على الشبكة46،47. تشمل أبعاد مخاطر التحيز التي تم النظر فيها العشوائية وإخفاء التخصيص، والعمى، وتسلسل النقاط النهائية والتعددية، ومدة المتابعة، والتسجيل المسبق، والاستنزاف، والالتزام، والتحكم في العلاج الخلفي. بعيدا عن نوع الدراسة فقط، تفسر قوة الأدلة في هذه المراجعة على أنها تركيب من (1) تسلسل تصميم الدراسة، (2) الصلاحية الداخلية ومجالات خطر التحيز، (3) الاتساق عبر الدراسات المستقلة، (4) التوافق بين تفاعل العقد الميكانيكية ونقاط النهاية السريرية، و(5) المعقولية الدوائية للتعرض للهدف. يعتبر التماسك الميكانيكي بدون محاذاة الطرف البشري مولدا للفرضيات، بينما تفسر الإشارات السريرية التي تفتقر إلى توافق المسار بحذر على أنها تأثيرات غير محددة محتملة. يتم تطبيق هذا التقييم التكاملي على جميع التدخلات التي سيتم مناقشتها أدناه.

رسم خرائط التدخل على طول العمود الفقري المناعي بين الأمعاء والكبد
في مستوى الحاجز، تتميز MASLD/MASH المبكرة باضطراب في ظهارة الأمعاء وحاجز الأوعية الدموية المعوية (GVB)، مما يزيد من الحمل البابي لبامب. يثبت منبه FXR GVB عبر إشارات Wnt/β-catenin بطانية، مما يقلل من التعرض للكبد في المراحل اللاحقة وتنشيط الالتهابات—وهو محور تم التحقق منه في نماذج MASH الغذائية 27,48. ضمن تدخلات الطب الصيني التقليدي (TCM)، تزيد عدادات السكريات من تعبير ZO-1/الأوكلودين، وتقلل من النفاذية، وتقلل من تدفق السموم الداخلية البوابتية، مما يشكل استراتيجية "إزالة التعرض" في البداية49. تظل معظم ادعاءات الحماية من الحواجز أدلة من المستوى الثالث ما لم تدعمها مقاييس نفاذية بشرية أو بوابات بوابة/تعرض مقترنة بنقاط نهاية سريرية.

تعمل وحدة TLR4–MyD88–NF-κB كمضخم بدء للبرامج الالتهابية والكبدية الكيميائية. في الخلايا النجمية الكبدية، تؤدي إشارات TLR4 إلى تقليل من تنظيم مستقبل TGF-β الكاذب BAMBI، مما يتحسس الخلايا تجاه TGF-β ويسهل الانتقال من الالتهاب إلى التليف 5,50. تماشيا مع استهداف هذه العقدة، تقوم مضادات الأستراغالوس متعددة السكريات (APS) بكبح TLR4 وفوسفو-NF-κB في كل من الأمعاء والكبد وأسفل مخرجات TNF-α/IL-6، مما يشير إلى تثبيط مترابط على طول "الحاجز→TLR4"49. بالنسبة للاستنتاج الانتقالي، تعطى القراءات المتوافقة مع المسار (مثل تخفيف محور TLR4–NF-κB–CCL2 مع بديلاء التليف) وزنا أكبر من التغيرات المعزولة في العلامات الالتهابية العامة 51,52,53.

كمنصة للضربة الثانية، يتطلب التهاب NLRP3 تمهيدا معتمدا على NF-κB (زيادة NLRP3 وpro-IL-1β) مع إشارات تنشيط من سمية الدهون، ROS، أو بلورات الكوليسترول. في العينات السريرية ونماذج MASH متعددة للفئران، يقلل تثبيط أو حظر تنشيط NLRP3 من التهاب الكبد والتليف، رغم أن أحجام التأثير تختلف بين الأنظمة الغذائية والسياقات الأيضية—مما يربط تركيب وتوقيت DAMP كعوامل محددة لقابلية الدواء 7,40. في الدراسات الموجهة نحو طب الطب الصيني التقليدي، يقلل APS من إشارات NLRP3 ونضج/إطلاق IL-1β/IL-18، مما يعادل قيودا مزدوجا على التحضير والتفعيل؛ عدادات السكريات المشتقة من الجانوديرما تعيد تشكيل الميكروبيوم وتخفف من السموم الداخلية منخفضة الدرجة، مما يقلل بشكل غير مباشر من الميل لتحفيز NLRP349,54. هذه النتائج هي في الغالب أدلة من المستوى الثالث؛ لا يزال الارتباط بنقاط نهاية التليف البشري أو مقاييس التصوير محدودا ويجب تفسيره بحذر. على مستوى التداخل في المسار، يقوم مصارعا BA–FXR/TGR5 وSCFA–GPR41/43 بضبط الاقتران المناعي الأيضي معا؛ تنشط SCFAs مستقبلاتها لتثبيت الطاقة والتوازن المناعي، مما يعدل ضعف الكبد25. بدمج هذه العقد، قراءات الحاجز (ZO-1/أوكلودين، النفاذية، LBP/EAA)، المخرجات الالتهابية (TNF-α، IL-6 ومحاور الكيموتاكيس المرتبطة بها)، مخرجات الالتهابات (IL-1β/IL-18، الكاسباز-1/GSDMD)، وقراءات المستقبلات النووية/الأيض (ملفات BA مع أهداف FXR/TGR5؛ يمكن تسجيل SCFAs مع GPR41/43) عبر طبقات الأوميكس المتعددة لتعزيز صلاحية الاستدلال الميكانيكي الخارجية 25,27,49. في هذه المراجعة، يستخدم هذا التسجيل المشترك لتقييم التماسك الميكانيكي، لكن محاذاة النقاط النهائية البشرية تظل العامل الأساسي المحدد لقوة الأدلة.

قيود الحركية الدوائية ومواقع التعرض على الاستدلال الآلي
في الفئران، التوافر البيولوجي الفموي المطلق للبربرين (BBR) هو ~0.36٪–0.68٪، ويحدد بإزالة التمرير الأول من الأمعاء وتدفق P-gp؛ توزيع الأنسجة يظهر تقسيما مرتفعا للكبد رغم انخفاض مستويات البلازما 55,56,57. تعرف هذه الميزات BBR كمعدل محلي لمحور الأمعاء والكبد، حيث يكون تعريضه الضوئي كافيا لتفاعل سلسلة BSH→BA→FXR/FGF15رقم 55,57. استراتيجيات الصياغة التي تزيد بشكل ملحوظ من التعرض النظامي قد تغير الموقع الرئيسي للعمل ونافذة الأمان؛ لذا يجب أن تبلغ المطالبات الميكانيكية عن تركيزات البوابة والنظامية إلى جانب علاقات التعرض-الاستجابة57.

التعرض المنخفض للجهازية لا يمنع BBR من تقليل مدخلات PAMP البوابة عبر محور ميكروبيوتا-حمض الصفراء-المستقبل النووي المحلي ومن خفض ميل تنشيط TLR4/NLRP3 الكبدي—وهي نتائج مدعومة مرارا وتكرارا بتجارب متعددة الأوميكس وتجارب خاصة بالقطاع 12,13,58. على النقيض من ذلك، تبقى عدادات السكريات/أوليجوساكاريدات إلى حد كبير لومية بعد الولادة الفموية، وتعمل فعاليتها على إصلاح الحواجز ومنتجات التخمير الميكروبي (SCFAs). تعتمد فعاليتها على الجرعة القابلة للتحقق من الإضاءة الممكنة، وحركيات التخمير، والنوافذ الزمنية للأحماض الصفراء الثانوية وSCFAs؛ وبالتالي، توفر أيضات BA/SCFA الزمنية المقترنة ببروتينات الحاجز ومقاييس النفاذية قراءات مناسبة للنسبة 25,59,60. الفشل في دمج المعقولية الدوائية (التعرض للضوء المضيء، حركية التخمير، نوافذ المستقلبات الزمنية) هو ضعف متكرر في الإسناد الميكانيكي عبر دراسات الطب الصيني التقليدي ويساهم في محدودية قابلية التكرار.

تسلسل الأدلة، المؤشرات الحيوية المرافقة، ومراقبة الجودة
ظهرت إشارات انتقالية على مستويات متعددة. في تجربة عشوائية محكمة من المرحلة الثانية لمجمع البربيرين-أوكسي كولات الأيوني (HTD1801/BUDCA)، انخفض معدل MRI-PDFF بشكل ملحوظ إلى جانب تحسينات في المعايير الأيضية، بما يتوافق مع قابلية الترجمة على مستوى السكان لتعديل المناعة الأيضية المرتبطة ب BA–FXR 14,61. على مستوى الصيغة، أظهر اختبار عشوائي متعدد المراكز مزدوج التعمية في كوشيهوايو (QSHY) تحولات متوافقة في ميكروبيوم الأمعاء وملفات المستقلبات إلى جانب تحسينات في إنزيمات الكبد وFIB-4، مما يبرز كيف تعزز المؤشرات الحيوية المصاحبة قابلية التفسير السببي للقراءاتالسريرية. عند توفرها، تعطى الأولوية لنقاط نهاية المستوى الأول (بدائل الدهون أو التليف المعتمدة على التصوير) على النتائج الكيميائية الحيوية فقط.

يجب دمج النتائج المحايدة والسلبية للحد من التقارير الانتقائية. في مجموعات فرعية من MASLD، لم يتفوق البربرين على التحكم في إنزيمات الكبد أو الدهون، حيث يكون التغاير مدفوعا بشكل معقول بالنمط الأيضي الأساسي، وحالة النفاذية، والأدوية المصاحبة، وفروق الجرعة/التعرض—مما يؤكد وجود نوع استجابة محدد مسبقا وتصنيف المؤشرات الحيوية في التجارب المستقبلية62. أفاد تحليل سريري محدث في عام 2024 بتحسن عام في إنزيمات الكبد والدهون وحساسية الأنسولين مع البربرين، لكنه يسلط الضوء على التباين في الدراسة والحاجة إلى تجارب عشوائية عشوائية ذات جودة أعلى لتحديد حدود السكان63. عبر التدخلات، يعقد التنوع في تصميم الدراسة، واختيار نقطة النهاية البديلة، ومدة المتابعة، والعلاج الخلفي قابلية المقارنة بين التجارب. أحجام التأثيرات غالبا ما تكون متواضعة، والإبلاغ عن مجالات مخاطر التحيز غير متسق.

لإعادة التكرار، تم اقتراح مؤشرات الجودة (Q-markers) ومراقبة الجودة من الطرف إلى الطرف — التي تربط أساس المادة والتعرض في الجسم الحي بالقراءات الدوائية الديناميكية — كعناصر أساسية لتوحيد دراسات الطب الصيني التقليدي التقليدي؛ وبالاقتران مع التقدم في علم الأدوية النظامية/الشبكي والتحقق من صحة الميكرومات-أوميكس، يمكن لهذا الإطار تحسين قابلية التكرار الخارجية وقابلية الترجمة السريرية41. تعد التوحيد القياسي، والاتساق من دفعة إلى دفعة، وتوافق التنظيم عوامل حاسمة لقابلية التوسع والمقارنة بين الدراسات المختلفة، وتعامل هنا كعناصر أساسية للمصداقية الترجمية بدلا من اعتبارات ثانوية. عند النظر إلى الأدلة الحالية، تدعم الأدلة الحالية المعقولية البيولوجية لعدة تدخلات في الطب الصيني الصيني على طول الحاجز – TLR4 – NLRP3. ومع ذلك، فإن مجموعة فرعية فقط (مثل التركيبات القائمة على البربرين وتجارب مختارة على الصيغ) تحقق معايير المستوى 1 مع نقاط نهاية بشرية مدعومة بالتصوير، وحتى هذه المعايير مقيدة بأحجام تأثيرات متواضعة وتنوع متجانس. الغالبية العظمى من الادعاءات على مستوى المسار—وخاصة تلك المتعلقة بتعديل الالتهابات أو تثبيت GVB—لا تزال مدعومة بشكل أساسي ببيانات المستوى الثالث قبل السريرية ويجب اعتبارها متماسكة ميكانيكيا لكنها مؤقتة سريريا.

تدخلات تمثيلية: أدلة انتقالية على محور الحاجز–TLR4–NLRP3
يستعيد البربرين وظيفة الحاجز المعوي ويضعف إشارات NLRP3-inflamasome
يظهر البربرين الذي يعطى عن طريق الفم تعرضا منخفضا للجهازية مع توفر ضوئي مرتفع: في القوارض، التوافر الحيوي الفموي المطلق هو ~0.36٪–0.68٪، محدودا بإزالة التمرير الأول من الأمعاء وتدفق بروتين P الجليكوبروتين55,57. يمكن لميكروبيوتا الأمعاء أن تقلل BBR إلى ثنائي هيدروبيربيرين، وهو شكل أكثر قابلية للامتصاص، يتوافق مع مسار التعرض "الأمعاء أولا، الكبد ثانيا"64. تضع هذه الميزات الدوائية والتحول الحيوي في موقع BBR لتعديل العمليات الأمعاء والكبد التي تشكل النقل الالتهابي للكبد في المراحل اللاحقة.

عند واجهة الحاجز، يخفف BBR من السموم الداخلية/التمركز المضاد للالتهاب الناتج عن السيتوكينات لفيروس ZO-1/الأوكلودين/كلودين، ويقلل من التسرب الخلاوي، جزئيا من خلال تثبيط محور NF-κB–MLCK؛ وهذا يقلل بشكل غير مباشر من حمل LPS البوابة والتعرض للجيوب الأنفية الكبدية65. كما يثبط BBR نشاط NF-κB في الغشاءات المخاطية القولونية وصفيحة البلاعمية، مما يقلل TNF-α وIL-6 ويقلل من تدرج TLR4–MyD88–NF-κB66,67. تدعم هذه التأثيرات الحواجز ومحور TLR4 بشكل رئيسي أدلة من المستوى الثالث (الحيواني)، مع محدودية القياس المباشر-للنفاذية في مجموعات MASLD البشرية.

عند عقدة الالتهاب، يقيد BBR تنشيط NLRP3 وبيروبتوزيس في نماذج الإجهاد الغذائي/السمية للدهون، جزئيا عن طريق تقليل تعديل محور ROS–TXNIP الذي يدمج إشارات التمهيم والتفعيل، مما يقلل من تنشيط كاسباز-1 وإطلاق IL-1β/IL-18 68. على الرغم من تماسكها الميكانيكي الميكانيكي، تظل هذه النتائج الالتهابية إلى حد كبير قبل السريرية وتتطلب التحقق من التليف البشري أو نقاط التصوير النهائية.

يعمل BBR أيضا من خلال محور الغدد الصماء في حمض الصفراء: تثبيط هيدرولازات ملح الصفراء الميكروبية (BSH) يزيد من البكتيريا الثنائية المتقاربة في اللمعة، لا سيما حمض التوروكوليك، وينشط مسار إمتصاص الدهون في الكبد مثل Cd36 — مما يربط إعادة البرمجة الأيضية بتقليل الحساسية للالتهابات12. توفر آلية BA–FXR هذه المنطقية البيولوجية للتأثيرات متعددة النطاقات، لكنها لا تثبت بمفردها الفعالية السريرية.

في الدراسات السريرية، أظهر اختبار عشوائي من المرحلة الثانية لمجمع البربيرين-أوكسي كولات الأيوني (BUDCA/HTD1801) انخفاضات كبيرة في التصوير بالرنين المغناطيسي-PDFF مع فوائد أيضية مصاحبة مقارنة بالدواء الوهمي، متوافقا مع قابلية الترجمة على نطاق واسع من محور الأمعاء–BA–FXR إلى قراءات سمية دهنية/التهابية للكبد14. تشير التحليلات التلوية الحديثة إلى أحجام تأثير متوسطة بشكل عام ل ALT/AST وتعب الكبد، مع ملاحظة التباين عبر التجارب العشوائية العشوائية في الجرعة والتركيبة وملفات التسجيل — مما يؤكد الحاجة إلى مؤشرات حيوية مرافقة وتصنيف أنواع الاستجابة63,69. تشمل اعتبارات مخاطر التحيز تعمية المتغيرات، ومدة المتابعة المحدودة، والاعتماد على نقطة النهاية البديلة. بيانات السلامة عادة ما تكون إيجابية، لكن مراقبة السمية الكبدية طويلة الأمد وتحليل التفاعل بين الأدوية والأدوية (مثل تعديل CYP/P-gp) لا تزال غير موصوفة بشكل كامل.

بالنسبة للتصميم الانتقالي، توفر مؤشرات النفاذية، LBP، وMRI-PDFF علامات مرافقة نسبية. ستستفيد التجارب المستقبلية من تصنيف الاستجابة المحدد مسبقا وتقرير حجم التأثير حسب النفاذية الأساسية أو حالة تنشيط الالتهابات. بشكل عام، يمثل البربرين واحدا من التدخلات القليلة المشتقة من طب الطب الصيني الصيني المدعومة بأدلة التصوير من المستوى الأول، وإن كان ذلك بأحجام تأثير متوسطة، وتباين بين التركيبات، وتأكيد نسيجي محدود. تظل الادعاءات الميكانيكية التي تتجاوز تعديل حمض الصفراء/FXR — وخاصة كبح الالتهابات — إلى حد كبير قبل السريرية ويجب اعتبارها قابلة للترجمة لكنها لم تثبت سريريا بعد.

كوشيهوايو (QSHY): أدلة سريرية متعددة المراكز ومتعددة الأوميكس على محور الحاجز–حمض الصفراء–TLR4
في الدراسات ما قبل السريرية، تقوم QSHY وصيغتها السابقة QHD باستعادة وصلات القولون الضيقة والحد من انتقال LPS؛ يشير التحليل الفسفوبروتيومي للقولون إلى إشارة MAPK كمنظم للأعلى، بما يتوافق مع تسلسل "إصلاح الحاجز → تقليل حمل PAMP البوابة → تخميد إشارات TLR الكبدية"70. على مستوى الخلايا الكبدية، يقوم QHD بتنشيط AMPK، ويعزز أكسدة β المعتمدة على CPT-1A، وبالتالي يقلل من الدافع السموم للدهون والمدخلات الالتهابية الثانوية71,72. تظهر تحليلات متعددة الأوميكس أيضا إعادة تشكيل متزامنة لميكروبيوم الأمعاء وملفات الدهون والمستقلبات في المصل، مما يشير إلى أن التدخل يمتد عبر عدة عقد من واجهة الأيض بين الأمعاء والكبد73. تشكل هذه النتائج مجتمعة في الغالب أدلة ميكانيكية من المستوى الثالث تدعم المعقولية البيولوجية، لكنها لا تحدد حجم أو متانة التأثير السريري لدى البشر.

سريريا، وجد اختبار عشوائي متعدد المراكز مزدوج التعمية ومزدوج التعمية عام 2024 (n=246) باستخدام VCTE-LFC وALT كنقطتين نهائيتين أساسيتين مشتركتين، أن QSHY أفضل من التحكم في ALT وAST وFIB-4، مع تتبع الميكروبيوم والمستقلبات الاستجابة السريرية—مما يربط تحولات "الميكروبيوتا-مستقلبات" بنتائج الترانس أميناز والتصوير المرن15، لكن التفسير مقيد بالاعتماد على نقاط نهاية بديلة، وهي مدة 24 أسبوعا. وإمكانية حدوث خلط متبقي من التدخلات المشتركة في نمط الحياة. كانت التأثيرات على عدة نقاط تصوير ثانوية محدودة، ومن المرجح أن التباين بين المشاركين (بما في ذلك النفاذية الأساسية والحالة الالتهابية) خفف الإشارة، مما دعم الطبقات القائمة على النفاذية/الالتهاب في التجارب اللاحقة. حيثما توفرت الفرصة، فإن الإبلاغ عن إخفاء التخصيص، والالتزام والانحرافات في البروتوكول أمر بالغ الأهمية لوضع خطر التحيز في سياقها لأحجام التأثيرات المرصودة.

تتبع ذلك أولويتان للترجمة. أولا، العلامات الحيوية المصاحبة والطبقات المحددة مسبقا: المرضى الذين لديهم ارتفاع LBP الأساسي مرتفع، أو نسب أحماض صفراء ثانوية غير طبيعية في البراز، أو IL-1β أعلى، هم نظريا أكثر احتمالا للاستفادة من التثبيط المنسق على محور الحاجز–BA–TLR415. ثانيا، الجودة وتتبع التعرض: اعتمد علامات Q المعتمدة على بصمة الإصبع (الفلافونويدات الممثلة/الأحماض الفينوليكية) وربطها بالتعرض في الجسم الحي والتأثيرات الدوائية. نظرا للطبيعة القائمة على الصيغة ل QSHY، فإن الاتساق من دفعة إلى دفعة وتوصيف الأجزاء النشطة الشفافان هما شرطان أساسيان للمقارنة بين الدراسات وتطوير الدرجات التنظيمية74,75. استراتيجيات الدمج مكملة تشريحيا وميكانيكيا — حيث يستهدف الريستميتيروم بشكل رئيسي نقاط معالجة دهون الخلايا الكبدية/التليف، بينما تعمل منبهات مستقبلات GLP-1 على الوزن ومقاومة الأنسولين — مما يجعل التطوير المشترك مع QSHY مسارا منطقيا لتغطية استجابة أوسع76,77. يجب تقييم هذه التركيبات مع مراقبة السلامة المحددة مسبقا وتوثيق العلاج الخلفي الواعي بالتفاعل، خاصة عندما تكون الأدوية الأيضية المصاحبة شائعة في مجموعات MASLD/MASH. باختصار، يدعم QSHY أدلة المستوى الأول للنتائج الكيميائية الحيوية والقائمة على الاستماع إلى التصوير المرن، لكن حجم تأثيره ومتانته لا يزالان بحاجة للتأكيد في تجارب أطول تركز على التصوير أو التجارب المعتمدة على علم الأنسجة. تظل معظم مطالبات رسم الخرائط الميكانيكية للعقد في المستوى الثالث، وسيعتمد التقدم التنظيمي على التوحيد القياسي والتكرار عبر مجموعات مستقلة.

قطرات دا-تشاي-هو (DCHD): الحفاظ على الحاجز الوعائي المعوي وإعادة ضبط التداخل بين PPARα/AMPK–NF-κB
يحسن DCHD الدهون ومقاومة الأنسولين وعلم النسيجة في الكبد في نماذج HFD-MASLD، مصحوبا بإعادة تشكيل ميكروبيوم الأمعاء واستقلاب المصل، بما يتوافق مع العمل المنسق عند الحاجز العلوي والعقد المناعية داخل الكبد16,78. عند "الحاجز الثاني"، الحاجز الوعائي للأمعاء (GVB)، يحافظ DCHD على سلامة بطانة البطانة تحت الحمل الزائد للمغذيات في نماذج تفاعل الأمعاء والكبد، ويخفض تدفق الجزيئات الممرضة في البوابات، ويقلل من أحداث انتقال الكبد، مما يبرز مرونة PLVAP/PV-1 والوصلات البطانية؛ على الرغم من أن هذه النتائج مشتقة في سياق نقائل الأمعاء والكبد، إلا أنها توفر دعما ميكانيكيا من المستوى الثالث لتثبيت GVB وتحفز الاختبارات في بيئات ذات صلة ب MASLD ذات نقاط نهايات مرتبطة بالنفاذية/السموم الداخلية. عند مركز الإشارة الكبدية، تتوافق تأثيرات DCHD مع التعديل عند تقاطع PPARα/AMPK–NF-κB، مما يشير إلى تأثير النظام على الاقتران المناعيالأيضي 79. بشكل عام، لا تزال الأدلة الحالية على DCHD في الغالب قبل السريرية ومولدة فرضيات، مع بيانات بشرية محدودة من المستوى 1–2 مرتبطة مباشرة بنتائج متوافقة مع المسار.

من حيث القوة الأدلة، تشير مراجعة منهجية لعام 2024 إلى الفائدة العامة ل DCHD على الترانس أميناز، والدهون، وبعض مقاييس التصوير، مع التأكيد على القيود في جودة الدراسة وتباين النقاط النهائية؛ الدراسات السريرية المتاحة متنوعة التصميم، وغالبا ما تعتمد على نقاط نهاية بديلة، وتوفر تقارير نتائج محدودة المستويات (MRI-PDFF/ELF/MRE)، مما يقيد الاستدلال حول حجم التأثير والمتانة80. تشمل مخاوف مخاطر التحيز إخفاء التسمية/التخصيص المتغير، والتحكم في العلاج الخلفي، والإبلاغ غير الكامل عن الالتزام والانسحاب، مما يعقد قابلية المقارنة بين التجارب. الخطوة الانتقالية التالية هي تجربة عشوائية غنية بالآليات تستهدف نقاط نهاية الحواجز الظهارية ونقاط النهاية الخاصة ب GVB وحاجز الظهارة—على سبيل المثال، مؤشرات نفاذية البراز/المصل-السموم الداخلية بالإضافة إلى PDFF/ELF—وتثري المشاركين بشكل مستقبلي بحمل PAMP البوابة العالية، لزيادة احتمال اكتشاف الفائدة السريرية المتوافقة مع المسار80. نظرا لاحتمالية وجود أدوية أيضية متزامنة (مثل الستاتينات، الميتفورمين) في مجموعات MASLD/MASH، يجب دمج توثيق وعي بالتفاعل ومراقبة السلامة المحددة مسبقا في تصميم التجربة. وعند النظر إليه معا، يعتمد DCHD حاليا بشكل رئيسي على البيانات الميكانيكية المستوى الثالث والإشارات السريرية غير المتجانسة. موقعه كتدخل معدل لمعدل GVB متماسك بيولوجيا لكنه يبقى مؤقتا سريريا في انتظار التحقق من نقطة النهاية البشرية المتوافقة مع المسار.

عديدات السكريات من الطب الصيني التقليدي (Astragalus, Ganoderma): تعزز المناعة المخاطية وتثبيط TLR4–NF-κB–NLRP3
تتعرض عدادات السكريات في طب الصيني التقليدي بشكل رئيسي للضوء وبالتالي فهي في موقع جيد للعمل على برامج المناعة–الحاجز المخاطي والتداخل بين الميكروبيوتا والمستقلبات. تعيد أنظمة الأستراغالوس متعددة السكريات (APS) تشكيل توازن حمض الصفراء واقتران الميكروبيوتا-BA في نماذج HFD-MASLD، مما يحسن تعقيم الكبد وقراءات الالتهاب ويشير إلى النشاط عبر جسر "الحاجز-BA-الكبد"18,81. تزيد عدادات السكريات من جينوديرما من إفرازات IgA، وتعيد خلايا الكأس والوصلات الضيقة، وترفع نصوص TLR2/4/6 في بيئات تثبيط المناعة، بما يتوافق مع "تقليل الضوضاء" في أعلى التيار لمستوى المناعة المخاطية–الحاجز–TLR82. داخل الكبد، تقوم عدادات السكريات الجانوديرما بكبح التهاب NLRP3 وانخفاض إنتاج IL-1β/IL-18، مما يدعم انقطاع مرحل البروبتوز-التليف17. قام تخليق حديث بتصنيف آليات متعددة الأبعاد حيث تحسن السكريات متعددة الأنواع من MASLD عبر محور الأمعاء والكبد واقترحت معايير لتعريف علامات Q ورسم خرائط تأثير التعريض83. بشكل عام، هذه البيانات هي في الغالب أدلة من المستوى الثالث (ما قبل السريري)؛ الدراسات البشرية القوية من المستوى 1–2 التي تركز على التصوير أو التليف لا تزال محدودة.

تستحق عدة قيود توضيحا. تظل معظم دراسات السكريات متعددة الأنواع ما قبل السريرية أو في المرحلة المبكرة؛ تختلف تباينة التصنيع وتوزيع الوزن الجزيئي بشكل كبير، وتعتبر التركيزات المتاحة في الجسم الحي ذات الاتساق من دفعة إلى دفعة عنق زجاجة متكررة. هذا التباين يعقد قابلية التكرار، لأن "متعدد السكريات" غالبا ما يشير إلى خليط ذو أطياف ذات وزن جزيئي متغير، ونقاء ونشاط حيوي عبر التحضيرات. توجد نتائج محايدة في التصوير أو نقاط النهاية الالتهابية وغالبا ما تكون مدفوعة باختلافات في التركيبات، ومدة غير مثالية، والأدوية المصاحبة. وبناء عليه، يجب الإبلاغ عن النتائج السلبية أو المحايدة ودمجها للحد من التحيز في النشر والمبالغة في تقدير الفعالية. للترجمة السريرية، يوفر مخطط الاستجابة السائد للحاجز — نفاذية مرتفعة، LBP مرتفع، وانخفاض sIgA عند الأساس — مع نقاط نهاية متدرجة (sIgA/microbiota/SCFAs → LBP/16S rDNA → MRI-PDFF/ELF) سلسلة نسبية قابلة للاستمعاء، بينما يمكن لبصمات عدادي السكريات وأطياف الوزن الجزيئي أن تعمل كبدائيات Q متوافقة مع التعرض والتأثيرات الدوائية84,85. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يعزز التوصيف الكيميائي/البنيوي (مثل تركيب أحادي السكريدات، وتحليل الربط الجليكوزيدي، وتوزيع الوزن الجزيئي) قابلية التتبع والتوحيد التنظيمي إلى ما يتجاوز "محتوى البوليساكاريد" الخشن86,87. استراتيجيات الدمج مع منبهات مستقبلات الريسميتيروم أو GLP-1 تكمل بعضها البعض ميكانيكيا، حيث تركز الأولى على التعامل مع دهون الخلايا الكبدية وقراءات التليف، والثانية تتركز على مقاومة الوزن والإنسولين 74,88,89. يجب تقييم هذه التركيبات مع مراقبة السلامة المحددة مسبقا وتوثيق دقيق للعلاج الخلفي، خاصة في الفئات التي تتلقى عدة عوامل أيضية.

عبر أربع فئات تدخل، تكون العقد المثبتة على طول الحاجز – العمود الفقري TLR4 – NLRP3 متميزة لكنها متقاربة في تدفق الأدلة – من الحركية الدوائية وموقع العمل مرورا بنتائج متعددة الأوميكس إلى نقاط نهاية السكان. يعمل بربيرين عبر التعرض العالي للأمعاء وإشارات BA–FXR؛ يوفر QSHY تحكما منسقا عبر محور الحاجز–حمض الصفراء–TLR4؛ يؤسس DCHD دفاعا مزدوجا عند الحاجز الظهاري والحاجز الظهاري مع إعادة ضبط الأيض المناعي؛ تخفض السكريات متعددة الضوضاء في أعلى التيار عبر دوائر المناعة–الحاجز–الالتهابات المخاطية. رفع المؤشرات الميكانيكية (النفاذية/LBP، sIgA، ملفات BA، IL-1β/IL-18) مع نقاط التصوير المرحلية (MRI-PDFF وELF/MRE حيثما أمكن) إلى طبقات محددة مسبقا يمكن أن يحسن قابلية التفسير ويقلل من التباين؛ دمج هذه العناصر ضمن مراقبة الجودة المدفوعة بعلامة Q وربط التعرض-التأثير ضروري لقابلية التكرار وقابلية الترجمة من الدرجة التنظيمية. يجب أن تركز التجارب المستقبلية على نقاط نهاية هرمية تربط مؤشرات الحاجز/GVB مع MRI-PDFF/ELF/MRE وبشكل مسبق تثري مجموعات فرعية "عالية النفاذية–التهاب" لتحسين مسار الإشارة إلى النتيجة. لذا، بينما تظهر السكريات متعددة السكاريدات تماسكا مناعيا قويا عبر الحواجز والعقد الالتهابية، تظل قاعدة الأدلة الحالية إلى حد كبير ما قبل سريرية. التحقق السريري باستخدام التحضيرات الموحدة، ومؤشرات Q القابلة للتكرار، ونقاط التصوير المتدرجة ضروري قبل استخلاص استنتاجات حاسمة بشأن الفعالية.

عبر التدخلات، قوة الأدلة غير متساوية. تحتوي التركيبات القائمة على البربرين حاليا أقوى بيانات مدعومة بالتصوير البشري، في حين تظهر QSHY دعما نادرا للتجارب العشوائية متعددة المراكز بشكل أساسي لنقاط النهاية البديلة. تظل DCHD والبوليساكاريدات متماسكة ميكانيكيا لكنها مدعومة بشكل رئيسي بالأدلة السريرية ما قبل السريرية أو غير المتجانسة. يؤكد هذا التفاوت أهمية التصنيف المنظم، والتكرار، والصياغة الموحدة قبل تقديم الادعاءات الترجمية الواسعة (انظر الجدول 2).

فئة التدخلالعقدة الأولية على العمود الفقريالادعاءات الميكانيكية الرئيسيةقراءات ترجمية تم الإبلاغ عنها في الدراسات الأصليةحالة الأدلة البشريةمستوى الأدلةدراسات تمثيلية
تركيبة البربرين / الأساس البربريني (HTD1801/BUDCA)بارير/BA–FXR؛ TLR4/NLRP3 (معظمها قبل السريري)تثبيط BSH الميكروبي → ↑BA المتقارن بالتاورو (مثل TCA) → تنشيط FXR–FGF15 → ↓Cd36 الكبدي؛ اقتراح توهين الحاجز/محور TLR4 وتقييد الالتهاباتالتصوير: MRI-PDFF; الكيمياء الحيوية: ALT/AST، معايير الأيض؛ ميكانيكية: أهداف إلكالية FXR/FGF15، ملفات BAالتجربة العشوائية العشوائية المحكومة بالدواء الوهمي في المرحلة الثانية مع تقليل الأشعة بالرنين المغناطيسي (PDFF) (بالإضافة إلى النتائج الأيضية)المستوى 1–2 للتصوير أو النقاط النهائية الكيميائية الحيوية؛ المستوى 3 لادعاءات التهاب الالتهابهاريسون، et.al، 202114؛ الأحد، et.al 2017،12؛ نجاتي، et.al، 202262; ني، et.al، 202463
كوشيهوايو (QSHY) / المؤسس QHDالحاجز؛ ضبط الأيض المرتبط ب BA/AMPK؛ محور TLR4 (ميكانيكي)استعادة TJ وتقليل نقل LPS؛ التنظيم العلوي المرتبط ب MAPK (ما قبل السريري)؛ إعادة برمجة منظمة الأغذية والزراعة المرتبطة ب AMPK/CPT-1A وإعادة برمجة الأيض؛ إعادة تشكيل الميكروبيوتا-ليبيدوماتالإنسان: ALT/AST، FIB-4؛ VCTE-LFC (مشترك مع ALT)؛ تتبع استجابة الميكروبيوم/المستقلبات؛ ما قبل السريري: قراءات AMPK/CPT-1A/FAO؛ تحولات الميكروبيوم + الدهونالعلاج العشوائي متعدد المراكز مزدوج التعمية والمزدوج، مع نقاط نهاية أولية مشتركة (VCTE-LFC + ALT)، بدائل التليف الثانويالمستوى 1 لنقاط النهاية السريرية البديلة + ارتباط الأوميكس؛ المستوى 3 لمطالبات العقد الميكانيكيةليو، et.al، 202415؛ فينغ، et.al، 201371; الأحد، et.al 2022،72
دا-تشاي-هو ديكوكشن (DCHD)GVB؛ حاجز التيار؛ تداخل التواؤك بين PPAR/AMPK–NF-κB (قبل السريري)يحافظ على سلامة GVB (مرتبط ب PLVAP/PV-1) تحت فرط التغذية؛ يقلل من أحداث تدفق البوابات/الانتقال؛ يحسن النمط الأيضي والالتهابي في نماذج NAFLDما قبل السريري: علم الأنسجة، مقاييس الدهون والأشعة تحت الحمراء؛ ميكروبيوم الأمعاء + استقلاب المصل؛ علامات سلامة GVB (PLVAP/PV-1)الأدلة السريرية بشكل رئيسي من دراسات غير متجانسة ملخصة في مراجعة منهجية؛ نقاط نهاية محدودة من فئة التصويرفي الغالب المستوى الثالث؛ الإشارات السريرية غير المتجانسةتوي، et.al، 202016؛ وانغ، et.al، 202378; مو، et.al، 202480
عدادات السكريات في طب الصيني التقليدي (Astragalus, Ganoderma)مناعة/حاجز المخاط؛ TLR4–NF-κB; NLRP3 (غالبا ما قبل السريري)تعزيز الحواجز (بروتينات TJ)، تعديل المناعة المخاطية (sIgA)؛ تقليل السموم الداخلية؛ تم الإبلاغ عن ضبط النفس الالتهابي؛ اقتران الميكروبيوتا/BA في نماذج NAFLDما قبل السريري: بروتينات TJ (ZO-1/أوكلودين)، sIgA، السيتوكينات؛ تركيب ميكروبيوم الأمعاء؛ توازن التوازن القائم على التحليل العلمي (بما في ذلك قراءات تركز على مسار التحليل البريطاني)؛ الكبد: علامات الالتهابات (IL-1β/IL-18/NLRP3 في نماذج الإصابات)تجارب قوية تركز على التصوير البشري/التليف محدودة؛ الأدلة بشكل رئيسي ميكانيكية/ما قبل سريريةفي الغالب المستوى الثالثتشنغ، et.al، 202418؛ يينغ، et.al، 202082؛ تشونغ، et.al، 202249

الجدول 2: تدخلات تمثيلية مرتبطة بمحور الحاجز–TLR4–NLRP3 ونتائج الترجمة المبلغ عنها.

العلامات الحيوية وتصنيف الاستجابة مرتبطة بالعمود الفقري المناعي بين الأمعاء والكبد
تعريفات الحد الأدنى للوحة العلامات الحيوية والعتبات
يتطلب تشغيل العمود الفقري "الحاجز–TLR4–NLRP3" لوحة قابلة للتكرار في الجسم الحي تتتبع التصوير والنقاط النهائية السريرية. بالنسبة للحمل الجزيئي المستخرج من الأمعاء، تشير المراجعة المنهجية والتحليل التلوي إلى أن الدهون البوليسكارية المتداولة ترتفع عبر الطيف من MASLD إلى MASH والتليف المتقدم، مما يدعم استخدامه في التدرج الطبقي وكمؤشر تعرض قريب 1,90,91. نظرا لأن قياس LPS غير متجانس منهجيا، تستخدم الدراسات عادة البروتين المرتبط ب LPS وCD14 القابل للذوبان (sCD14) كبدائل؛ كلاهما يرتبط بنشاط LPS لكنهما يفتقران إلى الخصوصية وهما حساسان لتقلبات ما بعد الأكل، ويجادلان بأخذ عينات أساسية مزدوجة في الصيام وأخذ عينات موحدة بعد الأكل مع تقارير صريحة عن التوقيت والتحفظات التفسيرية 1,92. علاوة على ذلك، فإن التنوع البنيوي في الدهون A يغير عتبات تحفيز TLR4، لذا يجب أن تحدد المقارنات بين الدراسات مصدر LPS وشكل التحليل لتجنب تحيز "نفس الاسم، جزيء مختلف"93.

وبناء عليه، في التجارب السريرية الموجهة نحو طب الطب الصيني التقليدي، يجب أن يعطي اختيار المؤشرات الحيوية الأولوية لتكرار الاختبارات وقابلية المقارنة بين المجموعات على الكمال النظري، ويجب أن ترافق جميع قراءات التعرض، ويجب أن ترافق الشفافية المنهجية جميع نتائج التعرض.

يوفر تحليل حمض الصفراء نافذة على اختلال تنظيم BA–FXR/TGR5. في MASH، غالبا ما ترتفع مجموع BA البراز والبلازما والأنواع المحددة (مثل حمض الكوليك، حمض الكينوديوكسيكوليك) وترتبط بمرحلة التليف ومقاومة الأنسولين، مما يدعم النوع الفرعي94 "المهيمن في BA–FXR". في البلازما، يعكس 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) تخليق BA وعادة ما يتتبع عكس تغذية راجعة لحركة FXR–FGF19 العكسي؛ تساعد القراءات التي تدمج FGF19 مع C4 في تحديد حالة FXR الديناميكية ويمكن استخدامها لقياس الاستجابة للتدخلات الموجهة ب BA–FXR 95,96,97. بالنسبة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، فإن الارتباطات مع التعقيم والتليف تعتمد بشكل اتجاهي على النظام الغذائي والبيئة؛ إقران SCFAs البرازية أو البلازما مع السعة الوظيفية الميتاجينومية (مسارات التخليق الحيوي SCFA) وقراءات المستقبلات (GPR41/43) يحسن الصلاحية الخارجية98.

نظرا لأن قياسات BA وSCFA حساسة لتناول النظام الغذائي، وبيئة الميكروبيوم، وتباين منصة LC-MS، فإن بروتوكولات أخذ العينات المحددة مسبقا وخطوط التحليل ضرورية إذا كانت هذه العلامات ستعمل كمؤشرات حيوية مرافقة في تجارب الطب الصيني التقليدي.

لا تزال المقاييس المباشرة ل "النفاذية" غير محسومة. يتوافق الزونولين البشري مع ما قبل الهابتوغلوبين-2، ومع ذلك فإن ELISA المستخدمة عادة تفتقر إلى الخصوصية وقد تتفاعل مع بروبيردين أو أعضاء "عائلة الزونولين" الأخرى، مما يؤدي إلى نتائج غير مستقرة عبر المجموعات؛ يعامل الزونولين بشكل أفضل كاستكشافي ويتم التحقق منه من خلال اختبار النفاذية الوظيفية أو توقيعات النسخ الحاجزة لتقليل الإرشادات الإيجابية الكاذبة 99,100. الأدلة الجزيئية على انتقال البكتيريا (الحمض النووي 16S المتداول أو الكبدي) هي انخفاض الكتلة الحيوية بطبيعتها وعرضة للتلوث الكيميائي والدفعي؛ الضوابط السلبية الصارمة وخطوط التطهير ضرورية، ويجب أن يكون تفسير الأسباب حذرا حتى عندما يتم الإبلاغ عن اختلافات في نسيج الكبد الأيضي/السمن.

توفر قراءات التصوير المحدود والتليف بوابات "التشغيل/عدم الاستخدام" الموحدة. يرتبط انخفاض نسبي بنسبة ≥30٪ في التصوير بالرنين المغناطيسي (RFF) مع الاستجابة النسيجية (تحسين NAS/حل MASH) وهو مناسب لاتخاذ القرار المؤقت لمدة 4–12 أسبوعا وتخطيط حجم العينة102,103. تدعم عتبات تليف الكبد المعززة (ELF) بمقدار 9.8 و11.3 محفزات التصنيف والمراقبة طويلة الأمد. تصلب الكبد بالرنين المغناطيسي (MRE) حوالي 3.3 كيلو باسكال، عند دمجها مع FIB-4 ≥ 1.6 كقاعدة MEFIB، يعزز تليف ≥F2 بثقة عالية عبر المجموعات، مما يتيح التعرف السريع على الفئات عالية الخطورة ويوجه التسجيل104. لتطوير الطب الصيني التقليدي، يوفر ربط العلامات المناعية القريبة (مثل LBP، IL-1β) مع عتبات التصوير الطبقي إطارا هرميا يقلل الاعتماد على البدائل الكيميائية الحيوية فقط.

تصنيف الاستجابة مرتبط بالعمود الفقري المناعي
باستخدام التسلسل "الظهارة/GVB → LPS–TLR4–NF-κB → NLRP3" كهيكل تنظيمي، يمكن تقسيم MASLD/MASH عمليا إلى ثلاثة أنواع فرعية قابلة للمطابقة للتدخل. يتميز النمط الظاهري السائد على الحاجز بارتفاع الصيام أو زيادة مستوى LBP/sCD14 بعد الأكل، والتحول نحو نسب أعلى من أحماض الصفراء الأولية/الثانوية، واختلال في المناعة المخاطية. عادة ما تظهر التصوير ارتفاع في MRI-PDFF مع بقاء MRE/ELF في نطاقات خطر منخفضة إلى متوسطة، مما يفضل استراتيجيات الخط الأول التي تعزز سلامة الظهارة وGVB، وتعيد تشكيل الميكروبيوتا، وتعيد تطبيع تجمع أحماض الصفراء؛ يمكن الحكم على الاستجابة المبكرة بشكل أفضل من خلال الانخفاضات المترابطة في LBP/sCD14 مع انخفاض PDFFبنسبة 1,92.

هذا النوع الفرعي له أهمية خاصة لاستراتيجيات الطب الصيني التقليدي التي تركز على تثبيت الحواجز وإعادة تشكيل الميكروبيوتا (مثل عدادات السكريات أو الصيغ الشبيهة ب QSHY)، ويوفر أساسا عقلانيا للإثراء في التجارب المستهدفة على الحواجز. يتميز النمط الظاهري السائد للالتهابات بارتفاع IL-1β في الدم أو الكبد، وتوقيعات إيجابية لنتائج NLRP3 وداء البروبتوز (GSDMD-N) على مستوى النسخ/البروتين، وتفاقم متوافق في قراءات التليف. تظهر الأنسجة البشرية والنماذج الحيوانية أن GSDMD-N يزداد مع نشاط الأمراض والتليف، وأن التثبيط الانتقائي ل NLRP3 يقلل من التهاب الكبد والتليف بينما يؤثر بشكل محدود على التعب—مما يبرز خطر عدم التوافق حيث لا يعادل تقليل الدهون تحسنا التهابيا/ليفيا. في هذا النوع الفرعي، قد يزيد اقتران الحصار NLRP3–caspase-1–IL-1β مع إعادة برمجة الأيض الموجهة ب AMPK/Nrf2 من احتمال الاستجابة 7,36.

في سياقات الطب الصيني التقليدي، يتوافق هذا النمط الظاهري ميكانيكيا مع العوامل التي يبلغ عنها أنها تعدل إشارات الالتهابات (مثل BBR، APS) ويبرز خطر فشل نقاط النهاية "الدهنية فقط" في التقاط الفائدة المتوافقة مع المسار. يشير النمط الظاهري غير المنظم ل BA–FXR إلى تركيب BA غير طبيعي في البراز/البلازما واضطراب ديناميكيات FGF19/C4، مما يشير إلى حالة غير فسيولوجية لدائرة BA–FXR/TGR5 بين الأمعاء والكبد. بعيدا عن قياسات الحواجز/الميكروبيوتا، يستدعي هذا النوع تقييما صريحا لاستجابة FXR/TGR5 وهوامش السلامة؛ يجب تقييم الفعالية من خلال إعادة محاذاة فسيولوجية لملفات BA مع التحسينات المتوافقة في PDFF وMRE94,95. بالنسبة للتدخلات في الطب الصيني التقليدي التي تؤثر على تجمعات حمض الصفراء أو نشاط FXR، يقدم هذا النوع الفرعي استراتيجية تخصيب بيولوجية متماسكة، بشرط مراقبة هوامش السلامة وتأثيرات حمض الصفراء خارج الهدف.

محاذاة طبقية ومتابعة طولية
لترجمة الآليات → المؤشرات الحيوية → النتائج على المستوى الفردي، يوصى بإطار من ثلاث نقاط زمنية: الأساس → النتيجة المؤقتة (4–12 أسبوعا) → (≥24–48 أسبوعا). يجب أن يشمل الفحص الأساسي اللوحة الدنيا (LBP/sCD14، تحليل BA، وعندما يكون ذلك مفيدا - SCFAs و16S rDNA مطهر بدقة)، والتصوير باستخدام MRI-PDFF/MRE، وتصنيف المخاطر (مثل MEFIB)، مع نقاط نهاية ثانوية محددة مسبقا مشتركة ومحددة حسب الأنواع الفرعية مشتقة من مخطط105 ذو الفئات الثلاثية. في الفترة المؤقتة، يعمل MRI-PDFF كإشارة انطلاق/عدم انطلاق: انخفاض نسبي بنسبة ≥30٪ خلال 4–12 أسبوعا، مصحوبا بانخفاض متزامن في LBP/sCD14، يشير إلى أن ذراع الحاجز قد تم تفعيله بشكل فعال. إذا انخفض PDFF لكن IL-1β/GSDMD-N أو ELF/MRE لم يتحسنا، يشير النمط إلى عدم تطابق سائد في الالتهابات ويجب أن يؤدي إلى إضافة أو التحول إلى استراتيجيات موجهة إلى NLRP3–caspase-1–102,103.

تعطي نافذة النتائج الأولوية للموارد الدقيقة والجمجية الذهنية والنقاط النهائية السريرية خلال ≥24–48 أسبوعا لالتقاط ديناميكيات التليف؛ تدعم عتبات ELF 9.8/11.3 وبوابة MRE حوالي 3.3 كيلو باسكال — مع FIB-4 ≥1.6 في قاعدة MEFIB — إعادة تصنيف المخاطر وتحديد الأحداث104. دعما لجدوى تصنيف المخاطر المرتبطة بعدة أوميكس، حددت دراسة حديثة عن الميكروبيوم-استقلاب البراز في تليف الكبد توقيعات ميكروبية واستيضية تعتمد على المضاعفات ذات أداء تشخيصي جيد وارتباطات مع العلامات السريرية، مما يوضح كيف يمكن ربط الأوميكس المشتقة من الأمعاء بنتائج ذات معنى سريري78. بالنسبة للاختبارات ذات الكتلة الحيوية المنخفضة جوهريا، يجب الكشف عن الضوابط السلبية وخطوط أنابيب إزالة التلوث؛ يجب أن يبقى الزونولين استكشافا ويتم التحقق منه مع اختبارات نفاذية وظيفية أو توقيعات حاجز ظهاري لتجنب التوجيه الإيجابي الكاذب101.

ضمن هذا الإطار، تشكل لوحة المؤشرات الحيوية الدنيا وعتبات التصوير المتدرجة نظاما متماسكا لتصنيف الاستجابة والمتابعة. الفئات التي تهيمن على الحواجز، والسائدة على الالتهابات، والخلل التنظيمي من قبل الميكروبيوتا–FXR تتناسب مع استراتيجيات قابلة للتنفيذ—حماية الظهارة/GVB مع إعادة تشكيل الميكروبيوتا–BA؛ تثبيط NLRP3–كاسباز-1 مع إعادة ضبط أيضية؛ وتعديل FXR/TGR5 على التوالي—مع التحقق من خلال تغييرات منسقة في LBP/sCD14، ملفات BA، IL-1β/GSDMD-N، وMRI-PDFF/MRE/ELF. وبهذه الطريقة، يتم تحويل العمود الفقري المناعي إلى معايير "من يستفيد" القابلة للاختبار والتي توجه قواعد التوقف المؤقتة، والإثراء، والمراقبة ضمن التجارب 1,103. من خلال ربط النوع الفرعي، وفئة التدخل، والنقاط النهائية الهرمية بشكل صريح، يتحول العمود الفقري المناعي إلى معايير "من يستفيد" قابلة للاختبار يمكنها تحسين كفاءة التجربة، وتقليل التباين والتنوع، وتعزيز النسبة السببية في دراسات الطب الصيني التقليدي.

أمثلة توضيحية على مستوى البروتوكول وتعمل للتصاميم الموجهة بالمؤشرات الحيوية
لتحسين قابلية تنفيذ مفاهيم العلامة الحيوية والتصميم التكيفي المقترحة، نقدم مثالين على مستوى البروتوكول مرتبطين بتصاميم تجارب منشورة وعتبات التصوير/العلامات الحيوية المصححة، بدلا من اختيارات المعلمات الافتراضية. الهدف هو إظهار كيف يمكن تشغيل التصنيف الفرعي الميكانيكي باستخدام نقاط نهاية محددة مسبقا، وقواعد اتخاذ القرار المؤقتة، والاختبارات القابلة للتكرار.

المثال العملي 1: تجربة تركيبة غنية بالحاجز (QSHY) مع بوابة التصوير وقراءة التليف.
يمكن للتطبيق العملي لمخطط الحاجز السائد الاستفادة من تصميم التجارب العشوائية متعددة المراكز مزدوجة التعمية والوهمية المزدوجة لكوشي هوايو (QSHY) في مجموعات NAFLD، والتي استخدمت نقاط نهاية أولية مشتركة متوافقة مع محتوى دهون الكبد بواسطة التصوير المرن العابر المسيطر عليه الاهتزاز وALT في الأسبوع 24. يمكن للبروتوكول المحسن تحديد معايير الدخول الأساسية للتعقيم بالرنين المغناطيسي (MRI-PDFF) (مثلا، ≥10٪) والتعرض المرتفع المرتبط بالحاجز (LBP و/أو sCD14 فوق الثلاثية/الربعية العليا للمجموعة المخضعة للفحص)، مع الاحتفاظ بنفس هيكل العمى والمقارن من حيث الجدوى والتفسير15. قرار مؤقت في الأسبوع 12 سيستخدم MRI-PDFF كبوابة: وسيتم تعريف الانخفاض النسبي بنسبة ≥30٪ كإشارة استجابة مبكرة بناء على أدلة تحليلية تلوية تربط هذا العتبة بالاستجابة النسيجية وحل NASH102 واحتمالات الانحدار الليفي103. سيواصل المشاركون حتى الأسبوع 24–48 مع أولويات النتائج المركزة على التليف (ELF و/أو MRE)، باستخدام طبقات ELF التنبؤية المعروفة (مثل <9.8 مقابل ≥11.3) لإعادة تصنيف المخاطر وتفسير النتائج104. عندما يرغب في إثراء التليف، يمكن تحديد قاعدة MEFIB (MRE ≥3.3 كيلو باسكال بالإضافة إلى FIB-4 ≥1.6) مسبقا في الأساس إما كطبقة أهلية أو كمجموعة فرعية رئيسية لتعزيز القدرة على الاستنتاج المرتبط بالليف105. سيتم جمع المؤشرات الحيوية المصاحبة (LBP/sCD14، استكشافية IL-1β/GSDMD-N) في البداية والأسبوع الثاني عشر لاختبار تفاعل المسار ودعم التفسير الميكانيكي للتصوير غير المتنافر/المسارات الكيميائية الحيوية.

مثال تم العمل عليه 2: تجربة تدخل غنية ب BA–FXR (تركيبة قائمة على البربيرين) مع بوابة PDFF ونقاط نهاية أيضية مشتركة.
يمكن ربط تنفيذ اختلال تنظيم BA–FXR بالمرحلة الثانية، التجربة الوهمية لبيربيرين يورسوديوكسيكولات (HTD1801/BUDCA)، والتي أظهرت انخفاضا كبيرا في MRI-PDFF إلى جانب تحسينات أيضية في NASH المفترض مع السكري من النوع الثاني14. بروتوكول قابل للتنفيذ يحدد مسبقا إثراء محور التحليل الكهربائي باستخدام ملفات تعريف BA الأساسية و/أو ديناميكيات FGF19–C4 (كما هو موضح في المخطوطة)، مع الاحتفاظ بالMRI-PDFF كنقطة نهاية تصويرية أولية مبكرة. يمكن أن تعتمد بوابة انتقالية لمدة 12–18 أسبوعا مرة أخرى عتبة انخفاض PDFF النسبية ≥30٪ لدعم قرارات الانطلاق/عدم الخروج وتخطيط حجم العينة، بما يتوافق مع أدلة المرحلة المبكرة102. نظرا لأن الإشارات السريرية مع منتجات البربرين تظهر تباينا—بما في ذلك التجارب العشوائية التي أبلغت عن تأثيرات محايدة على إنزيمات الكبد ومقاييس الأيض في مجموعات فرعية من NAFLD—يجب على البروتوكولات تحديد تصنيف الاستجابة وتحليل التغاير المخطط مسبقا بدلا من التعامل مع الإشارات الصفرية كمفاجآت لاحقة62. كما يسلط تحليل تلوي حديث الضوء على التباين بين تجارب البربرين في التركيبة، والجرعة، وملفات المرضى، مما يدعم الحاجة إلى علامات حيوية مرافقة وتفسير طبقي63. يجب تعريف مراقبة السلامة بشكل مستقبلي مع اهتمام خاص بتحمل الجهاز الهضمي وإمكانية التفاعل بين الأدوية والدواء في المجموعات التي تم علاجها أيضيا، بما يتماشى مع أنماط الأحداث السلبية التي تم الإبلاغ عنها في التجربة HTD180114.

قالب التنفيذ: MAMS مبسط المدفوع بالمؤشرات الحيوية
يمكن تأطير النهج العملي متعدد الأذرع متعدد المراحل كثلاثة بوابات محددة مسبقا ومألوفة سريريا بدلا من منصة تكيفية عالية التمثيل: تختار المرحلة الأولى التدخلات من خلال الاستجابة المبكرة للدهون في الكبد (MRI-PDFF ≥انخفاض نسبي بنسبة 30٪) باستخدام البوابات المبنية على الأدلة102؛ المرحلة الثانية تقيم ديناميكيات التليف باستخدام ELF و/أو MRE (مع إثراء MEFIB اختياري) على مدى 24–48 أسبوعا104,105؛ تؤكد المرحلة الثالثة المتانة من خلال نتيجة مركبة محددة مسبقا وملف أمان. يجب أن تتبع التقارير امتداد CONSORT (ACE) للتصاميم التكيفية لضمان شفافية التكيفات المخططة مسبقا، وقواعد التوقف، وقسم I للتحكم في الأخطاء106. يحافظ هذا "قالب التنفيذ" على إمكانية تنفيذ الإطار مع الحفاظ على الإثراء الميكانيكي عبر المؤشرات الحيوية المصاحبة (LBP/sCD14، BA/FGF19–C4، IL-1β/GSDMD-N).

الاستنتاجات

عبر التسلسل المجاور لفشل حاجز الأوعية الدموية في الظهارة والأمعاء، وتدفق جزيئات البوابة، وتضخيم TLR4–NF-κB، والبيروبتوز المدفوع ب NLRP3، تحدد الأدلة الحالية بنية مرض أيض مناعي ل MASLD/MASH. إعادة تنظيم وصلات ضيقة الظهارة مع تسرب GVB تخفض عتبة تنشيط المناعة الفطرية في الجيوب الجيبية؛ يتم بعد ذلك استشعار المدخلات المشتقة من الأمعاء—مثل LPS، الإيثانول الداخلي، وملفات حمض الصفراء غير المرتبة—بواسطة TLR4 الكبدي وتنتقل عبر سلاسل التهابية، حتى تتقارب في النهاية مع إشارات NLRP3–كاسباز-1–IL-1β/IL-18 لتحفيز الالتهاب والتليف 26,27,33. يرتبط هذا العمود الفقري هرميا بدوائر BA–FXR/TGR5، SCFA–GPR41/43، وAMPK/Nrf2، مما يتيح الضبط ثنائي الاتجاه بين الأيض والمناعة 9,10. في هذا السياق البيولوجي، تسمح العوامل الطبيعية متعددة الأهداف بالتدخل "المحوري" على الحواجز وعقد المستقبلات والإشارات والعتبات الأيضية: البربرين من خلال تثبيط BSH البكتيري، وإعادة تشكيل تجمع الأحماض الصفراوية، وتنشيط محور FXR–FGF15 الحرفي، والتحكم المنخفض في التعرض الجهازي على قراءات الأيض المناعي داخل الكبد ويقلل من MRI-PDFF في تجربة المرحلة الثانية من مركبه الأيوني12,13. تضيف العلاجات القائمة على الحليب الصناعي والسكريات متعددة الإشارات الانتقالية لإصلاح الحواجز وتقييد الالتهابات15,17. معا، يوفر محور الأمعاء والكبد أساسا عمليا لمواءمة الآليات والمؤشرات الحيوية والنقاط النهائية السريرية ضمن نظام إحداثيات واحد.

يتطلب تحويل هذه المعرفة إلى نتائج ثلاثة تطورات رئيسية. أولا، هناك حاجة إلى أدلة بشرية مباشرة على GVB وقراءات وظيفية قابلة للتكرار. القياسات المركبة التي تلتقط الاختراق المنسق للظهارة والبطانة — التنميط الزمني للصيام والتحليل القياسي بعد الأكل LBP/sCD14 المرتبط بديناميكيات FGF19/C4 لتخليق حمض الصفراء وردود الفعل اللبقفية — المدمجة ضمن التصوير الطولي والمتابعة السريرية ستؤسس سلسلة "حاجز → التعرض → العضو" قابلة للتحقق26,27. ثانيا، يجب توضيح الجسور من الميكانيكات المتعددة إلى نقاط نهاية متدرجة: علم الميتاجينوميات/النسخ المستقبلي مع أطياف BA والبراز وSCFAs محاذية مع عتبات التصوير — ≥30٪ انخفاض MRI-PDFF النسبي عند 12–24 أسبوعا كبوابة مؤقتة، وMRE (~3.3–3.5 كيلو باسكال) مع ELF (9.8/11.3) في الأسبوع 24–48 للتليف والتقسيم التنبؤي—بحيث تحتل الإشارات الميكانيكية نفس إطار قراءات الهيكل والنتائج102، 105. ثالثا، يجب أن تكون فرضيات الطبقات محددة مسبقا وقابلة للدحض: يجب أن يكون الأفراد في الربع الأعلى من الصيام أو LBP/sCD14 الموحى بعد الكل أكثر احتمالا لتحقيق انخفاض في نسبة PDFF بنسبة ≥30٪ مع حماية منسقة من الحاجز/GVB وتطبيع الميكروبيوتا-BA، مصحوبة بانخفاض متطابق في LBP/sCD14؛ يجب أن يظهر أولئك الذين لديهم توقيعات مرتفعة في IL-1β أو NLRP3/بيروبتوسيس (GSDMD-N) تحسنا في ELF/MRE عندما يتم ربط حصار NLRP3–caspase-1 بإعادة ضبط AMPK/Nrf2؛ الاعتماد على استراتيجيات الحواجز فقط في بيولوجيا الالتهابات يشكل خطر عدم التوافق المعروف لتقليل التعقيم بدون التليف 1,7,102.

منهجيا، يمكن للتصاميم التكيفية متعددة الأذرع متعددة المراحل والمعتمدة على المؤشرات الحيوية أن تزيد من الكفاءة وقابلية التكرار في البرامج متعددة الآليات. المرحلة الأولية المدعومة بانخفاض ≥30٪ في MRI-PDFF يمكن أن تفرز الأذرع ذات الاحتمالية المنخفضة؛ يمكن للمرحلة الثانية التي تتضمن ELF/MRE تحديث العشوائية ضمن الطبقات السائدة على الحاجز، والسائدة على الالتهابات، وعدم تنظيم BA–FXR؛ يمكن للمرحلة الثالثة تقييم نتائج التصوير السريري المركب لمدة 48 أسبوعا. يجب تسجيل عتبات البوابات، وقواعد التوقف، وتخصيص α مسبقا والإعلان عنه بشفافية؛ تتطلب اختبارات منخفضة الكتلة الحيوية (مثل rDNA الدوراني أو الأنسجة 16S rDNA) ضوابط سلبية صارمة وخطوط معالجة للتطهير، ويجب أن تضمن مؤشرات Q اتساق الدفعات وقابلية التتبع عبر أساس المادة، والتعرض الحي، والقراءات الديناميكية الدوائية101,106. دمج العمود الفقري الحاجز-المناعة-الفطرية-الأيضي مع طبقات محددة مسبقا، ونقاط نهائية هرمية، والتجارب التكيفية يمكن أن ينقل التدخلات متعددة الأهداف من إثبات المفهوم إلى فائدة دائمة في مجموعات محددة، مما يبرز التباين البيولوجي في MASLD/MASH ويوفر إطارا تشغيليا للعلاج المركب الدقيق والقابل للترجمة.

figure-results-1
الشكل 1: ملخص رسومي لمحور الأمعاء–الكبد في MASLD/MASH. يلخص هذا المخطط الآليات الرئيسية والآثار العلاجية لمحور الأمعاء-الكبد في MASLD وتطوره إلى MASH. يوضح كيف تنتقل المواد المشتقة من الأمعاء (مثل LPS، BAs، SCFAs، TMAO) إلى الكبد عبر الوريد البابي عند تدهور الحاجز المعوي، مما ينشط الاستجابات المناعية (مثل TLR4–NF-κB، NLRP3 inflammasome) التي تدفع الالتهاب، وإصابة خلايا الكبد، والتليف. يسلط الإطار الضوء أيضا على العلاجات متعددة الأهداف، مما يدعم استراتيجية للتدخل الموجه بالمؤشرات الحيوية والطبقي في اضطراب MASLD/MASH. الاختصارات: MASLD = مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل الأيض؛ MASH = التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل الأيض؛ LPS = دهنيون عدادة السكريات؛ BAs = أحماض الصفراء؛ SCFAs = الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة؛ TMAO = أكسيد نيتر-ثلاثي ميثيل أمين؛ TLR4 = مستقبل شبيه بالتول 4; NF-κB = عامل نووي كابا B؛ NLRP3 = بروتين يحتوي على مجالات NOD وLRR وبيرين 3. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الإفصاحات

لا يوجد لدى المؤلفين تضارب مصالح للكشف عنها.

شكر وتقدير

وقد دعم هذا العمل برنامج علوم وتكنولوجيا الطب الصيني التقليدي في مقاطعة تشجيانغ (رقم 2024ZL1181)، وبرنامج العلوم والتكنولوجيا البلدية في جينهوا، المشروع الرئيسي للتنمية الاجتماعية (رقم 2024-3-071).

المراجع

  1. Soppert, J., et al. Blood endotoxin levels as biomarker of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 21, 2746-2758 (2023).
  2. Yuan, J., et al. Fatty liver disease caused by high-alcohol-producing Klebsiella pneumoniae. Cell Metab. 30, 675-688.e7 (2019).
  3. Sharifnia, T., et al. Hepatic TLR4 signaling in obese NAFLD. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 309, G270-G278 (2015).
  4. Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Ohnishi, H., Seki, E. Hepatic recruitment of macrophages promotes nonalcoholic steatohepatitis through CCR2. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 302, G1310-G1321 (2012).
  5. Seki, E., et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med. 13, 1324-1332 (2007).
  6. Wree, A., et al. NLRP3 inflammasome activation results in hepatocyte pyroptosis, liver inflammation, and fibrosis in mice. Hepatology. 59, 898-910 (2014).
  7. Mridha, A. R., et al. NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice. J Hepatol. 66, 1037-1046 (2017).
  8. Ioannou, G. N., et al. Genetic deletion or pharmacologic inhibition of the Nlrp3 inflammasome did not ameliorate experimental NASH. J Lipid Res. 64, 100330(2023).
  9. Neuschwander-Tetri, B. A., et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 385, 956-965 (2015).
  10. Thomas, C., et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab. 10, 167-177 (2009).
  11. Gao, W., et al. Dissecting the crosstalk between Nrf2 and NF-κB response pathways in drug-induced toxicity. Front Cell Dev Biol. 9, 809952(2021).
  12. Sun, R., et al. Orally administered berberine modulates hepatic lipid metabolism by altering microbial bile acid metabolism and the intestinal FXR signaling pathway. Mol Pharmacol. 91, 110-122 (2017).
  13. Tian, Y., et al. Berberine directly affects the gut microbiota to promote intestinal farnesoid X receptor activation. Drug Metab Dispos. 47, 86-93 (2019).
  14. Harrison, S. A., et al. A phase 2, proof of concept, randomised controlled trial of berberine ursodeoxycholate in patients with presumed non-alcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes. Nat Commun. 12, 5503(2021).
  15. Liu, Q., et al. Efficacy and safety of Qushi Huayu, a traditional Chinese medicine, in patients with nonalcoholic fatty liver disease in a randomized controlled trial. Phytomedicine. 130, 155398(2024).
  16. Cui, H., et al. Da-Chai-Hu decoction ameliorates high fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease through remodeling the gut microbiota and modulating the serum metabolism. Front Pharmacol. 11, 584090(2020).
  17. Chen, Y. S., Chen, Q. Z., Wang, Z. J., Hua, C. Anti-inflammatory and hepatoprotective effects of Ganoderma lucidum polysaccharides against carbon tetrachloride-induced liver injury in Kunming mice. Pharmacology. 103, 143-150 (2019).
  18. Zheng, N., Wang, H., Zhu, W., Li, Y., Li, H. Astragalus polysaccharide attenuates nonalcoholic fatty liver disease through THDCA in high-fat diet-fed mice. J Ethnopharmacol. 320, 117401(2024).
  19. Saeed, H., et al. Microbiome-centered therapies for the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Clin Mol Hepatol. 31, S94-S111 (2025).
  20. Al-Sadi, R., Guo, S., Ye, D., Rawat, M., Ma, T. Y. TNF-α modulation of intestinal tight junction permeability is mediated by NIK/IKK-α axis activation of the canonical NF-κB pathway. Am J Pathol. 186, 1151-1165 (2016).
  21. Marchiando, A. M., et al. Caveolin-1-dependent occludin endocytosis is required for TNF-induced tight junction regulation in vivo. J Cell Biol. 189, 111-126 (2010).
  22. Jakobsson, H. E., et al. The composition of the gut microbiota shapes the colon mucus barrier. EMBO Rep. 16, 164-177 (2015).
  23. Allam-Ndoul, B., Castonguay-Paradis, S., Veilleux, A. Gut microbiota and intestinal trans-epithelial permeability. Int J Mol Sci. 21, 6402(2020).
  24. Takiishi, T., Fenero, C. I. M., Câmara, N. O. S. Intestinal barrier and gut microbiota: shaping our immune responses throughout life. Tissue Barriers. 5, e1373208(2017).
  25. Kimura, I., et al. The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43. Nat Commun. 4, 1829(2013).
  26. Spadoni, I., et al. A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria. Science. 350, 830-834 (2015).
  27. Mouries, J., et al. Microbiota-driven gut vascular barrier disruption is a prerequisite for non-alcoholic steatohepatitis development. J Hepatol. 71, 1216-1228 (2019).
  28. Di Tommaso, N., Santopaolo, F., Gasbarrini, A., Ponziani, F. R. The gut-vascular barrier as a new protagonist in intestinal and extraintestinal diseases. Int J Mol Sci. 24, 1470(2023).
  29. Vinolo, M. A., Rodrigues, H. G., Nachbar, R. T., Curi, R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients. 3, 858-876 (2011).
  30. Corrêa-Oliveira, R., Fachi, J. L., Vieira, A., Sato, F. T., Vinolo, M. A. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin Transl Immunology. 5, e73(2016).
  31. Larabi, A. B., Masson, H. L. P., Bäumler, A. J. Bile acids as modulators of gut microbiota composition and function. Gut Microbes. 15, 2172671(2023).
  32. Kim, S. Y., et al. Pro-inflammatory hepatic macrophages generate ROS through NADPH oxidase 2 via endocytosis of monomeric TLR4-MD2 complex. Nat Commun. 8, 2247(2017).
  33. Yu, L., et al. The NLRP3 inflammasome in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: therapeutic targets and treatment. Front Pharmacol. 13, 780496(2022).
  34. Wang, L., Hauenstein, A. V. The NLRP3 inflammasome: mechanism of action, role in disease and therapies. Mol Aspects Med. 76, 100889(2020).
  35. Liang, J. Q., et al. Dietary cholesterol promotes steatohepatitis related hepatocellular carcinoma through dysregulated metabolism and calcium signaling. Nat Commun. 9, 4490(2018).
  36. Xu, B., et al. Gasdermin D plays a key role as a pyroptosis executor of non-alcoholic steatohepatitis in humans and mice. J Hepatol. 68, 773-782 (2018).
  37. Tilg, H., Cani, P. D., Mayer, E. A. Gut microbiome and liver diseases. Gut. 65, 2035-2044 (2016).
  38. Ye, D., Ma, I., Ma, T. Y. Molecular mechanism of tumor necrosis factor-alpha modulation of intestinal epithelial tight junction barrier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 290, G496-G504 (2006).
  39. Farhadi, A., et al. Susceptibility to gut leakiness: a possible mechanism for endotoxaemia in non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int. 28, 1026-1033 (2008).
  40. Wree, A., et al. NLRP3 inflammasome activation is required for fibrosis development in NAFLD. J Mol Med (Berl). 92, 1069-1082 (2014).
  41. Panossian, A. Trends and pitfalls in the progress of network pharmacology research on natural products. Pharmaceuticals (Basel). 18, 538(2025).
  42. Li, L., et al. Network pharmacology: a bright guiding light on the way to explore the personalized precise medication of traditional Chinese medicine. Chin Med. 18, 146(2023).
  43. Stroeve, J. H., et al. Intestinal FXR-mediated FGF15 production contributes to diurnal control of hepatic bile acid synthesis in mice. Lab Invest. 90, 1457-1467 (2010).
  44. Song, L., et al. Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via an FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress. Cell Metab. 37, 104-120.e9 (2025).
  45. Lan, Q., et al. Hepatoprotective effect of Qushihuayu formula on non-alcoholic steatohepatitis induced by MCD diet in rat. Chin Med. 16, 27(2021).
  46. Sterne, J. A. C., et al. 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 366, 14898(2019).
  47. Sterne, J. A., et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 355, i4919(2016).
  48. Verbeke, L., et al. The FXR agonist obeticholic acid prevents gut barrier dysfunction and bacterial translocation in cholestatic rats. Am J Pathol. 185, 409-419 (2015).
  49. Zhong, M., et al. Astragalus mongholicus polysaccharides ameliorate hepatic lipid accumulation and inflammation as well as modulate gut microbiota in NAFLD rats. Food Funct. 13, 7287-7301 (2022).
  50. Bhattacharyya, S., et al. Toll-like receptor 4 signaling augments transforming growth factor-β responses: a novel mechanism for maintaining and amplifying fibrosis in scleroderma. Am J Pathol. 182, 192-205 (2013).
  51. Ali, A. A., Fouda, A., Abdelaziz, E. S., Abdelkawy, K., Ahmed, M. H. The promising role of CCL2 as a noninvasive marker for nonalcoholic steatohepatitis diagnosis in Egyptian populations. Eur J Gastroenterol Hepatol. 33, e954-e960 (2021).
  52. Menzel, A., et al. Common and novel markers for measuring inflammation and oxidative stress ex vivo in research and clinical practice-which to use regarding disease outcomes. Antioxidants (Basel). 10, 414(2021).
  53. Trubnikov, A., et al. Effectiveness and safety of a shorter treatment regimen in a setting with a high burden of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Environ Res Public Health. 18, 4121(2021).
  54. Chang, C. J., et al. Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota. Nat Commun. 6, 7489(2015).
  55. Liu, Y. T., et al. Extensive intestinal first-pass elimination and predominant hepatic distribution of berberine explain its low plasma levels in rats. Drug Metab Dispos. 38, 1779-1784 (2010).
  56. Tan, X. S., et al. Tissue distribution of berberine and its metabolites after oral administration in rats. PLoS One. 8, e77969(2013).
  57. Chen, W., et al. Bioavailability study of berberine and the enhancing effects of TPGS on intestinal absorption in rats. AAPS PharmSciTech. 12, 705-711 (2011).
  58. Roy, S., et al. Hepatic NLRP3-derived Hsp70 binding to TLR4 mediates MASLD to MASH progression upon inhibition of PP2A by harmful algal bloom toxin microcystin, a second hit. Int J Mol Sci. 24, 16354(2023).
  59. Zeng, H., Umar, S., Rust, B., Lazarova, D., Bordonaro, M. Secondary bile acids and short chain fatty acids in the colon: a focus on colonic microbiome, cell proliferation, inflammation, and cancer. Int J Mol Sci. 20, 1214(2019).
  60. Visekruna, A., Luu, M. The role of short-chain fatty acids and bile acids in intestinal and liver function, inflammation, and carcinogenesis. Front Cell Dev Biol. 9, 703218(2021).
  61. Di Bisceglie, A. M., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of HTD1801 (berberine ursodeoxycholate, BUDCA) in patients with hyperlipidemia. Lipids Health Dis. 19, 239(2020).
  62. Nejati, L., Movahedi, A., Salari, G., Moeineddin, R., Nejati, P. The effect of berberine on lipid profile, liver enzymes, and fasting blood glucose in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a randomized controlled trial. Med J Islam Repub Iran. 36, 39(2022).
  63. Nie, Q., et al. The clinical efficacy and safety of berberine in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis and systematic review. J Transl Med. 22, 225(2024).
  64. Feng, R., et al. Transforming berberine into its intestine-absorbable form by the gut microbiota. Sci Rep. 5, 12155(2015).
  65. Gu, L., et al. Berberine ameliorates intestinal epithelial tight-junction damage and down-regulates myosin light chain kinase pathways in a mouse model of endotoxinemia. J Infect Dis. 203, 1602-1612 (2011).
  66. Yan, F., et al. Berberine promotes recovery of colitis and inhibits inflammatory responses in colonic macrophages and epithelial cells in DSS-treated mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 302, G504-G514 (2012).
  67. Zhang, H., et al. Berberine suppresses LPS-induced inflammation through modulating Sirt1/NF-κB signaling pathway in RAW264.7 cells. Int Immunopharmacol. 52, 93-100 (2017).
  68. Mai, W., et al. Berberine inhibits Nod-like receptor family pyrin domain containing 3 inflammasome activation and pyroptosis in nonalcoholic steatohepatitis via the ROS/TXNIP axis. Front Pharmacol. 11, 185(2020).
  69. Wei, X., Wang, C., Hao, S., Song, H., Yang, L. The therapeutic effect of berberine in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. Evid Based Complement Alternat Med. 2016, 3593951(2016).
  70. Leng, J., et al. Amelioration of non-alcoholic steatohepatitis by Qushi Huayu decoction is associated with inhibition of the intestinal mitogen-activated protein kinase pathway. Phytomedicine. 66, 153135(2020).
  71. Feng, Q., et al. Qushi Huayu decoction inhibits hepatic lipid accumulation by activating AMP-activated protein kinase in vivo and in vitro. Evid Based Complement Alternat Med. 2013, 184358(2013).
  72. Sun, Q., et al. Qushi Huayu decoction attenuated hepatic lipid accumulation via JAK2/STAT3/CPT-1A-related fatty acid β-oxidation in mice with non-alcoholic steatohepatitis. Pharm Biol. 60, 2124-2133 (2022).
  73. Ni, Y., et al. Qushi Huayu decoction ameliorates non-alcoholic fatty liver disease in rats by modulating gut microbiota and serum lipids. Front Endocrinol (Lausanne). 14, 1272214(2023).
  74. Yang, W., et al. Approaches to establish Q-markers for the quality standards of traditional Chinese medicines. Acta Pharm Sin B. 7, 439-446 (2017).
  75. Xiong, H., Yu, L. X., Qu, H. Batch-to-batch quality consistency evaluation of botanical drug products using multivariate statistical analysis of the chromatographic fingerprint. AAPS PharmSciTech. 14, 802-810 (2013).
  76. Mousa, A. M., Mahmoud, M., AlShuraiaan, G. M. Resmetirom: the first disease-specific treatment for MASH. Int J Endocrinol. 2025, 6430023(2025).
  77. Dahiya, K., Palkar, M., Sharma, S. Unlocking the potential of THR-β agonist therapies: resmetirom's chemistry, biology, and patent insights. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 398, 9703-9720 (2025).
  78. Wang, R., et al. Dachaihu decoction inhibits hypernutrition-induced liver metastasis from colorectal cancer by maintaining the gut vascular barrier. Cancer Pathog Ther. 1, 98-110 (2023).
  79. Xu, S., et al. Da-Chai-Hu-Tang protects from acute intrahepatic cholestasis by inhibiting hepatic inflammation and bile accumulation via activation of PPARα. Front Pharmacol. 13, 847483(2022).
  80. Mou, Z., et al. The efficacy and safety of Dachaihu decoction in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 11, 1397900(2024).
  81. Chen, Y., et al. Polysaccharides from traditional Chinese medicines: extraction, purification, modification, and biological activity. Molecules. 21, 1705(2016).
  82. Ying, M., et al. Ganoderma atrum polysaccharide ameliorates intestinal mucosal dysfunction associated with autophagy in immunosuppressed mice. Food Chem Toxicol. 138, 111244(2020).
  83. Chen, X., et al. Research progress on the therapeutic effect of polysaccharides on non-alcoholic fatty liver disease through the regulation of the gut-liver axis. Int J Mol Sci. 23, 11710(2022).
  84. Bergheim, I., Moreno-Navarrete, J. M. The relevance of intestinal barrier dysfunction, antimicrobial proteins and bacterial endotoxin in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Clin Invest. 54, e14224(2024).
  85. Yu, M., et al. Multiple fingerprints and spectrum-effect relationship of polysaccharides from Saposhnikoviae Radix. Molecules. 27, 5278(2022).
  86. Swackhamer, C., Jang, S., Park, B. R., Hamaker, B. R., Jung, S. K. Structure-based standardization of prebiotic soluble dietary fibers based on monosaccharide composition, degree of polymerization, and linkage composition. Carbohydr Polym. 367, 123949(2025).
  87. Zhu, Y., et al. Monosaccharide composition and glycosidic linkages analysis by ultra high performance liquid chromatography-triple quadrupole tandem mass spectrometry-case study of plant polysaccharides. Int J Biol Macromol. 281, 136471(2024).
  88. Zhu, B., et al. Characterization and comparison of bioactive polysaccharides from Grifola frondosa by HPSEC-MALLS-RID and saccharide mapping based on HPAEC-PAD. Polymers. 15, 208(2022).
  89. Suvarna, R., Shetty, S., Pappachan, J. M. Efficacy and safety of resmetirom, a selective thyroid hormone receptor-β agonist, in the treatment of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 14, 19790(2024).
  90. An, L., et al. The role of gut-derived lipopolysaccharides and the intestinal barrier in fatty liver diseases. J Gastrointest Surg. 26, 671-683 (2022).
  91. Lau, H. C., Zhang, X., Yu, J. Gut microbiome in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and associated hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 22, 619-638 (2025).
  92. Hoshiko, H., et al. An observational study to evaluate the association between intestinal permeability, leaky gut related markers, and metabolic health in healthy adults. Healthcare (Basel). 9, 1583(2021).
  93. Mohr, A. E., Crawford, M., Jasbi, P., Fessler, S., Sweazea, K. L. Lipopolysaccharide and the gut microbiota: considering structural variation. FEBS Lett. 596, 849-875 (2022).
  94. Caussy, C., et al. Serum bile acid patterns are associated with the presence of NAFLD in twins, and dose-dependent changes with increase in fibrosis stage in patients with biopsy-proven NAFLD. Aliment Pharmacol Ther. 49, 183-193 (2019).
  95. Pattni, S. S., Brydon, W. G., Dew, T., Walters, J. R. Fibroblast growth factor 19 and 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one in the diagnosis of patients with possible bile acid diarrhea. Clin Transl Gastroenterol. 3, e18(2012).
  96. Walters, J. R., et al. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 41, 54-64 (2015).
  97. Schumacher, N., et al. Cell-autonomous hepatocyte-specific GP130 signaling is sufficient to trigger a robust innate immune response in mice. J Hepatol. 74, 407-418 (2021).
  98. Li, X., et al. Short-chain fatty acids in nonalcoholic fatty liver disease: new prospects for short-chain fatty acids as therapeutic targets. Heliyon. 10, e26991(2024).
  99. Scheffler, L., et al. Widely used commercial ELISA does not detect precursor of haptoglobin2, but recognizes properdin as a potential second member of the zonulin family. Front Endocrinol (Lausanne). 9, 22(2018).
  100. Tripathi, A., et al. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 106, 16799-16804 (2009).
  101. Salter, S. J., et al. Reagent and laboratory contamination can critically impact sequence-based microbiome analyses. BMC Biol. 12, 87(2014).
  102. Stine, J. G., et al. Change in MRI-PDFF and histologic response in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 19, 2274-2283.e5 (2021).
  103. Tamaki, N., et al. Clinical utility of 30% relative decline in MRI-PDFF in predicting fibrosis regression in non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 71, 983-990 (2022).
  104. Saarinen, K., et al. Enhanced liver fibrosis test predicts liver-related outcomes in the general population. JHEP Rep. 5, 100765(2023).
  105. Jung, J., et al. MRE combined with FIB-4 (MEFIB) index in detection of candidates for pharmacological treatment of NASH-related fibrosis. Gut. 70, 1946-1953 (2021).
  106. Dimairo, M., et al. The adaptive designs CONSORT extension (ACE) statement: a checklist with explanation and elaboration guideline for reporting randomised trials that use an adaptive design. BMJ. 369, m115(2020).

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

الجسيم الالتهابي NLRP3وTLR4 MyD88والأحماض الصفراويةوالأحماض الدهنية قصيرة السلسلةوآليات عمل البربرين
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.