يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة بحثية

دراسة الآثار السببية للصفات الأيضية المزمنة على السكتة الدماغية والدور الوسيط للاكتئاب: أدلة من العشوائية المندلية

47 مشاهدات

⸱

DOI:

10.3791/70295

⸱

يونيو 22, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing, 2Department of Emergency, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

يصف هذا البروتوكول نهجا للتحقيق في التأثيرات السببية للصفات الأيضية المزمنة على السكتة الدماغية في الأوعية الصغيرة، ولتقييم الدور الوسيط للاكتئاب باستخدام تحليل العشوائية المندلية.

الملخص

الصفات الأيضية المزمنة مثل مؤشر كتلة الجسم (BMI)، السمنة، والسكري من النوع الثاني (T2D) هي عوامل خطر معروفة للأمراض الدماغية الوعائية. قد يتوسط الاكتئاب، الذي غالبا ما يكون مزامنا مع اضطرابات الأيض، هذه الارتباطات. تم إجراء تحليل عشوائي مندلي (MR) من عينتين لفحص التأثيرات السببية لمؤشر كتلة الجسم المتوقع وراثيا، والسمنة، والسكري من النوع الثاني على السكتة الدماغية الوريدية الصغيرة (SVS) واضطراب الاكتئاب الشديد (MDD). تم تقييم العلاقة بين الاكتئاب ومتلازمة SVS بشكل أعمق، وتم تطبيق تحليل وساطة بالرنين المغناطيسي من خطوتين لاستكشاف ما إذا كان الاكتئاب يتوسط في الروابط بين السمات الأيضية المزمنة ومخاطر الإصابة بمتلازمة الالتهاب الجنبي. ارتبطت نسبة كتلة الجسم الأعلى، والسمنة، والسكري من النوع الثاني بشكل ملحوظ بزيادة خطر الإصابة بمتلازمة الجسم: OR = 1.25، P = 1.27 × 10-3؛ السمنة: OR = 1.09، p = 0.032; T2D: OR = 1.17، p = 1.14 × 10-7). كما زادت هذه الصفات الثلاث من خطر الإصابة باضطراب الاكتئاب الاكتفائي (مؤشر كتلة الجسم: OR = 1.20، p = 3.31 × 10-10؛ السمنة: OR = 1.06، p = 0.006؛ T2D: OR = 1.03، p = 0.035). أدى اضطراب الاكتئاب الشديد بدوره إلى زيادة خطر الإصابة بمتلازمة SVS (OR = 1.11، p = 0.035). أشارت تحليلات الوساطة إلى أن الاكتئاب أظهر تأثيرا وسطيا جزئيا محتملا على ارتباط مؤشر كتلة الجسم وفيروس SVS (التأثير غير المباشر = 0.019، p = 0.046)، بينما كان الوساطة عبر السمنة أو السكري من النوع الثاني غير ذات دلالة. تسلط هذه النتائج الضوء على أهمية معالجة الاكتئاب المصاحب لدى الأفراد الذين يعانون من اضطرابات الأيض لتقليل خطر الأوعية الدموية الدماغية.

المقدمة

السكتة الدماغية هي واحدة من الأسباب الرئيسية للوفيات والإعاقة على مستوى العالم، حيث يقدر عدد الحالات الجديدة سنويا ب 12 مليون حالة جديدة وأكثر من 100 مليون شخص يعيشون مع عواقبه طويلة الأمد 1,2. مع شيخوخة السكان العالميين وزيادة انتشار الحالات المرتبطة بنمط الحياة، من المتوقع أن يرتفع عبء السكتة الدماغية أكثر، مما يؤدي إلى تأثيرات صحية واجتماعية واقتصادية كبيرة 1,2. بالإضافة إلى عوامل الخطر المعروفة جيدا مثل ارتفاع ضغط الدم، والسكري، وعسر شحمية الدم، والتدخين، والسمنة، تشير الأدلة الناشئة إلى أن الاضطرابات النفسية، وخاصة اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD)، قد تساهم أيضا في خطر السكتة الدماغية 3,4,5. ومع ذلك، لا يزال التفاعل المعقد بين الأمراض الأيضية والاكتئاب والسكتة الدماغية غير مفهوم جيدا.

يستخدم العشوائية المندلية (MR) المتغيرات الجينية كمتغيرات آلية (IVs) لتقليل السببية المربكة والعكسية، مما يوفر إطارا أكثر قوة للاستدلال السببي مقارنة بالدراسات الرصدية التقليدية6. على عكس التصاميم الرصدية التي تكون عرضة للارتباك المتبقي، وخطأ القياس، والسببية العكسية، يستفيد التصوير المغناطيسي من التوزيع العشوائي للمتغيرات الجينية عند الحمل لتقريب تجربة طبيعية. بالإضافة إلى ذلك، مقارنة بطرق الاستدلال السببي الأخرى مثل نماذج الوساطة القائمة على الانحدار، يوفر الاستدلال المغناطيسي متانة أكبر تجاه التداخل غير المقاس، خاصة عند التحقيق في صفات معقدة ومترابطة. مكنت دراسات الارتباط الجينومي واسعة النطاق (GWAS) من تطبيق التصوير بالرنين المغناطيسي المكون من عينتين لدراسة الروابط السببية بين الصفات المعقدة والأمراض على المستوى الجيني. أظهرت دراسات سابقة للرنين المغناطيسي تأثيرات سببية للأمراض الأيضية—مثل مؤشر كتلة الجسم (BMI)، والسمنة، والسكري من النوع الثاني (T2D)—على السكتة الدماغية 7,8,9. وبالمثل، تدعم الأدلة الجينية وجود علاقة ثنائية الاتجاه بين الاكتئاب والسكتةالدماغية 10. ومع ذلك، لم يتم تقييم ما إذا كان الاكتئاب يتوسط في تأثير الأمراض الأيضية على السكتة الدماغية بشكل منهجي.

تدعم عدة آليات بيولوجية محتملة دورا وسيطا للاكتئاب. من المعروف أن اضطرابات الأيض المزمنة تعزز الالتهاب الجهازي، وخلل البطانة، واضطراب المحور تحت المهاد–الغدة النخامية–الغدة الكظرية، مما قد يزيد من قابلية الإصابة بالاكتئاب11. وبدوره، يرتبط الاكتئاب بعوامل خطر سلوكية (مثل التدخين، قلة النشاط البدني، النظام الغذائي السيئ)، واختلال التوازن الذاتي، وفرط نشاط الصفائح الدموية، وزيادة إفراز الكورتيزول، وكلها قد تزيد من خطر السكتة الدماغية12,13. حاولت الدراسات الرصدية معالجة هذه المسارات، لكن النتائج لا تزال غير متسقة بسبب الخطأ المربك، والمتابعة القصيرة، وخطأ القياس14. وبالتالي، لا تزال الطبيعة السببية لمسار مرض الأيض–الاكتئاب–السكتة الدماغية غير واضحة. على الرغم من أن التصوير بالرنين المغناطيسي يمكن أن يعزز الاستدلال السببي، إلا أنه لا يستطيع توضيح الآليات البيولوجية التفصيلية بالكامل أو توجيه التدخلات السريرية بشكل مباشر، وتعتمد صلاحيته على افتراضات رئيسية مثل غياب التسلسل المتعدد الأفقي.

في هذه الدراسة، تم دراسة فرضيتين باستخدام تحليلات MR أحادية المتغير، متعددة المتغيرات، وتحليلات من خطوتين بعينة من عينتين. أولا، تم فحص الروابط السببية بين الصفات الأيضية (مؤشر كتلة الجسم، السمنة، والسكري من النوع الثاني) وخطر السكتة الدماغية الوريدية الصغيرة (SVS). ثانيا، تم تقييم الدور المحتمل للاكتئاب في هذه الارتباطات، وتم قياس النسبة التي تم توسيطها. هذا الإطار التحليلي مناسب بشكل خاص لفك تأثيرات الوساطة بين الصفات الأيضية والنفسية المترابطة، حيث يقسم التأثيرات الكلية إلى مكونات مباشرة وغير مباشرة مع تقليل التلبك. من خلال الاستفادة من إحصائيات ملخصة GWAS واسعة النطاق، توفر هذه الدراسة أدلة جينية جديدة لتوضيح التفاعل بين اضطرابات الأيض، والاكتئاب، ومتلازمة SVS. قد تساعد هذه النتائج في تحديد المسارات البيولوجية التي تكمن وراء خطر السكتة الدماغية وتوجيه استراتيجيات الوقاية المتكاملة التي تستهدف كل من الصحة الأيضية والصحة النفسية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

أجريت تحليلات وساطة بالرنين المغناطيسي أحادية المتغير، متعددة المتغيرات، وخطوتين من عينتين للتحقيق فيما إذا كانت الأمراض الأيضية المزمنة المتوقعة جينيا مرتبطة سببيا بخطر SVS ولتقييم نسبة الوساطة بواسطة الامتنال الشديد (MDD). يظهر مخطط تدفق تحليلات الرنين المغناطيسي في هذه الدراسة في الشكل 1. تلخص الخصائص التفصيلية لجميع مجموعات بيانات GWAS المستخدمة في هذه الدراسة في الجدول التكميلي 1. تم الحصول على إحصائيات ملخصة GWAS من قاعدة بيانات متاحة للجمهور (IEU OpenGWAS: https://gwas.mrcieu.ac.uk/) باستخدام منصة برمجيات تحليل العشوائية مندلية (انظر جدول المواد) عبر دوال extract_instruments() و extract_outcome_data()). شملت التعرضات مؤشر كتلة الجسم15 (ebi-a-GCST90013974)، والسمنة16 (ieu-a-90)، والسكري من النوع الثاني (T2D؛ ebi-a-GCST006867). كان الوسيط هو اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD؛ ieu-a-1188)18، وكانت النتيجة SVS (ebi-a-GCST006909). شملت جميع مجموعات بيانات GWAS أفرادا من أصول أوروبية في الغالب لتقليل تحيز الطبقات السكانية.

بيانات GWAS للصفات الأيضية المزمنة

تم فحص الأمراض الأيضية المزمنة كعوامل تعرض، بما في ذلك مؤشر كتلة الجسم، السمنة، والسكري من النوع الثاني. تم الحصول على إحصائيات ملخصة GWAS لمؤشر كتلة الجسم15 (ebi-a-GCST90013974) والسمنة16 (ieu-a-90) من MRC-IEU واتحاد GIANT (أصول أوروبية يصل إلى 407,609 فردا لمؤشر كتلة الجسم و32,858 حالة / 65,839 ضابطة للسمنة). تم اشتقاق بيانات السكري من النوع الثاني17 (ebi-a-GCST006867) من اتحاد DIAGRAM (الأصل الأوروبي، 62,892 حالة / 596,424 ضابطة). هذه المجموعات البيانية متاحة للجمهور وتعتمد بشكل أساسي على بنك بيوبنك بريطاني ومجموعات واسعة النطاق أخرى.

بيانات GWAS للاكتئاب

بالنسبة لنتيجة الاكتئاب، تم استخدام أحدث إحصائيات ملخصة GWAS من اتحاد الجينوميات النفسية (PGC) (ieu-a-1188)18 ، بما في ذلك 59,851 حالة و113,154 حالة ضابطة من أصل أوروبي. كان تشخيص اضطراب الاكتئاب الشديد في المجموعات المشمولة يعتمد على مقابلات سريرية منظمة أو تقارير ذاتية معتمدة وفقا لمعايير التشخيص DSM-III/IV أو ICD-9/10. تم استبعاد الأفراد الذين لديهم تاريخ من اضطراب ثنائي القطب أو الفصام.

بيانات GWAS ل SVS

تم الحصول على إحصائيات ملخصة للسكتة الدماغية من اتحاد MRC-IEU (ebi-a-GCST006909)19، والتي شملت حتى 5,386 حالة و192,662 حالة ضابطة من أصول أوروبية في الغالب. تم تعريف SVS بناء على تشخيص الأطباء و/أو السجلات السريرية. تم استخدام هذه المجموعة على نطاق واسع في دراسات الرنين المغناطيسي التي تحقق في عوامل الخطر الوعائية وهي متاحة للجمهور.

التحليل الإحصائي

أجريت جميع التحليلات في R (الإصدار 4.1.2) باستخدام منصة تحليل العشوائية مندلية (انظر جدول المواد). تم إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي على عينتين باستخدام تعدد أشكال النيوكليوتيدات الأحادي (SNPs) كمتغيرات أداة (IVs)، والتي يجب أن تحقق ثلاثة افتراضات أساسية: الصلة (المرتبطة بالتعرض)، الاستقلالية (غير المرتبطة بالعوامل المربكة)، وتقييد الاستبعاد (يؤثر على النتيجة فقط من خلال التعرض)20,21,22. تم اختيار SNPs بناء على الدلالة الجينومية العامة (p < 5 × 10-5)، وتقليم عدم التوازن في الربط (r2 < 0.001 ضمن نافذة 10,000 كيلوبايت)، وإحصائيات F >10 لتجنب ضعف انحياز الأدوات20,22. تم إجراء تجمع الجينوم الشفاف باستخدام لوحة المرجع الأوروبية من مشروع 1000 جينوم23. تم استبعاد SNPs باليندرومية والغامضة أثناء كل من إجراءات استخراج البيانات والتوحيد الآن. أثناء استخراج بيانات النتائج عبر دالة extract_outcome_data()، تم الاحتفاظ ب SNPs باليندرومية في البداية باستخدام دوال الاستخراج القياسية، واستخدمت معلومات تردد الأليل لاستنتاج محاذاة الخيوط عندما يكون ذلك ممكنا. تم الاحتفاظ ب SNPs ذات تردد الأليل الثانوي (MAF) تحت عتبة محددة مسبقا (مثل MAF < 0.3)، حيث يمكن استنتاج اتجاه الخيط بشكل موثوق، بينما كانت تلك ذات ترددات الأليل المتوسطة تعتبر غامضة. خلال خطوة التوافق عبر دالة harmonise_data()، تم استبعاد SNPs باليندرومية ذات توجه خيوط غامض—خصوصا تلك ذات ترددات الأليل المتوسطة—لضمان محاذاة متسقة للأليلات التأثير عبر مجموعات بيانات التعرض، والوسيط، والنتائج. تم إجراء توحيد SNP عبر دالة harmonise_data() لمحاذاة أليلات التأثير عبر مجموعات البيانات. خلال هذه العملية، تم محاذاة خيوط الأليل لضمان الاتساق، وتم استبعاد SNPs التي تحتوي على أليلات غير متوافقة أو غموض في الخيوط. بعد الترشيح، تم الاحتفاظ بحوالي 600–800 SNP لمؤشر كتلة الجسم، و70–90 SNP للسمنة، و326 SNP للT2D للتحليل اللاحق (انظر الجدول 1 والجدول 2).

بالنسبة للMR أحادي المتغير، كانت الطريقة الأساسية المستخدمة هي الوزن العكسي للتباين (IVW)، والتي تقدر التأثير السببي من خلال دمج تقديرات النسبة الخاصة بSNP باستخدام وزن التباين العكسي مع افتراض عدم وجود تعدد أفقي20. تم تقييم التسلسل المتعدد باستخدام اختبار MR-Egger للاعتراض الذي تم تنفيذه عبر دالة mr_pleiotropy()، حيث تشير P < 0.05 إلى تعدد الأبعاد الأفقي المحتمل. تم تقييم التباين باستخدام اختبار Q الخاص بكوشران، الذي تم تنفيذه من خلال دالة mr_heterogeneity(). إذا تم اكتشاف التغاير (P < 0.05)، تم تطبيق نموذج IVW التأثيرات العشوائية؛ وإلا، كان يستخدم نموذج IVW بتأثيرات ثابتة. في تحليلات MR متعددة المتغيرات، تم دمج SNPs عبر التعرضات والوسطاء. تم توحيد الأليلات التأثير باستخدام دالة harmonise_data() عبر مجموعات بيانات التعرض، والوسيط، والنتائج، وأجري تحليل IVW متعدد المتغيرات كطريقة رئيسية.

لمراعاة عدة مقارنات، تم تطبيق تصحيح معدل الاكتشاف الخاطئ (FDR) باستخدام طريقة بنجاميني-هوشبرغ عبر دالة p.adjust() في R عبر تحليلات العشوائية الرئيسية لمندل. تم إجراء تعديل لعدد الاختبارات السببية الأولية الكلي، بما في ذلك تأثيرات الصفات الأيضية على SVS (n = 3)، والصفات الأيضية على الاكتئاب (n = 3)، والاكتئاب على SVS (n = 1)، مما أدى إلى سبعة اختبارات إجمالا. تم حساب قيم P المعدلة (FDR q-values)، وتم تفسير الدلالة الإحصائية مع الأخذ في الاعتبار كل من القيم الاسمية P والقيم المصححة ب FDR. النتائج التي ظلت ذات دلالة بعد تصحيح روزفلت اعتبرت قوية، بينما تم تفسير تلك ذات الدلالة الاسمية فقط بحذر.

تحليل الوساطة

في تحليلات الوساطة، تم تطبيق إطار عمل من خطوتين للرنين المغناطيسي لتقدير التأثيرات غير المباشرة للصفات الأيضية المزمنة على متلازمة الالتهاب الدماغي المزمنة من خلال الاكتئاب. تم تنفيذ هذا الإطار من خلال إجراء تحليلين متسلسلين للرنين المغناطيسي باستخدام إحصائيات ملخص GWAS. في هذا الإطار، تشير E إلى التعرض (مؤشر كتلة الجسم، السمنة، أو T2D)، وM إلى الوسيط (الاكتئاب)، وY إلى النتيجة (SVS). أولا، تم تقدير التأثير السببي لكل صفة أيضية مزمنة (مؤشر كتلة الجسم، السمنة، والسكري من النوع الثاني) على الوسيط (β (Efigure-protocol-1M)). ثانيا، تم تقييم التأثير السببي للوسيط على النتيجة (β (MYfigure-protocol-2)). تم حساب التأثير غير المباشر (تأثير الوساطة) عن طريق ضرب هذين التقديرين:

figure-protocol-3

وتم اشتقاق النسبة الوسيطة بقسمة التأثير غير المباشر على التأثير الكلي

(النسبة الوسيطة = figure-protocol-4).

تم تقدير الخطأ القياسي (SE) للتأثير غير المباشر باستخدام طريقة دلتا، مع افتراض الاستقلالية بين تقديري التأثير:

SE غير مباشر = figure-protocol-5

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

التأثيرات السببية للصفات الأيضية المزمنة على متلازمة SVS

في تحليلات MR أحادية المتغير، ارتبطت نسبة كتلة الجسم الأعلى المتوقعة وراثيا، والسمنة، والسكري والسكري من النوع الثاني إيجابيا بزيادة خطر الإصابة بمتلازمة SV. كانت الروابط متسقة عبر تحليلات الحساسية، دون وجود دليل على تعدد الأبعاد الأفقي الكبير من اختبار اعتراض MR-Egger. ارتبط مؤشر كتلة الجسم الأعلى المتوقعة وراثيا بشكل ملحوظ بزيادة خطر الإصابة بمتلازمة الكتلة الجنسية، حيث أظهرت احتمالات ...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

في هذه الدراسة للتصوير بالرنين المغناطيسي، تم دراسة الروابط السببية بين السمات الأيضية المزمنة الرئيسية (مؤشر كتلة الجسم، السمنة، والسكري من النوع الثاني)، والاكتئاب، ومتلازمة الالتهاب المزمنة بشكل منهجي. تسلط الدراسة الضوء على ثلاث نتائج رئيسية. أولا، ارتبطت مؤشر كتلة الجسم الأعلى المتوقعة جينيا، والسمنة، والسكري من النوع الثاني سببيا بزيادة خطر الإصابة بمتلازمة الجسم. ثانيا، ارتبطت هذه الصفات الأيضية أيضا بزيادة خطر الإصابة بالاكتئاب، بينما أظهر الاكتئاب نفسه علاقة سببية مع متلازمة الا...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

يعلن المؤلفون أنهم لا يملكون مصالح متنافسة.

شكر وتقدير

وقد دعم هذا العمل برنامج العلوم والتكنولوجيا في جياشينغ (2023AD11020، 2023AD11019، 2022AY30029، 2023AD31033) وبرنامج العلوم والتكنولوجيا الطبية والصحية في تشجيانغ (2024KY1689).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
برنامج R (الإصدار 4.1.2)مؤسسة Rhttps://www.r-project.org/بيئة الحوسبة الإحصائية
حزمة TwoSampleMR (الإصدار 0.6.22)IEU OpenGWAShttps://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/index.htmlمنصة برامج تحليل العشوائية المندلية

المراجع

  1. GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: A systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Lancet Neurol. 23 (10), 973-1003 (2024).
  2. Wang, C. H., Xin, Z. K. Causal association between 25-hydroxyvitamin d status and cataract development: A two-sample mendelian randomization study. World J Clin Cases. 12 (16), 2789-2795 (2024).
  3. Cai, H., et al. Major depression and small vessel stroke: A mendelian randomization analysis. J Neurol. 266 (11), 2859-2866 (2019).
  4. Harshfield, E. L., et al. Association between depressive symptoms and incident cardiovascular diseases. JAMA. 324 (23), 2396-2405 (2020).
  5. Penninx, B. W., Milaneschi, Y., Lamers, F., Vogelzangs, N. Understanding the somatic consequences of depression: Biological mechanisms and the role of depression symptom profile. BMC Med. 11, 129(2013).
  6. Davey Smith, G., Hemani, G. Mendelian randomization: Genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet. 23 (R1), R89-R98 (2014).
  7. Georgakis, M. K., et al. Diabetes mellitus, glycemic traits, and cerebrovascular disease: A mendelian randomization study. Neurology. 96 (13), e1732-e1742 (2021).
  8. Larsson, S. C., Bäck, M., Rees, J. M. B., Mason, A. M., Burgess, S. Body mass index and body composition in relation to 14 cardiovascular conditions in uk biobank: A mendelian randomization study. Eur Heart J. 41 (2), 221-226 (2020).
  9. Marini, S., et al. Mendelian randomization study of obesity and cerebrovascular disease. Ann Neurol. 87 (4), 516-524 (2020).
  10. Li, G. H., et al. Evaluation of bi-directional causal association between depression and cardiovascular diseases: A mendelian randomization study. Psychol Med. 52 (9), 1765-1776 (2022).
  11. Calagua-Bedoya, E. A., Rajasekaran, V., De Witte, L., Perez-Rodriguez, M. M. The role of inflammation in depression and beyond: A primer for clinicians. Curr Psychiatry Rep. 26 (10), 514-529 (2024).
  12. Hare, D. L., Toukhsati, S. R., Johansson, P., Jaarsma, T. Depression and cardiovascular disease: A clinical review. Eur Heart J. 35 (21), 1365-1372 (2014).
  13. Krittanawong, C., et al. Association of depression and cardiovascular disease. Am J Med. 136 (9), 881-895 (2023).
  14. Osborne, M. T., et al. Disentangling the links between psychosocial stress and cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Imaging. 13 (8), e010931(2020).
  15. Mbatchou, J., et al. Computationally efficient whole-genome regression for quantitative and binary traits. Nat Genet. 53 (7), 1097-1103 (2021).
  16. Berndt, S. I., et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet. 45 (5), 501-512 (2013).
  17. Xue, A., et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun. 9 (1), 2941(2018).
  18. Wray, N. R., et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 50 (5), 668-681 (2018).
  19. Malik, R., et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nat Genet. 50 (4), 524-537 (2018).
  20. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  21. Lawlor, D. A., Harbord, R. M., Sterne, J. A., Timpson, N., Davey Smith, G. Mendelian randomization: Using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med. 27 (8), 1133-1163 (2008).
  22. Pierce, B. L., Ahsan, H., Vanderweele, T. J. Power and instrument strength requirements for mendelian randomization studies using multiple genetic variants. Int J Epidemiol. 40 (3), 740-752 (2011).
  23. Auton, A., et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 526 (7571), 68-74 (2015).
  24. Bradley, S. A., et al. Role of diabetes in stroke: Recent advances in pathophysiology and clinical management. Diabetes Metab Res Rev. 38 (2), e3495(2022).
  25. Lau, L. H., Lew, J., Borschmann, K., Thijs, V., Ekinci, E. I. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J Diabetes Investig. 10 (3), 780-792 (2019).
  26. Lee, S. H., Jung, J. M., Park, M. H. Obesity paradox and stroke outcomes according to stroke subtype: A propensity score-matched analysis. Int J Obes (Lond). 47 (8), 669-676 (2023).
  27. Ye, J., et al. Association between the weight-adjusted waist index and stroke: A cross-sectional study. BMC Public Health. 23 (1), 1689(2023).
  28. Chehaibi, K., Hrira, M. Y., Trabelsi, I., Escolà-Gil, J. C., Slimane, M. N. Gene variant and level of il-1β in ischemic stroke patients with and without type 2 diabetes mellitus. J Mol Neurosci. 57 (3), 404-409 (2015).
  29. Chen, R., Yan, J., Liu, P., Wang, Z., Wang, C. Plasminogen activator inhibitor links obesity and thrombotic cerebrovascular diseases: The roles of pai-1 and obesity on stroke. Metab Brain Dis. 32 (3), 667-673 (2017).
  30. Letra, L., Sena, C. Cerebrovascular disease: Consequences of obesity-induced endothelial dysfunction. Adv Neurobiol. 19, 163-189 (2017).
  31. Campayo, A., Gómez-Biel, C. H., Lobo, A. Diabetes and depression. Curr Psychiatry Rep. 13 (1), 26-30 (2011).
  32. Milaneschi, Y., Simmons, W. K., Van Rossum, E. F. C., Penninx, B. W. Depression and obesity: Evidence of shared biological mechanisms. Mol Psychiatry. 24 (1), 18-33 (2019).
  33. Roy, T., Lloyd, C. E. Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review. J Affect Disord. 142, S8-S21 (2012).
  34. Li, P., et al. Pramipexole improves depression-like behavior in diabetes mellitus with depression rats by inhibiting nlrp3 inflammasome-mediated neuroinflammation and preventing impaired neuroplasticity. J Affect Disord. 356, 586-596 (2024).
  35. Miller, A. H., Raison, C. L. The role of inflammation in depression: From evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 16 (1), 22-34 (2016).
  36. Pan, A., Sun, Q., Okereke, O. I., Rexrode, K. M., Hu, F. B. Depression and risk of stroke morbidity and mortality: A meta-analysis and systematic review. JAMA. 306 (11), 1241-1249 (2011).
  37. Penninx, B. W. Depression and cardiovascular disease: Epidemiological evidence on their linking mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 74 (Pt B), 277-286 (2017).
  38. Whooley, M. A., Wong, J. M. Depression and cardiovascular disorders. Annu Rev Clin Psychol. 9, 327-354 (2013).
  39. Burgess, S., Scott, R. A., Timpson, N. J., Davey Smith, G., Thompson, S. G. Using published data in mendelian randomization: A blueprint for efficient identification of causal risk factors. Eur J Epidemiol. 30 (7), 543-552 (2015).
  40. Holmes, M. V., Ala-Korpela, M., Smith, G. D. Mendelian randomization in cardiometabolic disease: Challenges in evaluating causality. Nat Rev Cardiol. 14 (10), 577-590 (2017).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

اتصل بنا
أوصِ بها للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

2026 © حقوق الطبع والنشر MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.