لا يوجد ارتباط سببي مباشر مهم بين مؤشرات مسار TNF وخطر كسر الورك: دراسة مبنية على بيانات واقعية

ملخص

تدمج هذه الدراسة اليقظة الدوائية FAERS مع العشوائية المندلية لتقييم الروابط بين مؤشرات مسار TNF وخطر كسر الورك. من خلال الجمع بين المراقبة السلبية الحقيقية للأحداث السلبية والاستدلال السببي الجيني، يقدم سير العمل نهجا قابلا للتكرار لتقييم العلاقات بين المؤشرات الحيوية والنتائج عندما تكون التجارب العشوائية غير متاحة أو غير عملية أو صعبة الأخلاق في التطبيق العملي.

الملخص

كسر الورك حالة شائعة وخطيرة لدى كبار السن، وغالبا ما يرتبط بتغير إشارات TNF-α. ومع ذلك، لم تستكشف سوى دراسات قليلة ما إذا كانت التغيرات في مؤشرات مسار TNF تساهم في خطر كسر الورك. في هذه الدراسة، تم تحليل الأحداث السلبية المرتبطة بكسر الورك التي تم الإبلاغ عنها لخمسة مثبطات TNF باستخدام بيانات من الربع الأول من عام 2014 حتى الربع الرابع من عام 2023. بعد توحيد البيانات وتنظيفها، تم تطبيق أربع طرق عدم تناسب، منها نسبة احتمالات الإبلاغ، ونسبة الإبلاغ المتناسبة، ومنكمش غاما بواسون متعدد العناصر، وشبكة انتشار الثقة البايزي، لتقييم العلاقة بين التعرض لمثبطات TNF ونتائج كسر الورك. تم إجراء تحليلات العشوائية المندلية التكميلية باستخدام TNF-α وsTNFR1 وsTNFR2 كتعرضات وكسر الورك كنتيجة. كشفت تحليلات اليقظة الدوائية عن عدم وجود علاقة ذات دلالة كبيرة بين التعرض لمثبطات TNF والأحداث السلبية المرتبطة بكسر الورك عبر الخوارزميات الأربع. لم تحدد تحليلات العشوائية المندلية أي ارتباط سببي مباشر ذي دلالة بين TNF-α المتوقع وراثيا وخطر كسر الورك، وأظهرت تحليلات إضافية ل sTNFR1 و sTNFR2 نتائج متسقة. تشير هذه النتائج إلى أن مؤشرات مسار TNF الحيوية من غير المرجح أن تعمل كمحددات مباشرة مستقلة لخطر كسور الورك، وقد توفر أساسا مفيدا للدراسات الميكانيكية المستقبلية واستراتيجيات الوقاية.

المقدمة

كسر الورك هو حالة سريرية شائعة وخطيرة لدى كبار السن، وعادة ما تتميز مظاهره السريرية بألم الورك وخلل وظيفي¹. كسر الورك لا يؤثر فقط بشكل خطير على المرضى، بل يفرض عبئا ثقيلا على العائلات والمجتمع. بالنسبة للمرضى، غالبا ما يصاحب كسر الورك فترة طويلة من الاستشفاء وإعادة التأهيل، مما يؤثر بشكل كبير على الصحة الجسدية والنفسية للمرضى المسنين^2،3،4. على مستوى الأسرة، عادة ما يحتاج المرضى إلى رعاية طويلة الأمد من أفراد الأسرة، مما قد يزيد من العبء المالي والعاطفي على الأسرة، خاصة للأسر ذات الدخل المنخفض، والتي قد يكون لها تأثير أكبر⁵. على المستوى المجتمعي، لا تزيد المعدلات العالية لكسور الورك فقط من استهلاك موارد الرعاية الصحية، بل تمثل أيضا تحديا لنظام الأمن الصحي^{في مجتمع يتقدم} في العمر^. من الناحية الوبائية، أظهر معدل حدوث كسور الورك اتجاها متزايدا سنويا على مستوى العالم، وهو ارتباط وثيق بالسكان الذين تبلغ أعمارهم⁸ سنوات. كبار السن، وخاصة النساء المسنات، معرضون لخطر كبير لكسر الورك، وحوالي 75٪ من حالات كسر الورك تحدث بين النساء المسنات فوق سن⁶⁵ سنة ^9,10,11. لذلك، من الضروري إجراء أبحاث ذات صلة حول كسور الورك لاستكشاف آلية حدوثها وتطورها، مما يساعد على الوقاية والعلاج بشكل أفضل لكسور الورك. أشارت دراسات سابقة إلى أن كسر الورك قد يصاحبه تغيير في تعبير TNF-α وتنشيط التهابي^12,13. ومع ذلك، لا يزال ما إذا كانت التغيرات المتوقعة وراثيا في مؤشرات مسار TNF مرتبطة سببيا بخطر كسر الورك¹⁴. لذلك، بحثت الدراسة الحالية فيما إذا كانت مؤشرات مسار TNF مرتبطة سببيا بخطر كسر الورك. تم اختيار خمسة مثبطات TNF، بما في ذلك إيتانرسبت¹⁵، أداليموماب¹⁶، إنفليكسيماب¹⁷، سيرتوليزوماب بيغول¹⁸، وغوليموماب¹⁹، لتحليل اليقظة الدوائية. تم استخدام قاعدة بيانات FAERS لتحديد تقارير الأحداث السلبية لكسور الورك المرتبطة بهذه العوامل، وأجريت تحليلات العشوائية المندلية التكميلية (MR) لتقييم السببية بشكل أعمق.

يمكن استخدام عدة مناهج منهجية للتحقيق في هذا السؤال، لكن لكل منها حدود مهمة. الدراسات الرصدية التقليدية، مثل دراسات المجموعة ودراسات الحالة والشواهد، مفيدة لتحديد الارتباطات في المجتمعات السريرية، لكنها غالبا ما تتأثر بالارتباك المتبقي، وتحيز الإشارة، والسببية العكسية، والتكيف غير الكامل لشدة المرض، أو الأمراض المصاحبة، أو الأدوية المصاحبة²⁰. يمكن للتجارب العشوائية المحكمة أن توفر أدلة سببية أقوى، لكنها غالبا ما تكون مكلفة، وتستغرق وقتا طويلا، وصعبة التنفيذ لتحقيق نتائج طويلة الأمد مثل كسر الورك، خاصة عندما يتعلق التعرض المهم بمؤشرات حيوية التهابية^{أو أحداث سلامة} الأدوية بعد التسويق. يمكن لتحليلات اليقظة الدوائية المستقلة اكتشاف إشارات السلامة المحتملة في مجموعات كبيرة من السكان في العالم الحقيقي، لكن بيانات التقارير التلقائية لا يمكنها إثبات السببية بشكل مستقل بسبب النقص في التقارير، والتقارير المكررة، والبيانات المفقودة، وتحيز الإبلاغ، ونقص المعلومات المقامية²². وعلى العكس، يمكن للعشوائية المندلية المستقلة أن تعزز الاستدلال السببي باستخدام المتغيرات الجينية كمتغيرات أداة، لكنها لا تلتقط بشكل مباشر أنماط سلامة الأدوية بعد التسويق في العالم الحقيقي وقد تكون محدودة عندما لا تتوفر الأدوات الصالحة أو يكون هناك تعدد أفقي متعدد الأبعاد²³.

نظام تقارير الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FAERS) هو قاعدة بيانات أنشأتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لجمع ومراقبة معلومات سلامة الأدوية²⁴. يسجل تقارير الأحداث الدوائية السلبية من مصادر متعددة، بما في ذلك المرضى والمتخصصين في الرعاية الصحية ومصنعي الأدوية، وهو أداة مهمة لمراقبة وتقييم ردود الفعل السلبية للأدوية^. تستخدم المعلومات في قاعدة بيانات FAERS على نطاق واسع في تحليل وأبحاث سلامة الأدوية، وتعتمد العديد من الدراسات الأكاديمية وإرشادات الممارسة السريرية على قراراتها على بيانات من هذه المنصة²⁶. مثال على ذلك هو مراقبة خطر الأحداث السلبية المرتبطة بمثبطات المناعة وغيرها من الأحداث السلبية ذات الصلة ^27,28. مقارنة بالدراسات السريرية التقليدية، يمكن لأنظمة التقارير التلقائية التقاط الأحداث السلبية النادرة أو المتأخرة في مجموعات كبيرة من السكان الواقعيين بتكلفة منخفضة نسبيا²⁹. ومع ذلك، فهم عرضة لتقليل التقارير، والتقارير المكررة، والبيانات المفقودة، والتحيز في الإبلاغ، وبالتالي لا يمكنهم إثبات السببية بشكل مستقل^30,31.

العشوائية المندلية هي طريقة إحصائية تستخدم لدراسة العلاقة السببية بين التعرض والمرض باستخدام التنوع الجيني كمتغير أداتي³². في دراسة التفاعلات السلبية للأدوية، يمكن استخدام العشوائية المندلية لتحديد العلاقات السببية المحتملة وتقديم أدلة موثوقة تدعمها. تعتمد صحة العشوائية المندلية على ثلاثة افتراضات، كما هو موضح في الشكل 1^{33، 34، 35}: المتغيرات المختارة مرتبطة ارتباطا وثيقا بالتعرض؛ تؤثر المتغيرات على النتيجة فقط من خلال مسار التعرض؛ والمتغيرات مستقلة عن العوامل الرئيسية المشابكة. مقارنة بالدراسات الرصدية التقليدية، فإن العشوائية المندلية أقل عرضة للارتباك المتبقي والسببية العكسية لأن المتغيرات الجينية تخصص عشوائيا عند الحمل وتبقى مستقرة إلى حد كبير طوال الحياة^36,37. ومع ذلك، قد يكون هذا النهج أقل ملاءمة عندما لا تتوفر المتغيرات الأداتية الصالحة، أو عندما تكون التكاثر الأفقي جوهريا، أو عندما تكون تأثيرات التعرض تعتمد بشدة على الزمن³⁸.

من خلال دمج تحليل اليقظة الدوائية في FAERS مع العشوائية المندلية، يجمع سير العمل الحالي بين مراقبة السلامة الواقعية والاستدلال السببي الوراثي. هذا النهج المشترك مناسب بشكل خاص عندما تكون التجارب العشوائية المحكمة غير متوفرة، أو غير عملية، أو غير أخلاقية، وعندما تكون هناك حاجة إلى أدلة تكميلية لتقييم العلاقات بين المؤشرات الحيوية والنتيجة³⁹. عمليا، يكون هذا السير العشوائي في FAERS-مندلي أكثر ملاءمة عندما يستوفي سؤال البحث الشروط التالية: أولا، علاقة الدواء-الحدث أو المؤشر الحيوي-النتيجة مهمة سريريا لكنها لا يمكن اختبارها بشكل كاف في التجارب العشوائية⁴⁰؛ ثانيا، تتوفر بيانات سلامة واقعية بعد التسويق ويمكن استخدامها لفحص أو توصيف إشارات الأحداث السلبية؛ ثالثا، تتوفر إحصائيات ملخصة مناسبة لدراسة الارتباط على مستوى الجينوم لكل من التعرض والنتيجة؛ ورابعا، يهدف الباحث إلى دمج اكتشاف الإشارة مع الاستنتاج السببي الجيني بدلا من الاعتماد على أي من الطريقتين فقط. في ظل هذه الظروف، يمكن ل FAERS تقديم أدلة واقعية حول وجود إشارة أمان محتملة، بينما يمكن للعشوائية المندلية تقييم ما إذا كان المؤشر أو المسار المرتبط من المحتمل أن يكون له علاقة سببية مباشرة مع النتيجة. يعد هذا السير المدمج مفيدا بشكل خاص لتقييم النتائج النادرة أو المتأخرة أو التي يصعب أخلاقها دراستها، ولتوليد أدلة أكثر قوة عندما تكون التصاميم الوبائية التقليدية محدودة⁴¹.

استنادا إلى هذا المنطق، هدفت هذه الدراسة إلى إنشاء وإظهار سير عمل عشوائي متكامل من FAERS-مندلي لتقييم إشارات سلامة الأحداث الدوائية والعلاقات السببية بين المؤشرات الحيوية والنتائج عندما تكون طرق الاستدلال السببي التقليدية محدودة. تم استخدام تحليل اليقظة الدوائية في FAERS لأول مرة لفحص وتوصيف تقارير الأحداث الجانبية المرتبطة بكسر الورك المرتبطة بمثبطات TNF. ثم تم تطبيق العشوائية المندلية لتقييم ما إذا كانت مؤشرات مسار TNF المتوقعة جينيا، بما في ذلك TNF-α وsTNFR1 وsTNFR2، مرتبطة سببيا بخطر كسر الورك. من خلال دمج مراقبة السلامة بعد التسويق مع الاستنتاج السببي الجيني، يوفر هذا السير مرجعا منهجيا قابلا للتكرار للدراسات المستقبلية التي تحقق في العلاقات السريرية المهمة بين الدواء والحدث أو المؤشرات الحيوية والنتائج.

البروتوكول

مصادر بيانات FAERS

تم الحصول على البيانات الواقعية لهذه الدراسة من قاعدة بيانات FAERS (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html). هذه قاعدة بيانات متاحة للجمهور ومجهولة الهوية، لذا لم تكن هناك حاجة للموافقة الأخلاقية لهذه الدراسة. المعلومات حول الأدوية الخمسة المدرجة موضحة في الجدول 1. تم إجراء البحث أولا عن طريق تحديد الأحداث السلبية على كسر الورك، وكانت فترة البحث من الربع الأول من 2014 إلى الربع الرابع من 2023. لضمان بيانات موثوقة ومستقرة، قامت الدراسة بتوحيد مصطلحات الأحداث السلبية المبلغ عنها عبر قاموس MedDRA الإصدار 26.1⁴². تم تحميل واستيراد ملفات ASCII الفصلية من الربع الأول من 2014 إلى الربع الرابع من 2023 للتحليل. شملت جداول FAERS المستخرجة DEMO، DRUG، REAC، THER، RPSR، وOUTC. تم دمج هذه الطاولات في جميع الأقسام قبل العرض. تم ربط التقارير باستخدام CASEID وPRIMARYID لضمان الاتساق عبر المعلومات الديموغرافية، والأدوية وردود الفعل، والعلاج، والتقرير، والنتائج. شملت الأدوية المستهدفة إيتانرسبت، أداليموماب، إنفليكسيماب، سيرتوليزوماب بيغول وجوليموماب. تم توحيد أسماء الأدوية في جدول DRUG عن طريق تحويل النص إلى أحرف كبيرة، وإزالة المسافات الإضافية، والتحقق من متغيرات الإملاء عند الحاجة. تم تحديد الأدوية المستهدفة باستخدام أسماء عامة موحدة في جدول DRUGS، وتم إجراء تقييد دور الدواء باستخدام ROLE_COD = "PS"، مما يشير إلى الدواء المشتبه به الرئيسي⁴³. خارطة طريق تقنية فحص الدراسة المحددة موضحة في الشكل 2. بعد تنظيف البيانات والفحص، تم الحصول على مجموعة بيانات فريدة وقابلة للتحليل من تقارير كسور الورك المؤهلة للتحليلات اللاحقة.

تمت إزالة تقارير FAERS المكررة قبل اكتشاف الإشارة. تم تحديد النسخ المكررة وفقا ل CASEID وPRIMARYID. عندما كانت عدة تقارير تشترك في نفس CASEID، يتم الاحتفاظ بأحدث تقرير وفقا ل FDA_DT. إذا كان هناك عدة تقارير تحتوي على نفس CASEID و FDA_DT، يتم الاحتفاظ بالتقرير الذي يحتوي على أعلى PRIMARYID. بعد إزالة التكرار، ساهم كل CASEID بسجل واحد فقط في مجموعة البيانات التحليلية النهائية. تم تضمين التقارير إذا استوفرت جميع المعايير التالية: تاريخ الإبلاغ بين الربع الأول من 2014 والربع الرابع من 2023؛ تم ترميز الحدث السلبي باسم "كسر الورك"؛ تم تسجيل واحد على الأقل من مثبطات TNF الخمسة في جدول DRUGS؛ وكان دور المخدرات مميزا كمشتبه به رئيسي. تم استبعاد التقارير إذا كانت سجلات مكررة، أو تفتقر إلى معلومات صحيحة عن CASEID أو PRIMARYID، أو لم يكن هناك إدخال DRUG أو REAC مقابل، أو لم تتضمن الحدث السلبي المستهدف، أو أدرجت مثبط TNF المستهدف فقط كدواء مشتبه به مصاحب أو ثانوي.

مصادر بيانات GWAS للعشوائية المندلية

تم الحصول على بيانات التعرض ل TNF-α في العشوائية المندلية لهذه الدراسة من قاعدة بيانات IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/)، مع معرف GWAS prot-c-3722_49_2 من دراسة Suhre K وآخرين. كان السكان الذين أجروا دراسة من أصول أوروبية، وكان عدد SNPs 501,428,44.

تم الحصول على بيانات التعرض ل sTNFR1 في التوزيع العشوائي المندليان لهذه الدراسة من قاعدة بيانات IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/)، مع معرف GWAS prot-c-2654_19_1 من دراسة Suhre K وآخرين. كان السكان الذين أجروا دراسة من أصول أوروبية، وكان عدد SNPs 501,428,44.

تم الحصول على بيانات التعرض ل sTNFR2 في العشوائية المندلية لهذه الدراسة من قاعدة بيانات IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/)، مع معرف GWAS prot-c-3152_57_1 من دراسة Suhre K وآخرين. كان السكان الذين أجروا دراسة من أصول أوروبية، وكان عدد SNPs 501,428,44.

بيانات نتائج كسر الورك، GWAS ID GCST90161240، الموضوعة في كتالوج GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240)، هي بيانات من تحليل تلوي لاضطراب الورك الوركي واسع النطاق شمل 11,516 حالة كسر ورك و723,838 حالة ضابطة^و45. يتوافق تصنيف الأمراض مع التصنيف الدولي للأمراض (ICD؛ رموز ICD-10 S72.0–S72.2 ورمز ICD-9 820).

تم الحصول على الموافقة الأخلاقية والموافقة المستنيرة في الدراسات الأصلية لنظم المعلومات الجغرافية. نظرا لأن الدراسة الحالية استخدمت بيانات FAERS المتاحة للجمهور ومجهولة الهوية وإحصاءات ملخصة GWAS متاحة للجمهور، لم تكن هناك حاجة لموافقة أخلاقية إضافية.

بيئة البرمجيات وتنفيذ سير العمل

تم إجراء جميع التحليلات باستخدام الإصدار 4.3.2 من R. تم إجراء استيراد بيانات FAERS، وتنظيفها، ودمجها، وجدولها باستخدام سير عمل إدارة البيانات المعتمدة على R. تم استيراد جداول البيانات باستخدام دوال مثل data.table::fread() أو readr::read_delim()، ودمجها باستخدام CASEID و PRIMARYID، ومعالجتها باستخدام وظائف dplyr. تم توليد إحصائيات وصفية وجدولين × اثنين من الشروط باستخدام سكريبتات R المخصصة.

أجريت تحليلات العشوائية المندلية باستخدام إصدار TwoSampleMR 0.5.6. تم استخراج أدوات التعرض باستخدام عتبة دلالة ل P < 1 × 10⁻⁵ أو تنسيقها من إحصائيات ملخص GWAS باستخدام هياكل مدخلات متوافقة مع TwoSampleMR. تم إجراء تجميع الأدوات باستخدام clump_data() مع clump_r² = 0.001 و clump_kb = 10,000. تم استخراج أو تنسيق بيانات النتائج باستخدام extract_outcome_data() أو read_outcome_data()، حسب تنسيق المصدر. تم توحيد مجموعات بيانات التعرض والنتائج باستخدام harmonise_data(). تم توليد تقديرات سببية باستخدام mr() باستخدام طرق التوزيع العشوائي المندلية التالية: MR-Egger، الوسيط المرجح، التوازن الإيجابي، الوضع البسيط، والنمط المرجح. تم تقييم التغاير باستخدام mr_heterogeneity()، وتم تقييم التكاثر الأفقي باستخدام mr_pleiotropy_test(). تم استيراد جميع مجموعات البيانات وتنظيفها وتوحيدها وتحليلها ضمن بيئة البرمجيات هذه لضمان سير عمل تحليلي متسق وقابل للتكرار.

تحليل اليقظة الدوائية

تم استخدام تحليلات وصفية لتلخيص الأحداث الجانبية المرتبطة بكسر الورك المرتبطة بالأدوية الخمسة. ثم أجريت تحليلات كشف الإشارة باستخدام أربع خوارزميات عدم تناسب، منها نسبة احتمالات التقارير (ROR)، ونسبة التقارير النسبية (PRR)، ونظام تقليل بواسون غاما متعدد العناصر (MGPS)، وشبكة انتشار الثقة البايزية العصبية (BCPNN). معايير الخوارزميات الأربع الرئيسية موضحة في الجدول 2⁴⁶.

تحليل العشوائية المندلية

تم استخراج إحصائيات ملخصة ل TNF-α وsTNFR1 وsTNFR2 كمجموعات بيانات للتعرض، وتم استخراج إحصائيات ملخص كسور الورك كمجموعة بيانات النتائج. تم اقتصار التحليلات على مجموعات بيانات الأصول الأوروبية عند توفرها لتقليل تحيز التدرج السكاني.

لتقليل التحيز الناتج عن اختلال التوازن في الربط والأدوات الضعيفة، تم تطبيق المعايير التالية: عتبة الدلالة على مستوى الجينوم P < 1 × 10⁻⁵، عتبة عدم توازن الربط r² < 0.001، نافذة تجمع بمقدار 10,000 كيلوبار، وإحصائية F > 20. تم حساب إحصائية F لكل متغير أداة محتفظ به كبيتا²/se² لتقييم قوة الأداة. تم استبعاد SNPs مع إحصائية F ≤ 20 من التحليلات اللاحقة.

بعد اختيار SNP، تم توحيد مجموعات بيانات التعرض والنتائج لمحاذاة أليلات التأثير. أثناء التناغم، تم محاذاة أليلات التأثير والأليلات الأخرى بين مجموعات بيانات التعرض والنتائج. تمت إزالة SNPs ذات الأليلات غير المتوافقة، وتم استبعاد SNPs باليندرومية ذات ترددات الأليلات الغامضة عندما لم يكن بالإمكان تحديد اتجاه الخيوط. بعد التناغم، تم فحص SNPs المحتفظ بها للتأكد من أن معاملات بيتا تتوافق مع نفس أليل التأثير في كلا مجموعتي البيانات. تم تسجيل عدد SNPs المحتفظ بها بعد التجمع والتناغم لكل تعرض كنقطة تحقق متوسطة لإمكانية التكرار.

تم تطبيق خمس طرق عشوائية مندلية، بما في ذلك MR-إيجر، الوسيط الموزون، التباين العكسي الموزون، الوضع البسيط، والوضع الموزون. تم تقييم التباين المحتمل للمتغيرات الأداتية باستخدام اختبار Q الخاص بكوكران، واعتبر P < 0.05 مؤشرا على وجود تباين كبير. تم تقييم التنوع الأفقي المحتمل باستخدام اعتراض MR-إيجر، وأشار P < 0.05 إلى تعدد الحيوية، مما يشير إلى انخفاض موثوقية التقدير السببي⁴⁷. وقد أنتجت هذه التحليلات تقديرات للتأثير السببي مع إحصائيات التباين والتعدد المتعدد لكل تعرض.

نقاط تفتيش وسيطة لإمكانية التكرار

تم تسجيل نقاط تفتيش وسيطة بعد كل خطوة معالجة رئيسية لضمان قابلية تكرار سير العمل. بالنسبة لسير عمل FAERS، شملت نقاط التحقق عدد سجلات DEMO المستوردة، وعدد السجلات الفريدة بعد إزالة التكرار، وعدد التقارير التي تحتوي على كسر الورك كحدث سلبي مستهدف، وعدد التقارير التي تتعلق بمثبطات TNF الخمسة، والعدد النهائي للتقارير المؤهلة التي تم تسجيل مثبطات TNF كأدوية مشتبه بها رئيسية. بالنسبة لسير عمل العشوائية المندلية، شملت نقاط التحقق عدد SNPs المستخرجة لكل تعرض، وعدد SNPs المحتفظ بها بعد تجمع عدم التوازن الارتباطي، وعدد SNPs المتاحة في مجموعة بيانات النتائج، وعدد SNPs المحتفظ بها بعد التوحيد العشوائي، والعدد النهائي للمتغيرات الأداتية المستخدمة في كل تحليل عشوائي مندلي.

التقارير الإحصائية

تم الإبلاغ عن نتائج مستمرة مع تقديرات تأثير مقابلة، وفترات ثقة 95٪ (فاصل ثقة 95٪)، وقيم P . ما لم يذكر خلاف ذلك، تم تعريف الدلالة الإحصائية بأنها P ثنائي الجانب < 0.05. لتحليل اليقظة الدوائية، تم الإبلاغ عن أعداد وصفية وتقديرات عدم تناسب لكل مثبط TNF على حدة وللمجموعة المجمعة من مثبطات TNF. في تحليل العشوائية المندلية، تم الإبلاغ عن تقديرات سببية، أخطاء معيارية، فترات ثقة 95٪، قيم P ، إحصائيات التباين، نتائج اختبار التنوع العددي، وعدد SNPs المحتفظ بها لكل تعرض.

النتائج

نتائج التحليل الوصفي

يتم تلخيص سير عمل تنظيف البيانات والفحص التفصيلي في الشكل 2. تم استرجاع ما مجموعه 15,428,448 تسجيلا في البداية من جدول النماذج الأولية. بعد إزالة النسخ المكررة، بقي 13,447,292 أسطوانة DEMO فريدة. بعد توحيد البيانات، إزالة التكرار، والربط بين الجداول المتقاطعة، كان العدد النهائي للسجلات المتاحة في كل جدول FAERS هو 27,260,995 في DRUG، 18,851,426 في REAC، 12,573,760 في THER، 6,448,188 في RPSR، و7...

المناقشة

في هذه الدراسة، تم دمج خمسة مثبطات TNF تم تحديدها من بيانات اليقظة الدوائية الواقعية مع تحليلات العشوائية المندلية لتقييم ما إذا كانت مؤشرات مسار TNF مرتبطة سببيا بخطر كسر الورك. أشارت النتائج باستمرار إلى أنه لم يتم تحديد ارتباط سببي مباشر ذي دلالة بين TNF-α وخطر كسور الورك، وأظهرت تحليلات إضافية ل sTNFR1 و sTNFR2 نتائج متوافقة. تدعم هذه النتائج قيمة دمج بيانات السلامة من التقارير التلقائية مع الاستنتاج السببي الجيني عندما تكون التجارب العشوائية غير متاحة أو غير عملية. بعيدا عن هذه النت...

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة

الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
محطة عمل حاسوبية مختبرية عامة	المعدات	حاسوب مختبر عام	لا يوجد
قاعدة بيانات نظام تقارير الأحداث السلبية لإدارة الغذاء والدواء	قاعدة بيانات المراقبة الدوائية العامة	إدارة الغذاء والدواء الأمريكية	https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html
ملفات ASCII الفصلية ل FAERS	ملفات بيانات المراقبة الدوائية العامة	إدارة الغذاء والدواء الأمريكية	الربع الأول من 2014 إلى الربع الرابع من 2023؛ جداول DEMO، DRUG، REAC، THER، RPSR، وOUTC
قاموس ميددرا الإصدار 26.1	مصطلحات طبية	منظمة خدمات الصيانة والدعم في MedDRA	https://www.meddra.org/
قاعدة بيانات IEU OpenGWAS	قاعدة بيانات GWAS العامة	وحدة علم الأوبئة التكاملي التابعة لمجلس البحوث الطبية (MRC)، جامعة بريستول	https://gwas.mrcieu.ac.uk/
TNF-&; إحصائيات ملخص GWAS	مجموعة بيانات GWAS للتعرض	قاعدة بيانات IEU OpenGWAS	معرف GWAS: prot-c-3722_49_2
إحصائيات ملخص GWAS ل sTNFR1	مجموعة بيانات GWAS للتعرض	قاعدة بيانات IEU OpenGWAS	معرف GWAS: prot-c-2654_19_1
إحصائيات ملخص GWAS ل sTNFR2	مجموعة بيانات GWAS للتعرض	قاعدة بيانات IEU OpenGWAS	معرف GWAS: prot-c-3152_57_1
كتالوج GWAS	قاعدة بيانات GWAS العامة	المعهد الأوروبي للمعلوماتية الحيوية	https://www.ebi.ac.uk/gwas/
إحصائيات ملخصة كسر الورك في GWAS	مجموعة بيانات GWAS للنتائج	كتالوج GWAS	معرف الوصول: GCST90161240; https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240
إصدار R 4.3.2	بيئة الحوسبة الإحصائية	مؤسسة R للحوسبة الإحصائية	https://www.r-project.org/
حزمة data.table	حزمة R	مستودع حزم R / مجتمع R	https://cran.r-project.org/package=data.table
حزمة DPLYR	حزمة R	مستودع حزم R / مجتمع R	https://cran.r-project.org/package=dplyr
حزمة READR	حزمة R	مستودع حزم R / مجتمع R	https://cran.r-project.org/package=readr
حزمة سترينغر	حزمة R	مستودع حزم R / مجتمع R	https://cran.r-project.org/package=stringr
حزمة فروم	حزمة R	مستودع حزم R / مجتمع R	https://cran.r-project.org/package=vroom
إصدار TwoSampleMR 0.5.6	حزمة R للعشوائية المندلية	وحدة علم الأوبئة التكاملي في MRC	https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/
سكريبتات R المخصصة لمعالجة FAERS	نص التحليل	أعد من قبل مؤلفي الدراسة	مقدمة كملفات إضافية
سكريبتات R المخصصة للعشوائية المندلية	نص التحليل	أعد من قبل مؤلفي الدراسة	مقدمة كملفات إضافية