يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة منهجية

ساكساجليبتين مع ليراغلوتايد مقابل ساكساجليبتين وحده على الالتهاب الدقيق والأديبوكينات لدى مرضى السكري من النوع الثاني المفرط السمنة الذين يعانون من استجابة ضعيفة للميتفورمين

149 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/70462

⸱

يوليو 10, 2026

 ,  , 
1Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, 2Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

في هذه المقالة

ملخص

يصف هذا البروتوكول طريقة جماعية بأثر رجعي لتقييم العلاج المشترك بالساكساجليبتين والليراغلوتايد على ملفات الالتهاب والأديبوكين لدى مرضى السكري من النوع الثاني السمنين الذين يعانون من ضعف الاستجابة للميتفورمين.

الملخص

الميتفورمين هو العلاج الخط الأول للمرضى البدناء المصابين بالسكري من النوع الثاني (T2DM)؛ ومع ذلك، يظهر نسبة كبيرة من المرضى عدم كافية في التوازن السكري في الدم رغم الجرعة المثالية. يصف هذا البروتوكول نهجا رجعيا لتقييم تأثيرات الساكساجليبتين مع الليراغلوتيد على الالتهاب الدقيق وملفات الأديبوكين لدى مرضى السكري من النوع الثاني السمنة الذين يعانون من استجابة ضعيفة للميتفورمين. تم تحديد ما مجموعه 116 مريضا مؤهلا من السجلات الطبية الإلكترونية وتم تعيينهم لتلقي إما العلاج الأحادي بالساكساجليبتين أو الساكساجليبتين مع ليراغلوتايد بناء على معايير سريرية محددة مسبقا. يتضمن البروتوكول إجراءات موحدة لاختيار المرضى، وتوزيع المجموعات، والتقييم الأيضي، والقياس المخبري للمؤشرات الالتهابية، والأدهية، والمعلمات الأيضية.

تظهر النتائج الممثلة أن كلا النظامين العلاجيين مرتبطان بتحسن في التحكم في نسبة السكر في الدم، واستقلاب الدهون، ومقاومة الأنسولين. يظهر النظام المركب انخفاضا أكبر في العلامات الالتهابية وتعديلا أكثر ملاءمة لملفات الأديبوكين مقارنة بالعلاج الأحادي، مع الحفاظ على ملف أمان مماثل. توضح هذه النتائج تطبيق هذا البروتوكول في تقييم التدخلات الأيضية متعددة الأهداف في البيئات السريرية الواقعية.

توفر هذه الطريقة إطارا قابلا للتكرار لتقييم الاستراتيجيات الدوائية المجمعة لدى مرضى السكري من النوع الثاني المصابين بالسمنة الذين يستجيبون دون أمثل للعلاج من الخط الأول، وقد تدعم المزيد من الفحوصات السريرية والترجمية.

الكلمات المفتاحية: ساكساغليبتين؛ ليراغلوتايد؛ السكري من النوع الثاني المرتبط بالسمنة؛ الاستجابة الالتهابية؛ الاستجابة الالتهابية الدقيقة

المقدمة

السكري من النوع الثاني هو وباء عالمي، يزداد معدل حدوثه عاما بعد عام ويشكل تهديدا كبيرا للصحة العامة. تشير الدراسات الوبائية إلى وجود حوالي 463 مليون مريض سكري حول العالم، أكثر من 90٪ منهم يعانون من السكري من النوع الثاني. السمنة هي واحدة من أهم عوامل الخطر لمرض النوع الثاني من النوعالأول. في الصين، أدى التطور الاقتصادي السريع وتغيرات نمط الحياة إلى ارتفاع حاد في حالات السكري من النوع الثاني المرتبط بالسمنة، مما خلق "عبئا مزدوجا للمرض". غالبا ما يعاني هؤلاء المرضى ليس فقط من اضطرابات أيضية كبيرة في الجلوكوز، بل أيضا مع اضطرابات في الدهون، ومقاومة الأنسولين (IR)، والتهاب مزمن منخفض الدرجة، واضطراب في إفراز الأديبوكين، مما يشكل معا متلازمة أيضية معقدة 2,3,4. الميتفورمين هو العامل الأول لعلاج السكري الفموي لمرضى السكري من النوع الثاني السمنة بسبب فعاليته في تقليل تكون الجلوكونيوجين الكبدي، وتحسين حساسية الأنسولين الطرفي، وملف سلامته المفضل. ومع ذلك، فإن حوالي 20–45٪ من المرضى لا يحققون تحكما كافيا في الجلايسيمي (HbA1c < 7.0٪) رغم تناولهم الميتفورمين بجرعة ≥ 1500 ملغ·يوم-1 لمدة ≥ 12 أسبوعا. يعتبر هؤلاء المرضى يعانون من "استجابة ضعيفة للميتفورمين" ويحتاجون إلى علاج إضافي. تشمل الآليات الكامنة وراء الاستجابة الضعيفة مقاومة شديدة للأنسولين، وتأثير الإنكريتين الضعيف، وخلل تدريجي في وظائف الخلايا β 5,6.

تشمل الفيزيولوجيا المرضية لمرض السكري من النوع الثاني المصابين بالسمنة الالتهاب الدقيق، الالتهاب الدقيق، واضطراب الأديبوكين، وهما من الروابط الرئيسية بين السمنة، ومقاومة الأنسولين (IR)، وخلل الخلايا β7،8. في حالات السمنة، يؤدي نقص الأكسجين والتوتر في الأنسجة الدهنية إلى تسرب البلاعم وإفراز عوامل الالتهاب (مثل TNF-α، IL-6، CRP)، مما يؤدي إلى "التهاب الأنسجة الدهنية"9. تزيد هذه الحالة من اضطراب تنظيم الأشعة تحت السطحية والجلوكوز من خلال التدخل في إشارات الأنسولين، مما يضعف وظيفة الخلايا β، ويعزز تكوين الجلوكوز الكبدي، مما يشكل دورة مفرغة10،11. في الوقت نفسه، تؤدي التغيرات في ملفات الأديبوكين (انخفاض الأديبونكتين، زيادة المقاومتين) إلى تفاقم الاضطرابات الأيضية وخطر الإصابة بالقلب والأوعية الدموية12,13. لذا، يجب أن يتحكم العلاج الفعال لمرض السكر في الدم والسكر في الدم ليس فقط في الجلوس الدموي، بل يستهدف أيضا الأشعة الداخلية، ويعيد توازن الأديبوكين، ويخفف الالتهاب الدقيق كتدخل متعدد المجالات. هذا النهج مناسب بشكل خاص لتقييم استراتيجيات علاجية متعددة الأهداف لدى المرضى الذين يعانون من اضطراب الأيض المعقد الذين لا يستجيبون بشكل كاف للعلاج الأول.

يعتبر الببتيد-الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) منشط مستقبلات ليراغلوتايد ومثبط ديببتيديل ببتيداز-4 (DPP-4) ساكساجليبتين نوعين من أدوية انخفاض سكر الدم الجديدين المستخدمين بشكل شائع في الممارسة السريرية. كلاهما يمارس تأثيره من خلال تعزيز نشاط GLP-1 الداخلي، لكن آليات عملهما وتأثيراتهما مختلفة14،15. ليراغلوتايد، كمنشط لمستقبلات GLP-1، له تأثيرات متعددة: يؤخر إفراغ المعدة، ويثبط مركز الشهية، ويعزز إفراز الأنسولين، ويثبط إفراز الجلوكاجون، وقد يكون له تأثير مضاد للالتهابات مباشرة 16,17,18. أكدت الدراسات السريرية أن الليراغلوتايد لا يخفض سكر الدم بشكل فعال فحسب، بل يقلل أيضا بشكل كبير من الوزن، ويحسن مقاومة الأنسولين وملف الدهون الدهنية، وله تأثير إيجابي على محتوى الدهون في الكبد ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD)19. ساكساجليبتين، كمثبط ل DPP-4، يطيل نشاط GLP-1 عن طريق تثبيط تحلله، ويعزز إفراز الأنسولين بطريقة تعتمد على تركيز الجلوكوز، ويثبط إفراز الجلوكاجون، وله تأثير وزن محايد، وله أمان ممتاز20,21. ومن الجدير بالذكر أنه رغم أن كلا الدواءين يعملان على نظام GLP-1، إلا أن آليات عملهما مكملة: حيث يوفر الليراغلوتايد تنشيط مستقبلات GLP-1 الخارجية، بينما يعزز ساكساجليبتين النشاط الداخلي ل GLP-1 عن طريق تثبيط DPP-4. نظريا، قد يؤدي الجمع بين الاثنين إلى تأثير تآزري، يتحكم في سكر الدم مع تحسين أكثر شمولية للأشعة تحت السطحية، والوزن، والاضطرابات الأيضية.

حاليا، الأبحاث حول دمج الساكساجليبتين والليراغلوتايد لعلاج مرضى السكري من النوع الثاني ذوي السمنة ذات فعالية الميتفورمين غير المثالية محدودة نسبيا، خاصة تأثير هذا النظام المركب على الحالة الالتهابية الدقيقة وملف عامل الدهون الذي لم يتم توضيحه بشكل كامل. أظهرت الدراسات الحالية أن العلاج الأحادي بالليراغلوتايد يمكن أن يقلل بشكل كبير من مستويات AST، ALT، TB، TBA، TC، TG، وFFA لدى مرضى السكري من النوع الثاني المصابين بمرض NAFLD، ويزيد منHDL-C 22. تظهر دراسة أخرى أن الليراغلوتايد مع الميتفورمين في علاج السكري من النوع الثاني السمنين يمكن أن يحسن بشكل كبير الحالة الالتهابية الدقيقة لدى المرضى ويقلل من مستويات TNF-α وIL-623. ومع ذلك، لا تزال تأثيرات الساكساجليبتين مع الليراغلوتيد على الأديبوكينات (مثل الأديبونكتين، الريستين، فاسبين، الكيميرين) والآلية التآزرية لتنظيمها في الاستجابات الالتهابية الدقيقة بحاجة إلى مزيد من الاستكشاف. لا تزال التأثيرات المحددة للساكساجليبتين مع الليراغلوتايد على تنظيم الأديبوكين والمسارات الالتهابية الدقيقة لدى مرضى السكري من النوع الثاني المفرط السمنة غير معروفة إلى حد كبير.

تهدف هذه الدراسة إلى دراسة تأثيرات الساكساجليبتين مع الليراغلوتايد على الاستجابات الالتهابية الدقيقة والدهون في مرضى السكري من النوع الثاني من النوع الثاني ذوي الفعالية غير المثلى. هدف هذا البروتوكول هو تقديم نهج استعادي موحد لتقييم التدخلات الدوائية المشتركة التي تستهدف المسارات الأيضية والالتهابية لدى مرضى السكري من النوع الثاني الممرضين بالسمنة (T2DM). تم تضمين ما مجموعه 116 مريضا يستوفون المعايير، وتم تقسيمهم إلى مجموعة ضابطة والمجموعة المدمجة وفقا لطريقة التدخل. شملت النتائج الرئيسية مقاييس الأنثروبومترية، واستقلاب الجلوكوز والدهون، وملفات الأديبوكين، والعلامات الالتهابية، والسلامة. نفترض أن العلاج المركب يوفر تأثيرات أيضية ومضادة للالتهابات أفضل من العلاج الأحادي. نفترض أن العلاج المركب يوفر تأثيرات أيضية ومضادة للالتهابات أفضل من العلاج الأحادي. ستوفر هذه الدراسة خطة علاج مشتركة أكثر تحسينا لمرضى السكري من النوع الثاني ذوي السمنة الذين لديهم فعالية أقل من الميتفورمين وتوفر أدلة سريرية جديدة لفهم آلية الدواء.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

1. الموافقة الأخلاقية

  1. احصل على موافقة كتابية من لجنة أخلاقيات المؤسسة قبل بدء أي إجراء دراسي.
  2. أرشفة وثيقة الموافقة (لجنة مراجعة أخلاقيات مركز صحة المجتمع دابوتكياو في منطقة هوانغبو، رقم الموافقة: 2022-032-A، بتاريخ 12 مارس 2022). أدرج هذا الرقم في المنشور النهائي.

2. تحديد هوية المرضى وفحص الأهلية

  1. استرجع السجلات الطبية الإلكترونية (EMR) لجميع المرضى الذين تم تشخيصهم بمرض السكري من النوع الثاني (T2DM) الذين زاروا المستشفى بين مايو 2022 وديسمبر 2023 (راجع الشكل 1 لمتابعة سير العمل).
  2. طبق الفلتر التالي في واجهة استعلام السجلات الطبية الإلكترونية: مؤشر كتلة الجسم ≥ 28 كجم·م⁻2، جرعة الميتفورمين ≥ 1500 ملغ·يوم⁻1، ومدة العلاج ≥ 12 أسبوعا.
  3. أنشئ قائمة مرضى أولية أسبوعيا. تصدير القائمة كملف قيم مفصولة بفاصل (CSV) يحتوي على العمر، الجنس، مؤشر كتلة الجسم، HbA1c، والأدوية الحالية.
  4. تعيين طبيبين بحثيين مدربين (كل منهما لديه خبرة ≥ 3 سنوات في الغدد الصماء) لفحص جميع سجلات المرشحين بشكل مستقل.
  5. ضع علامة على المريض ك "مؤهل في البداية" إذا اتفق كلا الطبيبين على أن جميع معايير الإدراج مستوفية ولا تنطبق أي من معايير الاستبعاد.
    1. معايير الإدراج24: تشخيص السكري من النوع الثاني، العمر ≥ 18 سنة، مؤشر كتلة الجسم ≥ 24 كجم·م⁻2، العلاج الأحادي بالميتفورمين (≥ 1500 ملغ·يوم⁻1) لمدة ≥12 أسبوعا، وأحدث علاج ب HbA1c ≥ 7.5٪.
    2. معايير الاستبعاد25: السكري من النوع الأول، السكري الحملي أو الثانوي؛ أمراض المناعة الذاتية النشطة أو الالتهابات المزمنة؛ عدوى حادة أو جراحة كبرى خلال 4 أسابيع؛ الورم الخبيث النشط (باستثناء سرطان الخلايا القاعدية الجلدية)؛ خلل الغدة الدرقية غير المعالج؛ ALT أو AST > 3× الحد الطبيعي الأعلى؛ إجمالي البيليروبين > 2× الحد الطبيعي الأعلى للحد الطبيعي؛ معدل الكثافة العريضة للنمو الإجمالي < 45 مل·دقيقة⁻1·1.73 م⁻2؛ استخدام الجلوكوكورتيكويدات الجهازية (> 7 أيام)، مضادات الالتهاب غير الستيرويدية عالية الجرعة (> 3 أيام)، منشطات GLP-1، مثبطات DPP-4 (باستثناء أدوية الدراسة)، مثبطات SGLT2، ثيازوليدينيديونات، الأنسولين، أو أدوية فقدان الوزن خلال 3 أشهر؛ الحمل أو الرضاعة؛ مرض نفسي شديد؛ تعاطي الكحول/المخدرات خلال سنة واحدة؛ معروف بحساسية تجاه ساكساجليبتين أو ليراغلوتايد؛ تاريخ التهاب البنكرياس؛ تاريخ شخصي أو عائلي لسرطان الغدة الدرقية النخاعي.
  6. إحالة الحالات التي كانت تقييماتها غير متسقة إلى طبيب غدد صماء ثالث كبير (≥ 10 سنوات خبرة). اطلب من طبيب الغدد الصماء الأول اتخاذ قرار الأهلية النهائي وتوثيق سبب الاختلاف.
  7. قم بإعداد القائمة النهائية للمرضى المؤهلين. تأكد من أن 116 مريضا يستوفون جميع المعايير من بين المجموعة الأولية المكونة من 328 مريضا. أرشف جميع سجلات الفحص، وتقييمات الأهلية، وسجلات القرارات في مجلد محمي بكلمة مرور للرجوع إليها مستقبلا.

3. توزيع المجموعات (استنادا إلى السجلات السريرية الموجودة)

  1. صنف كل مريض مؤهل وفقا لنظام العلاج الموثق في سجل السجلات الطبية الإلكترونية. تم تعيين المرضى الذين يتلقون ساكساجليبتين وحده (5 ملغ·يوم⁻1) إلى مجموعة الضابطة (n = 58).
  2. تم تعيين المرضى الذين يتلقون ساكساجليبتين (5 ملغ·يوم⁻1) بالإضافة إلى ليراغلوتايد إلى المجموعة المركبة (n = 58).
  3. تحقق من أن وصفة ليراغلوتايد كانت مبنية على معايير مؤسسية موثقة في السجل الطبي الإلكتروني: HbA1c ≥ 8.5٪ رغم أن الميتفورمين ≥ 1500 ملغ·يوم⁻1 لمدة ≥ 12 أسبوعا، أو مؤشر كتلة الجسم ≥ 30 كجم·م²، أو HOMA-IR ≥ 3.5، أو السمنة المركزية (محيط الخصر ≥ 90 سم للذكور، ≥ 85 سم للإناث). إذا لم يتم استيفاء أي من هذه المعايير، كان يجب تعيين المريض في مجموعة الضابطة.

4. تقييم الأساس (الأسبوع 0)

  1. وجه المريض للصيام طوال الليل (≥ 8 ساعات، مع السماح بالماء) وارتداء ملابس خفيفة بدون أحذية أو جوارب.
  2. قس الارتفاع باستخدام جهاز ستاديومتر مثبت على الحائط معاير (النطاق 60-200 سم، الدقة 0.5 سم). اطلب من المريض أن يقف منتصبا مع كعبيه معا، والخلف يلامسان العمود. اقرأ القيمة إلى أقرب 0.5 سم.
  3. قم بقياس الوزن باستخدام ميزان إلكتروني معاير (الحد الأقصى 150 كجم، الدقة 0.1 كجم). اطلب من المريض أن يقف في وسط الميزان. سجل القيمة بعد أن تستقر القراءة.
  4. قس محيط الخصر باستخدام شريط قياس ناعم قياسي (دقة 0.1 سم). حدد نقطة المنتصف بين العمود الحرقفي العلوي الأمامي والحافة السفلية للضلع الثاني عشر. لف الشريط أفقيا حول البطن. خذي القراءة في نهاية الزفير الطبيعي.
  5. قس محيط الورك عند أقصى محيط للأرداف باستخدام نفس شريط القياس. الرقم إلى 0.1 سم.
  6. احسب نسبة الخصر إلى الورك (WHR) = محيط الخصر (سم) ÷ محيط الورك (سم). كرر جميع القياسات الأنثروبومترية مرتين وسجل المتوسط.
  7. قيم النشاط البدني باستخدام استبيان النشاط البدني الدولي المختصر (IPAQ-SF). اطلب من المريض تذكر الأنشطة التي حدثت خلال الأيام السبعة الماضية.
    1. احسب متوسط المشي في الدقيقة في الأسبوع = 3.3 × يوميا × أيام المشي في الأسبوع. احسب متوسط الشدة MET-min/min/week = 4.0 × يوميا نشاط متوسط الحد الأدنى × أيام النشاط في الأسبوع.
    2. احسب الحد الأدنى للنشاط عالي الشدة في الأسبوع = 8.0 × النشاط عالي الشدة يوميا كحد أدنى × أيام النشاط في الأسبوع. اجمع القيم الثلاث للحصول على إجمالي MET-min/minute/week. التصنيف ك: خامل (< 600)، خفيف (600-2999)، متوسط (3000-5999)، أو شديد (≥ 6000).

نقطة توقف 1: بعد إكمال التقييمات الأساسية (الأسبوع 0) وقبل تعيين خطة العلاج، تم جمع البيانات والتحقق منها. قد يغادر المريض، ويمكن أن يبدأ التدخل في الزيارة التالية.

5. التخطيط الغذائي (خطوات عملية لأخصائي التغذية)

  1. افتح برنامج تقييم التغذية ("نظام تحليل النظام الغذائي وتخطيط الوجبات"، الإصدار 2.0 أو أعلى). اختر "ملف" → "سجل مريض جديد".
  2. أدخل طول المريض (سم، إلى 0.5 سم)، وزنه (كجم، إلى 0.1 كجم)، عمره (سنوات، عدد صحيح)، وجنس المريض (ذكر/أنثى) في الحقول المقابلة.
  3. اختر معادلة ميفلين-سانت جيور من قائمة "أدوات حاسبة معدل الأيض القاعدي →".
    1. للذكور: معدل أضرار القاعدة (kcal·day⁻1) = 10 × الوزن (كجم) + 6.25 × الطول (سم) – 5 × العمر (سنوات) + 5.
    2. بالنسبة للإناث: معدل الأيض الأساسي = 10 × وزن (كجم) + 6.25 × الطول (سم) – 5 × العمر (سنوات) – 161.
  4. اضرب معدل الأيض الأيضي في معامل النشاط المستخرج من تصنيف IPAQ-SF: ×1.2 خامل، خفيف ×1.375، متوسط ×1.55، شديد ×1.725. وهذا يعطي استهلاك الطاقة أثناء الراحة (REE).
  5. حدد هدف السعرات اليومية = REE × 0.90 (تقييد خفيف للسعرات الحرارية). إذا كانت النتيجة خارج وزن الجسم المثالي 25-30 كيلو كالوري·كجم�1 ، قم بتعديل السعر الأقصىالأقرب 26.
  6. انتقل إلى "خطة" → "إنشاء خطة غذائية". حدد نسب المغذيات الكبرى: الكربوهيدرات 50-55٪، البروتين 15-20٪، الدهون 25-30٪ (استخدم السلايدرز) 27.
  7. في إعدادات الإخراج، اختر "قائمة حصص تبادل الطعام" وقائمة متكررة لمدة 7 أيام. تأكيد تعريفات التبادل: 1 حصة من الحبوب = 15 جرام كربوهيدرات؛ حصة واحدة من اللحم/البيض = 7 جرام بروتين؛ حصة واحدة من الدهون = 5 جرام دهون.
  8. انقر على "إنشاء". زود المريض نسخة ورقية مطبوعة (A4)، وإذا كانت متاحة، شارك نسخة متزامنة مع تطبيق المريض المحمول ("المساعد الغذائي"، الإصدار 1.0) باستخدام رقم دراسة المريض الفريد.
  9. أمر المريض بتسجيل جميع الوجبات والوجبات الخفيفة يوميا باستخدام تطبيق الهاتف المحمول أو يوميات ورقية موحدة (انظر الملحق أ). عين ممرضة بحثية لمراجعة السجلات الغذائية أسبوعيا (عبر الهاتف، من 10 إلى 15 دقيقة). إذا تجاوز الانحراف عن الهدف الموصوف من السعرات الحرارية 10٪ لمدة أسبوعين متتاليين، كرر الخطوات من 5.1 إلى 5.9 لإعادة توعية المريض.

6. خطة تمارين منظمة

  1. وجه المريض لأداء المشي متوسط الشدة (أو الجري البطيء) لمدة 10–15 دقيقة، بدءا من ساعة واحدة بعد كل وجبة رئيسية (الإفطار، الغداء، العشاء). يجب أن تكون المدة اليومية الإجمالية ≥ 30 دقيقة.
  2. وفر سوار معدل ضربات القلب بلوتوث (النموذج: مسجل معدل ضربات القلب البصري العالمي للمعصم، تردد أخذ عينات 1 هرتز). احسب نطاق معدل ضربات القلب المستهدف: (220 – العمر) × 60٪ إلى (220 – العمر) × 70٪.
  3. اطلب من المريض ارتداء سوار المعصم خلال كل جلسة تمرين. سجل وقت البداية، والمدة، ومتوسط معدل ضربات القلب، ودرجة التعب الذاتي (RPE، مقياس 6-20) في سجل تمارين ورقي (الملحق ب).
  4. كل يوم سبت بحلول الساعة 8:00 مساء، يقوم المريض بتوصيل سوار المعصم بجهاز لوحي بحثي مخصص. افتح برنامج مزامنة البيانات، اختر "الجهاز → مزامنة البيانات"، وقم بتنزيل بيانات معدل ضربات القلب لمدة 7 أيام دقيقة بدقيقة.
  5. في مساء الأحد، تقارن ممرضة البحث السجل مع البيانات المحملة.
    ملاحظة: الخطأ المسموح به: مدة التمرين ± 5 دقائق، متوسط معدل ضربات القلب ± 5 نبضات في الدقيقة. إذا كان غير متسق، ضع علامة على جلسة التمرين ك "غير موثقة".
  6. قم بإجراء زيارات متابعة أو مكالمات هاتفية كل أسبوعين (الأسابيع 2، 4، 6، 8، 10، 12، 14، 16). افتح بيانات التمارين التي استمرت 14 يوما الماضية على الجهاز اللوحي. اسأل المريض عن أسباب عدم الالتزام (مثل الطقس، الانزعاج، النسيان) وسجل الإجابات في الملحق ج.
  7. إذا كانت نسبة الوقت الذي يكون فيه معدل ضربات القلب ضمن النطاق المستهدف < 70٪ لمتابعتين متتاليتين، أو مدة التمارين الأسبوعية الكلية < 210 دقيقة، رتب جلسة تدريب إضافية وجها لوجه لمدة 30 دقيقة مع معالج إعادة تأهيل.

7. التدخل الدوائي

  1. إدارة ساكساجليبتين (كلا المجموعتين)
    1. وجه المريض لتناول قرص ساكساجليبتين واحد بجرعة 5 ملغ (H20193008 الموافقة الوطنية للأدوية) عن طريق الفم كل صباح قبل 30 دقيقة على الأقل من الإفطار، أو في نفس الوقت الثابت يوميا بغض النظر عن الوجبات.
    2. ابتلع القرص كاملا مع ما لا يقل عن 200 مل من الماء الدافئ. قدم صندوق حبوب معنون ومحدد بأيام الأسبوع.
    3. اطلب من المريض وضع علامة على سجل الأدوية (ورقي، الملحق د) فورا بعد كل جرعة وسجل وقت الإعطاء (ح: على الأقل).
    4. في زيارات المتابعة (الأسابيع 4، 8، 12، 16)، تعد ممرضة البحث الحبوب المتبقية في صندوق الصيد. تعيد الممرضة الثانية العد بشكل مستقل. إذا اختلف العدان (≥ 1 لوحة)، قم بإجراء عد ثالث وتأكد معا.
    5. احسب الالتزام بالأدوية (٪) = (عدد الجرعات الفعلية التي تم تناولها / عدد الجرعات الموصوفة) × 100٪. الجرعات الموصوفة لمدة 4 أسابيع = 28. إذا < الالتزام بنسبة 80٪ أو > 120٪، سجل السبب (مثل الجرعة الفائتة، الجرعة الزائدة) في نموذج تقرير الحالة.
  2. إعطاء ليراغلوتايد (مجموعة مركبة فقط)
    تحذير: قد يسبب ليراغلوتايد الغثيان والقيء ونقص سكر الدم. لا تستخدم للمرضى الذين لديهم تاريخ شخصي أو عائلي لسرطان الغدة الدرقية النخاعي أو MEN-2.
    1. استخدم قلم حقن معبأ مسبقا (J20160005 الموافقة الوطنية للأدوية، 3 مل يحتوي على 18 ملغ من ليراغلوتايد، أي 6 ملغ·مل⁻1). قم بتثبيت إبرة جديدة بحجم 32G×4 مم قبل كل حقن.
    2. درب المريض وأحد أفراد عائلته باستخدام قلم تدريب بدون إبر حتى يتمكنوا من إجراء عمليتي حقن كاملة متتاليتين وخالية من الأخطاء بشكل مستقل.
      ملاحظة: يجب أن يشمل التدريب غسل اليدين، اختيار مكان الحقن وتدويرها، تركيب الإبرة، ضبط الجرعة (0.6 ملغ)، الإدخال بزاوية 90 درجة، الضغط على الزر والضغط لمدة 6 ثوان، سحب الإبرة، والتخلص الآمن.
    3. تدوير مواقع الحقن يوميا وفقا لدورة ثابتة مدتها 8 أيام. حافظ على كل حقنة على بعد ≥ 2 سم من النقاط السابقة. اليوم الأول – أعلى البطن الأيسر، اليوم الثاني – أسفل البطن الأيسر، اليوم الثالث – البطن العلوي الأيمن، اليوم الرابع – أسفل البطن الأيمن، اليوم الخامس – الفخذ الأيسر، اليوم السادس – الفخذ الأيمن، اليوم السابع – الذراع اليسرى، اليوم الثامن – الذراع اليمنى. حافظ على كل حقنة على بعد ≥2 سم من النقاط السابقة.
    4. ابدأ بجرعة 0.6 ملغ مرة واحدة يوميا. حافظ على هذه الجرعة لمدة لا تقل عن 7 أيام. نقطة توقف 2: قبل الأسبوع الرابع، تقييم تصعيد الجرعة للمجموعة المركبة. تناول المريض 0.6 ملغ من ليراغلوتايد لمدة أسبوع. توقف لتقييم التسامح؛ يمكن استئناف البروتوكول بعد تأكيد التحمل. بعد 7 أيام، قيم التحمل. التحمل جيد إذا كانت درجة رد الفعل السلبي في الجهاز الهضمي ≤ 2 ولمدة < 3 أيام.
    5. إذا كان التحمل جيدا، زد الجرعة إلى 1.2 ملغ مرة واحدة يوميا في اليوم الأول من الأسبوع الثاني. حافظ على التحمل لمدة 7 أيام، ثم أعد تقييم التحمل. إذا ظل التحمل جيدا، زد الجرعة إلى الهدف 1.8 ملغ يوميا في اليوم الأول من الأسبوعالثالث 28.
    6. إذا حدثت ردود فعل سلبية لا تطاق أثناء التصعيد، ارجع إلى الجرعة الأخيرة المسموح بها ولا تحاول التصعيد أكثر. استمر في جرعة الصيانة 1.8 ملغ (أو أعلى جرعة تحملها) حتى الأسبوع.

8. جمع ومعالجة عينات الدم

  1. اجمع جميع عينات الدم في الصباح بعد صيام ليلي (≥ 8 ساعات). قم بإجراء تنصت الوريدي في الحفرة الأمامية باستخدام إبرة وحامل لجمع الدم بنفس الفراغ بسعة 21 جالون.
  2. اسحب 3 مل من الدم في أنبوب أوكسالات فلورايد الصوديوم/البوتاسيوم (القمة الرمادية) لتحضير جلوكوز بلازما الصائم (FPG)، ولاحقا إلى جلوكوز بعد الأكل لمدة ساعتين (2hPG). اسحب 3 مل من الدم في أنبوب EDTA (سطح بنفسجي) لتحضير HbA1c.
  3. اسحب 4 مل من الدم في أنبوب فصل تخثر (الأصفر أو الغطاء الأحمر) للدهون (TC، TG، HDL-C، LDL-C) والأنسولين الصائم. اتركه على درجة حرارة الغرفة (20-25 درجة مئوية) لمدة 30 دقيقة حتى يتخثر.
  4. اسحب 5 مل من الدم في أنبوب فصل تخثر (أعلى أصفر) لعلامات الالتهاب (IL-6، TNF-α، ASAA، CRP) والأديبوكينات (أديبونكتين، فاسبين، كيميرين، ريستين).
  5. عالج جميع الأنابيب خلال 60 دقيقة بعد الجمع. قم بطرد المركزي على الأنابيب الرمادية والبنفسجية عند 4°C، 1500 × جرام لمدة 10 دقائق (دوار بزاوية ثابتة F-34-6-38، نصف قطر 15 سم). قم بطرد المركزي على الأنابيب الصفراء/الحمراء عند درجة حرارة الغرفة (20-25°م) أو 22°م إذا تجاوزت درجة الحرارة المحيطة 25°م، عند 1500 × جرام لمدة 10 دقائق.
  6. افصل المصل أو البلازما فورا. قم بتوزيع 500 ميكرولتر في كل أنبوب طرد مركزي دقيق بسعة 1.5 مل.
  7. ضع علامة على كل أنبوب برقم المريض، وتاريخ الجمع، وتاريخ التجميد. احتفظ فورا عند -80°م في فريزر مضبوط على -80°م ± 1°C.
  8. أقصى مدة تخزين قبل التحليل: 6 أشهر. اترك دورة تجمد ذوبان واحدة فقط. لإذابة الجليد، ضع الأنبوب عند 4 درجات مئوية لمدة 12–16 ساعة. لا تعيد تجميد؛ إذا كان هناك حاجة لإعادة الاختبار، استخدم aliquot منفصل.
    نقطة توقف 3: بعد إكمال جميع مجموعات عينات نهاية الأسبوع 16، قبل بدء الفحوصات المخبرية. تخزن عينات المصل/البلازما عند -80 درجة مئوية ويمكن اختبارها في أي وقت لاحق.

9. اختبارات المختبر

  1. اختبار العلامات الالتهابية (IL-6، TNF-α، ASAA، CRP بواسطة ELISA)
    1. أزل عينات المصل من درجة –80°م واذيب عند 4°م لمدة 12–16 ساعة. قم بموازنة جميع المواد والكواشف والعينات إلى درجة حرارة الغرفة (20–25 درجة مئوية) لمدة 30 دقيقة.
      تحذير: ركيزة TMB قد تكون مهيجة. ارتد قفازات ونظارات أمان. استخدم غطاء بخار أو خزانة أمان حيوي عند التعامل.
    2. تحضير منحنيات قياسية لكل محلل باستخدام التخفيفات التسلسلية المقدمة في مجموعة ELISA التجارية. النطاقات النموذجية: IL-6 0-2000 pg·mL-1 (8 نقاط)، TNF-α 0-1000 pg·mL-1، ASAA 0-500 ng·mL-1، CRP 0-100 ng·mL-1.
      نقطة التوقف 4: بعد إضافة عينات ومواد كيميائية إلى صفيحة ELISA، قبل الخطوة الأولى في الحضانة. يمكن إغلاق اللوح وتخزينه عند 4 درجات مئوية طوال الليل (≤ 16 ساعة) دون التأثير على النتائج.
    3. أضف 100 ميكرولتر من العينات القياسية أو العينة (عينات مخففة مسبقا بنسبة 1:2 مع مخفف العينة ل ASAA وCRP) إلى كل بئر من صفيحة تحتوي على 96 بئرا.
    4. غط اللوحة بغشاء ختم للسحب. حضن عند 37°م لمدة ساعتين (ساكن، بدون اهتزاز).
    5. تخلص من السائل. أضف 300 ميكرولتر من محلول الغسيل (PBS بنسبة 0.05٪ Tween-20) لكل بئر، انقع لمدة 30 ثانية، ثم تخلص منه. كرر الغسيل خمس مرات. بعد الغسل النهائي، اضغط على الورق الماص على الطبق لإزالة البامتصات.
    6. أضف 100 ميكرولتر من الأجسام المضادة للكشف الموسومة ببيوتين إلى كل بئر (تركيزات العمل: IL-6 0.5 ميكروغرام·مل⁻1، TNF-α 0.25 ميكروغرام·مل⁻1، ASAA 0.2 ميكروغرام·مل⁻1، CRP 0.4 ميكروغرام·مل⁻1). احتضن عند 37°C لمدة ساعة واحدة. اغسل 5 مرات كما في الخطوة 9.1.5.
    7. أضف 100 ميكرولتر من الستربتافيدين الموسوم ببيروكسيداز الفجل الحار (مخفف بنسبة 1:200) إلى كل بئر. حضن على حرارة 37 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. اغسل 5 مرات كما في الخطوة 9.1.5.
    8. أضف 100 ميكرولتر من محلول الركيزة TMB إلى كل بئر. حضن في الظلام عند درجة حرارة الغرفة (20-25 درجة مئوية) لمدة 15 دقيقة بالضبط. أضف 100 ميكرولتر من محلول التوقف (2 M H₂SO₄) إلى كل بئر. اخلط بلطف عن طريق النقر على الطبق.
    9. قراءة الامتصاص عند 450 نانومتر مع طول موجي مرجعي 570 نانومتر باستخدام قارئ ميكرولوبلايت. تركيب منحنى انحدار لوجستي بأربعة معاملات باستخدام برنامج القارئ (التركيز القياسي على محور x، والامتصاص على المحور y). احسب تركيزات العينات من المنحنى.
  2. أديبوكينات (أديبونكتين، فاسبين، كيميرين، ريستيين من ELISA)
    1. استخدم نفس إجراءات الذوبان، والتوازن، والسلامة كما في الخطوات 9.1.1-9.1.2. اختر مجموعات ELISA التجارية الخاصة لكل أديبوكين.
    2. جهز المنحنيات القياسية: أديبونكتين 0-50 ميكروغرام·مل⁻1، فاسبين 0-20 نانوغرام·مل⁻1، كيميرين 0-50 نانوغرام·مل⁻1، ريزيستين 0-100 نانوغرام·مل⁻1 (ثماني نقاط لكل منها).
    3. أضف 100 ميكرولتر من المعيار أو العينة إلى كل بئر. بالنسبة للكيميرين والريستين، قم بتخفيف العينات مسبقا بنسبة 1:5 مع مخفف العينة. غط واحتضن عند 37°C لمدة ساعتين (ثابت). اغسل 5 مرات كما في الخطوة 9.1.6.
    4. أضف 100 ميكرولتر من الجسم المضاد للكشف (أديبونكتين 1 ميكروغرام·مللتر⁻1، فاسبين 0.5 ميكروغرام·مل⁻1، كيميرين 0.3 ميكروغرام·مل⁻1، ريستين 0.4 ميكروغرام·مل⁻1). احتضن عند 37°C لمدة ساعة واحدة. اغسله خمس مرات. أضف 100 ميكرولتر من الإنزيم المرافق (مخفف بنسبة 1:200). حضن على حرارة 37 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة.
    5. اغسله خمس مرات. أضف 100 ميكرولتر TMB، ثم احتضن في الظلام لمدة 15 دقيقة. أضف محلول توقف بسعة 100 ميكرولتر (2 M H₂SO₄). امتصاص القراءة عند 450/570 نانومتر. احسب التكثفات باستخدام الانحدار اللوجستي بأربعة معاملات.
  3. مؤشرات الجلايسيمي (FPG، 2hPG، HbA1c)
    1. بالنسبة ل FPG: استخدم بلازما أنبوب السطح الرمادي من سحب الصيام. بالنسبة ل 2hPG: اجمع أنبوبا رماديا ثانيا بعد ساعتين من بدء اختبار تحمل الجلوكوز الفموي القياسي بوزن 75 جرام (OGTT).
    2. قم بالطرد المركزي بكلا الأنبوبين الرماديين كما هو موضح في الخطوة 8.6. حلل البلازما فورا أو خزن عند –80 درجة مئوية لمدة تصل إلى أسبوع.
    3. قم بضبط المحلل الكيميائي الحيوي التلقائي) على طريقة الهيكسوكيناز مع المعايير التالية: الطول الموجي الرئيسي 340 نانومتر، حجم العينة 3 ميكرولتر، حجم الكواشف 200 ميكرولتر، درجة حرارة الحضانة 37 درجة مئوية، وقت الحضانة 5 دقائق.
    4. معاير المحلل باستخدام أربعة معايرات (2.5، 5.0، 10.0، 20.0 ممول· L-1) قبل أول دفعة من كل دفعة.
    5. شغل عينة مراقبة الجودة (المستوى الطبيعي: 4.5-6.0 ملليمول· L-1، مستوى غير طبيعي: 10.0-12.0 م.· L-1) بعد كل 20 عينة مريض.
    6. بالنسبة ل HbA1c: استخدم دم كامل مضاد للتخثر ب EDTA (بلون بنفسجي). حقن العينة في محلل كروماتوغرافيا سائل عالي الأداء (HPLC) مضبوطة على: معدل تدفق 1.5 مل·دقيقة 1، درجة حرارة العمود 40°م، طول موجة الكشف 415 نانومتر. نتائج التقرير في وحدات NGSP (٪) وIFCC (mmol·mol⁻1).
  4. مؤشرات أيض الدهون (TC، TG، HDL-C، LDL-C)
    1. استخدم المصل من الأنبوب العلوي الأصفر/الأحمر (فصل التخثر) المعالج في الخطوة 8.6.
    2. بالنسبة للكوليسترول الكلي (TC): اضبط المحلل الكيميائي الحيوي على طريقة CHOD-PAP (الطول الموجي الرئيسي 500 نانومتر، الثانوي 600 نانومتر، العينة 3 ميكرولتر، كاشف 200 ميكرولتر، 37°C، 10 دقائق).
    3. بالنسبة للثلاثي الجليسريدات (TG): تم ضبطه على طريقة GPO-PAP (طول الموجة الرئيسي 540 نانومتر، الثانوي 600 نانومتر، عينة 3 ميكرولتر، كاشف 200 ميكرولتر، 37°C، 10 دقائق).
    4. بالنسبة ل HDL-C: استخدم الطريقة المباشرة (تثبيط الهيميناز). الطول الموجي الرئيسي 600 نانومتر، الثانوي 700 نانومتر، عينة 3 ميكرولتر، R1 (الحاجز) 150 ميكرولتر، R2 (إنزيم/كروموجين) 50 ميكرولتر، 37°C، 10 دقائق.
    5. بالنسبة ل LDL-C: استخدم الطريقة المباشرة (تثبيط المواد السطحية الانتقائية) بنفس إعدادات الطول الموجي كما في HDL-C.
    6. يتم تشغيل معايرة مقدمة من الشركة المصنعة (TC 5.17 mmol· L⁻1، TG 1.69 مللي مول· L⁻1، HDL-C 1.55 ملليمول· L⁻1، LDL-C 3.36 ملمول· L⁻1) ومستويين من عينات مراقبة الجودة في كل دفعة.
  5. مؤشرات وظيفة الأنسولين (FINS، HOMA-β، HOMA-IR)
    1. استخدم المصل من الأنبوب العلوي الأصفر/الأحمر (فصل التخثر) كما في الخطوة 8.6
    2. اكتشاف الأنسولين الصائم (FINS) باستخدام محلل التحليل المناعي الكيميائي الآلي (طريقة ساندويتش الجسم المضاد المزدوج). معايير التعيين: حجم العينة 50 ميكرولتر، التقاط الأجسام المضادة 100 ميكرولتر، الجسم المضاد للكشف 100 ميكرولتر، الحضانة 37°C لمدة 18 دقيقة، غسل 3 مرات باستخدام مخزن غسيل 300 ميكرولتر، إضافة 100 ميكرولتر ركيزة لومنول، قياس وحدات الضوء النسبية.
    3. تناسب منحنى لوجستي مكون من أربعة معاملات باستخدام ستة تركيزات قياسية (0، 5، 10، 50، 100، 200 mU· L⁻1). الركض منخفض (10-15 ميلي يو· L⁻1) وعالي (60-80 mU· L⁻1) ضوابط جودة لكل دفعة.
    4. احسب HOMA-IR = FPG (mmol· L⁻1) × زعانف (mU· L⁻1) ÷ 22.5.
    5. احسب HOMA-β = 20 × FINS (mU· L⁻1) ÷ (FPG – 3.5).

10. مراقبة السلامة وتسجيل الأحداث السلبية

  1. في كل زيارة متابعة (الأسابيع 4، 8، 12، 16)، اسأل المريض باستخدام استبيان موحد (الملحق ه) عن أي أعراض شعرت بها خلال الأسابيع الأربعة الماضية: الغثيان، القيء، الإسهال، الإمساك، ألم البطن، فقدان الشهية، أحداث انخفاض سكر الدم (خفقان القلب، رعشة، عرق بارد، جوع، جلوكوز الدم < 3.9 ممول· L⁻1)، الدوار، الطفح الجلدي، ردود فعل موقع الحقن (احمرار، ألم، استمرار).
  2. وجه المريض لتسجيل أي انزعاج في عمود "الأحداث السلبية" في سجل الأدوية (الملحق د) بما في ذلك تاريخ البداية ومدة الدواء وشدة الحالة (خفيف: لا تأثير على الأنشطة اليومية؛ متوسط: تأثير جزئي؛ شديد: غير قادر على أداء الأنشطة).
  3. إذا أبلغ المريض عن اشتباه في انخفاض سكر الدم، اطلب منه قياس سكر الدم الشعيرات الدموية على أطراف الأصابع فورا باستخدام مقياس السكر الخاص به. تأكيد انخفاض سكر الدم عندما < الجلوكوز 3.9 ملليمول· L⁻1 مع أو بدون أعراض. عرف نقص سكر الدم الشديد بأنه جلوكوز < 2.8 ملليمول· L⁻1 أو يحتاج إلى مساعدة من الآخرين.
  4. قم بتقييم كل حدث سلبي وفقا لاختبار CTCAE. سجل العلاقة مع الدواء الدراسي كالتالي: مرتبطة بالتأكيد، من المحتمل أن تكون مرتبطة، ربما مرتبطة، ربما غير مرتبطة، بالتأكيد غير مرتبطة.
  5. أبلغ عن أي حدث سلبي من الدرجة ≥ 3 أو أي حدث انخفاض سكر شديد للباحث الرئيسي ولجنة الأخلاقيات خلال 24 ساعة.
  6. بالنسبة لفعاليات الدرجة ≥ 3، يجب تعليق الدواء الدراسي حتى يتحول الحدث إلى ≤ الدرجة الأولى. إذا لم يتم الحل خلال 7 أيام، أنهى العلاج لذلك المريض وأحيل إلى أخصائي.

11. إجراءات السلامة المختبرية والسلامة البيولوجية

  1. قم بجميع خطوات التعامل مع الدم داخل مختبر السلامة البيولوجية المستوى 2 (BSL-2).
    تحذير: عينات دم الإنسان قد تكون معدية (فيروس نقص المناعة البشرية، فيروس الورم البشري، فيروس الورم الوريدي الوردي (HBV)، دائما ارتد معطف مختبر، وقفازات لاتكس قابلة للاستخدام، نظارات واقية، وقناع عند التعامل مع العينات.
  2. قم بجميع التعامل المفتوح مع المصل/البلازما (مثل التليين، التخفيف، إضافة ELISA) داخل خزانة السلامة البيولوجية من الفئة الثانية A2.
    1. قبل الاستخدام، تحقق من أن الخزانة تعمل وأن إنذار تدفق الهواء غير نشط.
    2. رتب العناصر داخل الخزانة بمنطقة "نظيفة" واضحة (كواشف، ماصات) ومنطقة "ملوثة" (أنابيب عينات، أطراف مستخدمة).
    3. بعد الانتهاء، امسح جميع الأسطح الداخلية بمحلول هيبوكلوريت الصوديوم 0.5٪ (مخفف حديثا)، ثم ب 70٪ إيثانول. اترك الخزانة تعمل لمدة 10 دقائق إضافية للتنقية الذاتية.
  3. تخلص من جميع الإبر المستخدمة، وأنابيب جمع الدم، وماصات النقل، وغيرها من القطع الحادة فورا في حاوية مقاومة للثقب.
  4. ضع جميع الأدوات البلاستيكية الملوثة (أنابيب الطرد المركزي الدقيق، رؤوس الماصات) والقفازات في كيس نفايات بيولوجي أصفر. قم بتعقيم الكيس عند 121°C لمدة 20 دقيقة قبل التخلص منه من قبل شركة نفايات طبية مرخصة.
  5. احتفظ بمحطة غسيل عيون وحقيبة إسعافات أولية في المختبر. في حالة تسرب العينة، غط منطقة التسرب بوسادات ماصة، صب محلول هيبوكلوريت الصوديوم بنسبة 0.5٪، اتركه يعمل لمدة 20 دقيقة، ثم نظف باستخدام الملقط وتخلص من النفايات البيولوجية الخطرة.

12. حساب حجم العينة

  1. استخدم برنامج G*Power لتقدير حجم العينة المطلوبة. اضبط مستوى الدلالة (α) إلى 0.05 وقوة الاختبار (1 - β) إلى 90٪.
  2. استنادا إلى حجم التأثير الذي أبلغ عنه في الدراسة السابقة من قبل كوبينراث في أ وآخرون، احسب أن الحد الأدنى من 50 شخصا لكل مجموعة مطلوب. لمراعاة احتمال انسحاب الموضوع، أدرج 58 موضوع بحث في كل مجموعة. يضمن حجم العينة هذا القوة الإحصائية وموثوقية استنتاجات البحث.

13. التحليل الإحصائي

  1. قم بإجراء جميع التحليلات باستخدام برنامج SPSS. اختبر المتغيرات المستمرة للطبيعة باستخدام اختبار شابيرو-ويلك.
  2. بالنسبة للبيانات الموزعة طبيعيا، عبر عنها كمتوسط ± انحراف معياري (\(\bar{x} \pm s\)). استخدم القياسات المتكررة ثنائية الاتجاه ANOVA مع الوقت (قبل وبعد) كعامل داخل الموضوع والمجموعة (ضابطة، تركيبة) كعامل بين الموضوعات. إذا كان تفاعل الزمن مع المجموعة ذا دلالة كبيرة (p < 0.05)، قم بإجراء مقارنات زوجية بعد الوقوع باستخدام تصحيح بونفيروني.
  3. بالنسبة للمتغيرات التصنيفية (الأحداث السلبية)، عبر عن ذلك كعد ونسبة مئوية [n (٪)] وقارن بين المجموعات باستخدام اختبار كاي تربيع (χ2). حدد الدلالة الإحصائية عند p ذو الذيل < 0.0531.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

تم تضمين ما مجموعه 116 مريضا يعانون من السمنة من النوع الثاني من النوع الثاني من السكر الذين لديهم استجابة ضعيفة للميتفورمين (HbA1c ≥ 7.5٪ رغم ≥ الميتفورمين 1500 ملغ/يوم-1 لمدة ≥ 12 أسبوعا) بأثر رجعي (الجدول 1). تم توزيع المرضى على مجموعة ضابطة (ساكساجليبتين وحده، n = 58) أو مجموعة مركبة (ساكساجليبتين مع ليراغلوتايد، n = 58). كانت الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية قابلة للمقارنة بين المجموعتين ( جميعها p > 0.05). تقدم الأقسام التالية نتائج تمثيل...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

مع تطور المجتمع وتغير أنماط التغذية الغذائية، أظهرت الخصائص السريرية لمرضى السكري اتجاهات جديدة. بين مرضى السكري من النوع الثاني، لم تعد الأعراض التقليدية "ثلاثة زيادة وواحد أقل" شائعة. تشير البيانات إلى أن 44٪ من مرضى السكر من النوع الثاني لم يظهروا أعراضا سريرية نموذجية، وأن زيادة الوزن/السمنة لها انتشار مرتفع بين مرضى السكر من النوع الثاني، وغالبا ما يرتبط ذلك بمقاومة الأنسولين، واضطرابات أيض الدهون، وارتفاع سكر الدم المزمن32. للميتفورمين حدود...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

تضارب المصالح
يعلن المؤلفون أنهم لا يواجهون تضارب مالي.

شكر وتقدير

وقد دعم هذا العمل استوديو الطب العام والتخصص الشهير في منطقة لو هاو هوانغبو (منحة رقم 2023QZ03).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
32G×4 ملم إبر يمكن التخلص منهاBD Medical328418للإستخدام تحت الجلد لعقار ليراجلوتايد؛ طول 4 ملم يقلل من خطر الحقن العضلي
5810Rالناضح المبرَّدEppendorf5810R
مجموعة ELISA للأديبونكتينR&D SystemsDY1065للقياس الكمي للأديبونكتين البشري في المصل؛ صيغة لوحة 96 حجرة
AU680محلل كيميائي حيوي مؤتمت بالكاملBeckman CoulterAU680
مقياس معدل ضربات القلب بالبلوتوثXiaomiMi Band 6لمراقبة معدل ضربات القلب أثناء التمرين؛ تردد أخذ العينات 1 هرتز؛ يتزامن مع جهاز لوحي بحثي
مجموعة ELISA للكيمييرR&D SystemsDY2325لاكتشاف الكيميير البشري (RARRES2) في المصل؛ حساسية <50 بيكوجرام/مل
Cobas e601محلل مناعي بالتوهج الكيميائي مؤتمت بالكاملRoche DiagnosticsCobas e601
مجموعة ELISA للبروتين المتفاعل C (CRP)Abcamab260078للقياس عالي الحساسية لـ CRP البشري؛ نطاق 0.1–100 نانوجرام/مل
صناديق الأدوية الموسومة بالتاريخMedCenterM0314منظم حبوب يومي بـ 7 مقصورات؛ يساعد في تتبع الامتثال للدواء
نظام تحليل التغذية وتخطيط الوجباتبرنامج تخطيط التغذيةNutritionist Proالإصدار 2.0 أو أعلى
أنابيب مضاد التخثر EDTA (غطاء أرجواني)BD Vacutainer367861لـ HbA1c والعد الكامل للدم؛ حجم السحب 5 مل؛ مطلياً بالرش EDTA
مقياس الوزن الإلكترونيTanitaHD-351لقياس وزن الجسم؛ السعة 150 كجم، الدقة 0.1 كجم
سجل التمرين (ورقي)داخليN/Aنموذج مصمم خصيصًا لتسجيل نوع التمرين، المدة، معدل ضربات القلب، ودرجة RPE
أنابيب مضاد التخثر بالفلورايد/الأوكسالات (غطاء رمادي)BD Vacutainer367835لقياس الجلوكوز؛ يمنع التحلل السكري؛ حجم السحب 3 مل
محلل كيميائي حيوي مؤتمت بالكاملBeckman CoulterAU680لقياس FPG، 2hPG، TC، TG، HDL-C، LDL-C؛ الإنتاجية تصل إلى 800 اختبار/ساعة
محلل مناعي بالتوهج الكيميائي مؤتمت بالكاملRoche DiagnosticsCobas e601لقياس الأنسولين أثناء الصيام (FINS)؛ طريقة الكهروكيمياء التوهج
G*Powerجامعة Heinrich-Heine في دوسلدورف، ألمانياRRID:SCR_013726برنامج تحليل القوة الإحصائية المجاني. النسخة المستخدمة في هذه الدراسة هي 3.1.9.6. صفحة التنزيل والمعلومات الرسمية: https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower. المرجع الرئيسي: Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner, A. (2007). G*Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Methods of Behavioral Research, 39(2), 175-191.
G11محلل HbA1c (HPLC)Tosoh BioscienceG11
محلل HbA1c (HPLC)Tosoh BioscienceG11لتحديد الكمية الهيموغلوبين السكري؛ معتمد من NGSP؛ وقت الاحتفاظ 2.4 دقيقة
مجموعة ELISA لـ IL-6R&D SystemsDY206لاكتشاف IL-6 البشري في المصل؛ حساسية <0.7 بيكوجرام/مل
قلم حقن ليراجلوتايد مملوء مسبقًاNovo NordiskJ20160005قلم مملوء مسبقًا 3 مل (18 ملغ) للحقن تحت الجلد؛ يعطي 0.6، 1.2، أو 1.8 ملغ/جرعة
سجل الدواء (ورقي)داخليN/Aسجل يومي لتناول الدواء، الأحداث السلبية، وتناوب موقع الحقن
Mi Band 6مقياس معدل ضربات القلب القابل للارتداءXiaomiMi Band 6
قارئ الألواح المجهرية (ELISA)BioTekSynergy H1لقياس الامتزاز عند 450 نانومتر (المرجع 570 نانومتر)؛ قارئ لوحة 96 حجرة
التطبيق المحمول (سجل التغذية)Nutritionist Proتطبيق الجوال v2.1لتسجيل المريض الذاتي للوجبات؛ يتزامن مع برنامج خبير التغذية
برنامج التقييم الغذائيNutritionist Proالإصدار 7.0لحساب BMR، REE، وإنشاء خطط تبادل الطعام لمدة 7 أيام
معدات الحماية الشخصية (معطف المختبر، القفازات، النظارات الواقية، القناع)متنوعN/Aمتطلبات BSL-2؛ قفازات اللاتكس، النتريل اختياري؛ نظارات واقية مضادة للضباب
الناضح المبرَّدEppendorf5810Rنطاق درجات الحرارة -9°C إلى 40°C؛ ناقوس ذو زاوية ثابتة F-34-6-38؛ يستخدم لفرز عينات الدم
مجموعة ELISA للريستينR&D SystemsDY1359لاكتشاف الريستين البشري (RETN) في المصل؛ CV داخل الاختبار <5٪
مجموعة ELISA لـ SAAAbcamab100634لقياس سيروم الأميويد البشري A1 (SAA1)؛ النطاق 0.15–20 نانوجرام/مل
أقراص الساكساجلبتين (5 ملغ)Jiangsu Aosaikang PharmaceuticalH20193008مثبط DPP-4 عن طريق الفم؛ 5 ملغ مرة واحدة يوميًا؛ يُخزن في 20-25°C
أنابيب فصل المصل (غطاء أصفر/أحمر)BD Vacutainer367988لفرز المصل؛ تحتوي على عامل تنشيط التخثر وحاجز الجل؛ سحب 4 مل
حاوية حادةBD305790حاوية مقاومة للثقب للتخلص الآمن من الإبر والمقاصد
برنامج SPSSIBMالإصدار 25.0للتحليل الإحصائي: اختبارات t، ANOVA، مربع كاي؛ متوافق مع Windows 10
مقيس القامةSeca213لقياس الطول؛ النطاق 60–200 سم؛ مثبت على الحائط مع رأس متحرك
مقيس الشريط الناعم القياسيSeca201لقياس محيط الخصر والورك؛ الدقة 0.1 سم؛ غير

المراجع

  1. Huang, X., Wu, Y., Ni, Y., Xu, H., He, Y. Global, regional, and national burden of type 2 diabetes mellitus caused by high BMI from 1990 to 2021, and forecasts to 2045: analysis from the global burden of disease study 2021. Front. Public Health. 13, 1515797(2025).
  2. Sancar, G., Birkenfeld, A. L. The role of adipose tissue dysfunction in hepatic insulin resistance and T2D. J Endocrinol. 262 (3), e240115(2024).
  3. Gupta, A., Gupta, P., Singh, A. K., Gupta, V. Association of adipokines with insulin resistance and metabolic syndrome including obesity and diabetes. GHM Open. 3 (1), 7-19 (2023).
  4. Garg, S. S., et al. Association between obesity, inflammation and insulin resistance: insights into signaling pathways and therapeutic interventions. Diabetes Res. Clin. Pract. 200, 110691(2023).
  5. Jeon, J. Y., et al. Failure of monotherapy in clinical practice in patients with type 2 diabetes: the Korean National Diabetes Program. J. Diabetes Investig. 9 (5), 1144-1152 (2018).
  6. Nichols, G. A., Conner, C., Brown, J. B. Initial nonadherence, primary failure and therapeutic success of metformin monotherapy in clinical practice. Curr. Med. Res. Opin. 26 (9), 2127-2135 (2010).
  7. Kim, J., Oh, C. M., Kim, H. The interplay of adipokines and pancreatic beta cells in metabolic regulation and diabetes. Biomedicines. 11 (9), 2589(2023).
  8. Zatterale, F., et al. Chronic adipose tissue inflammation linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Front. Physiol. 10, 1607(2019).
  9. Mączka, K., Stasiak, O., Przybysz, P., Grymowicz, M., Smolarczyk, R. The impact of the endocrine and immunological function of adipose tissue on reproduction in women with obesity. Int. J. Mol. Sci. 25 (17), 9391(2024).
  10. Zhao, L., et al. Inflammation in diabetes complications: molecular mechanisms and therapeutic interventions. MedComm. 5 (4), e516(2024).
  11. Khodabandehloo, H., Gorgani-Firuzjaee, S., Panahi, G., Meshkani, R. Molecular and cellular mechanisms linking inflammation to insulin resistance and β-cell dysfunction. Transl. Res. 167 (1), 228-256 (2016).
  12. Farkhondeh, T., et al. An overview of the role of adipokines in cardiometabolic diseases. Molecules. 25 (21), 5218(2020).
  13. Datta, S., Koka, S., Boini, K. M. Understanding the role of adipokines in cardiometabolic dysfunction: a review of current knowledge. Biomolecules. 15 (5), 612(2025).
  14. Prasad-Reddy, L., Isaacs, D. A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond. Drugs Context. 4, 212283(2015).
  15. Shubrook, J., Colucci, R., Guo, A., Schwartz, F. Saxagliptin: a selective DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin. Med. Insights Endocrinol. Diabetes. 4, 1-12 (2011).
  16. Gusmão-Nascimento, J. W., et al. Liraglutide modulates morpho-functional and inflammatory gastrointestinal responses in rats. Eur. J. Clin. Invest. 54 (2), e14112(2024).
  17. Horowitz, M., et al. Effect of the once-daily human GLP-1 analogue liraglutide on appetite, energy intake, energy expenditure and gastric emptying in type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 97 (2), 258-266 (2012).
  18. Gokce, M., et al. The impact of liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, on high glucose-induced inflammation, apoptosis, oxidative stress, and NLRP3 signaling. Cell Biochem. Biophys. 83, 3619-3632 (2025).
  19. Guo, W., Tian, W., Lin, L., Xu, X. Liraglutide or insulin glargine treatments improves hepatic fat in obese patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease in twenty-six weeks: a randomized placebo-controlled trial. Diabetes Res. Clin. Pract. 170, 108487(2020).
  20. Kulasa, K., Edelman, S. Saxagliptin: the evidence for its place in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Core Evid. 5, 23-37 (2010).
  21. Deacon, C. F., Holst, J. J. Saxagliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Adv. Ther. 26, 488-499 (2009).
  22. Zhao, Y., Zhao, W., Bu, H., Toshiyoshi, M., Zhao, Y. Liraglutide on type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis of 16 RCTs. Medicine. 102 (6), e32892(2023).
  23. Savchenko, L. G., et al. Liraglutide exerts an anti-inflammatory action in obese patients with type 2 diabetes. Rom. J. Intern. Med. 57 (3), 233-240 (2019).
  24. Zhaohu, H., Xiao, H., Hailin, S., Feng, H. Efficacy and safety of dapagliflozin versus liraglutide in patients with overweight or obesity and type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled clinical trial in Tianjin, China. J. Diabetes Res. 2022, 4126995(2022).
  25. Seino, Y., et al. Combination therapy with liraglutide and insulin in Japanese patients with type 2 diabetes: a 36-week, randomized, double-blind, parallel-group trial. J. Diabetes Investig. 7 (4), 565-573 (2016).
  26. Replication of the CARMELINA diabetes trial in healthcare claims. , MedDataX Team. Available at: https://meddatax.com/clinical-trials/NCT03936036 (2026).
  27. Targeting INflammation using SALsalate in type 2 diabetes (TINSAL-T2D). , MedDataX Team. Available at: https://meddatax.com/clinical-trials/NCT00392678 (2026).
  28. Lan, J., Chen, M., Zhang, X., Yang, J. Effect of dietary carbohydrate intake on glycaemic control and insulin resistance in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 34 (3), 282-297 (2025).
  29. Mustafa, N., et al. Sports nutritionists adopt the nutrition care process road map to develop individualized meal planning for athletes. Malays. J. Mov. Health Exerc. 11 (2), 57(2022).
  30. Vannabouathong, C., Crotty, C., Le, K., Eurich, D., Dyrda, P. Current utilization patterns of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: report. , (2022).
  31. Kroon, L. An analysis of dosage volume for halfway doses in the Victoza pen. J. Diabetes Sci. Technol. 5 (6), 1625-1626 (2011).
  32. Coppenrath, V. A., Hydery, T. Dapagliflozin/saxagliptin fixed-dose tablets: a new sodium-glucose cotransporter 2 and dipeptidyl peptidase 4 combination for the treatment of type 2 diabetes. Ann. Pharmacother. 52 (1), 78-85 (2018).
  33. Sedgwick, P. M., Hammer, A., Kesmodel, U. S., Pedersen, L. H. Current controversies: null hypothesis significance testing. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 101 (6), 624-627 (2022).
  34. Clark, N. G., Fox, K. M., Grandy, S. SHIELD Study Group. Symptoms of diabetes and their association with the risk and presence of diabetes: findings from the Study to Help Improve Early Evaluation and Management of Risk Factors Leading to Diabetes (SHIELD). Diabetes Care. 30 (11), 2868-2873 (2007).
  35. Gu, T., et al. Comparative effect of saxagliptin and glimepiride with a composite endpoint of adequate glycaemic control without hypoglycaemia and without weight gain in patients uncontrolled with metformin therapy: results from the SPECIFY study, a 48-week, multi-centre, randomized, controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 21 (4), 939-948 (2019).
  36. Sun, T., et al. Saxagliptin alleviates erectile dysfunction through increasing stromal cell-derived factor-1 in diabetes mellitus. Andrology. 11 (2), 295-306 (2023).
  37. Parker, V. E. R., et al. Cotadutide promotes glycogenolysis in people with overweight or obesity diagnosed with type 2 diabetes. Nat. Metab. 5 (12), 2086-2093 (2023).
  38. Johansson, L., et al. Dapagliflozin plus saxagliptin add-on to metformin reduces liver fat and adipose tissue volume in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 22 (7), 1094-1101 (2020).
  39. Varra, F. N., Varras, M., Varra, V. K., Theodosis-Nobelos, P. Molecular and pathophysiological relationship between obesity and chronic inflammation in the manifestation of metabolic dysfunctions and their inflammation mediating treatment options (review). Mol. Med. Rep. 29 (6), 95(2024).
  40. Guo, J., et al. The effect of berberine on metabolic profiles in type 2 diabetic patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021, 2074610(2021).
  41. Krishnappa, M., et al. Effect of saroglitazar 2 mg and 4 mg on glycemic control, lipid profile and cardiovascular disease risk in patients with type 2 diabetes mellitus: a 56-week, randomized, double blind, phase 3 study (PRESS XII study). Cardiovasc. Diabetol. 19 (1), 93(2020).
  42. Kim, H. J., et al. Comparison of efficacy of glimepiride, alogliptin, and alogliptin-pioglitazone as the initial periods of therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus: an open-label, multicenter, randomized, controlled study. Diabetes Metab. J. 46 (5), 689-700 (2022).
  43. He, M., et al. Lipidomic studies revealing serological markers associated with the occurrence of retinopathy in type 2 diabetes. J. Transl. Med. 22 (1), 448(2024).
  44. Thomas, M. S., Calle, M., Fernandez, M. L. Healthy plant-based diets improve dyslipidemias, insulin resistance, and inflammation in metabolic syndrome. A narrative review. Adv. Nutr. 14 (1), 44-54 (2023).
  45. Barchetta, I., Cimini, F. A., Dule, S., Cavallo, M. G. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) as a novel adipokine: role in metabolism and fat homeostasis. Biomedicines. 10 (9), 2306(2022).
  46. Lis-Kuberka, J., Berghausen-Mazur, M., Orczyk-Pawiłowicz, M. Evaluation of selected pro- and anti-inflammatory adipokines in colostrum from mothers with gestational diabetes mellitus. Int. J. Mol. Sci. 26 (1), 40(2024).
  47. Zheng, L. Y., Xu, X., Wan, R. H., Xia, S., Lu, J., et al. Association between serum visfatin levels and atherosclerotic plaque in patients with type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 11, 60(2019).
  48. Belalcazar, L. M., et al. Improving adiponectin levels in individuals with diabetes and obesity: insights from Look AHEAD. Diabetes Care. 38 (8), 1544-1550 (2015).
  49. Chen, B. H., et al. Circulating levels of resistin and risk of type 2 diabetes in men and women: results from two prospective cohorts. Diabetes Care. 32 (2), 329-334 (2009).
  50. Mukherji, A. B., et al. Chemerin levels in individuals with type 2 diabetes and a normal weight versus individuals with type 2 diabetes and obesity: an observational, cross-sectional study. Biomedicines. 12 (5), 983(2024).
  51. Babenko, A. Y., et al. Predictors of effectiveness of glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy in patients with type 2 diabetes and obesity. J. Diabetes Res. 2019, 1365162(2019).
  52. Lundgren, J. R., et al. Healthy weight loss maintenance with exercise, liraglutide, or both combined. N. Engl. J. Med. 384 (18), 1719-1730 (2021).
  53. Tong, Y., Xu, S., Huang, L., Chen, C. Obesity and insulin resistance: pathophysiology and treatment. Drug Discov. Today. 27 (3), 822-830 (2022).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

الطبالعدد 233العدد 233قيمة فارغةعددداء السكري من النوع الثاني المرتبط بالسمنةالاستجابة الالتهابية الدقيقة
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.