نتائج مقارنة لميروبينيم وإيميبينيم في العدوى الرئوية المقاومة للأدوية المتعددة: دراسة جماعية مستقبلية

ملخص

يصف البروتوكول الحالي أن ميروبينيم وإيميبينيم يظهران تطهير ممرضي مماثل؛ ومع ذلك، يظهر ميروبينيم راحة أعراض أسرع، تحسنا في وظائف الرئة، تقليل مؤشرات الالتهاب، وتقليل الآثار الجانبية، مما يدل على إمكاناته كعلاج خط أول أكثر أمانا وفعالية لعدوى الرئة MDR.

الملخص

تشكل العدوى الرئوية الناتجة عن الكائنات المقاومة للأدوية المتعددة (MDRO) تحديا عالميا كبيرا في الصحة العامة بسبب معدلات الوفيات العالية وتعقيد إدارتها. تعد مضادات الكاربابينيم الحيوية، بما في ذلك الميروبينيم والإيميبينيم، علاجات أساسية للعدوى البكتيرية سالبة الجرام MDR، حيث تؤثر فعاليتها وسلامتها بشكل حرج على نتائج المرضى. في هذه الدراسة الجماعية المستقبلية، قارنا معدلات إزالة مسببات الأمراض في اليوم السابع لميروبينيم وإيميبينيم في عدوى الرئة البكتيرية MDR، كما قمنا بتقييم النتائج السريرية الثانوية والسلامة المحددة مسبقا. بالنسبة للنقطة النهائية الأساسية، لم يلاحظ فرق ذو دلالة إحصائية بين المجموعتين في تطهير مسببات الأمراض في اليوم السابع (P>0.05). ومع ذلك، أظهرت التحليلات الثانوية الداعمة أن مجموعة الميروبينيم كانت لديها أوقات أقصر لملاحظة السعال، وإنتاج البلغم، والتهاب الرئة، والحمى (P<0.05). بالإضافة إلى ذلك، أظهر المرضى الذين عولجوا بالميروبينيم تحسنا أكبر في معايير وظيفة الرئة المختارة، وانخفاضا أكثر وضوحا في PaCO₂ (P<0.05)، وانخفاض مستويات PCT وhs-CRP بعد العلاج (P<0.05)، وعدد أقل من الأحداث الجانبية المبلغ عنها (P<0.05). تشير هذه النتائج الرصدية إلى أن ميروبينيم قد يقدم مزايا سريرية في العدوى الرئوية الناتجة عن MDRO، رغم أنه يجب تفسير النتائج في سياق تصميم الدراسة غير العشوائية.

المقدمة

تشكل العدوى الرئوية الناتجة عن الكائنات المقاومة للأدوية المتعددة (MDRO) تحديا عالميا كبيرا في الصحة العامة¹. في السنوات الأخيرة، كان انتشار MDRO المتزايد (مثل Enterobacteriaceae المقاومة للكاربابينيم، Acinetobacter baumannii) مدفوعا بعوامل مثل الإفراط في استخدام المضادات الحيوية، وانتقال المرضى إلى المرض، وتطور البكتيريا². تشير منظمة الصحة العالمية إلى أن العدوى بسلالات MDR ترتبط بمعدلات وفيات أعلى مقارنة بالسلالات الحساسة، خاصة في وحدات العناية المركزة، حيث تشكل تعقيد العلاج وتكاليف الرعاية الصحية أعباء سريرية كبيرة³. الكاربابينيم، بما في ذلك الميروبينيم والإيميبينيم، كانت تقليديا عوامل الخط الأول للعدوى المرتبطة ب MDRO بسبب فعاليتها واسعة الطيف ضد البكتيريا سالبة الجرام⁴. ومع ذلك، فإن ظهور وانتشار آليات مقاومة الكاربابينيم (مثل إنزيمات KPC وNDM-1) قد أضعف فائدتها السريرية، وأصبح تحسين تطبيقها السريري هو محور البحث ^5,6.

تقارن الأبحاث الحالية بين فعالية ميروبينيم وإيميبينيم بشكل أساسي معدلات الاستجابة السريرية، والأحداث السلبية، ومعدلات القضاء على البكتيريا. على سبيل المثال، تشير الأدلة إلى أن ميروبينيم يظهر فعالية فائقة في علاج التهابات الجهاز العصبي المركزي بسبب اختراقه المعزز لحاجز الدم والدماغ⁷. على النقيض من ذلك، يظهر الإيميبينيم نشاطا أكبر قليلا في المختبر ضد بعض سلالات Pseudomonas aeruginosa، رغم أن فائدته السريرية محدودة بسمية الكلوى والسمية العصبية ^{المحتملة 8}. وفي الوقت نفسه، تكشف الدراسات الحالية أيضا عن تفاوت كبير في معدلات التخلص المبلغ عنها من مسببات الأمراض. ينبع هذا التناقض من اختلاف التعريفات وجداول التقييم ل "التصفي" عبر التجارب، بالإضافة إلى اختلافات في خصائص الممرض (مثل السلالات المنتجة للإنزيمات مقابل السلالات غير المنتجة للإنزيمات)، وشدة العدوى، والأمراض المصاحبة للمرضى، وكلها تعقد قابلية التعميم. علاوة على ذلك، عدد قليل من الدراسات تجري تحليلات تحت المجموعات تركز على MDROs، مما يخلق فجوة في الأدلة لاتخاذ القرار السريري ^9,10. وبناء عليه، كان السؤال السريري الذي تناولته هذه الدراسة هو ما إذا كان ميروبينيم وإيميبينيم يختلقان في النتائج الميكروبيولوجية والسريرية المقارنة لدى المرضى الذين يعانون من عدوى رئوية مرتبطة ب MDRO.

وبالتالي، فحصت هذه الدراسة بشكل خاص المرضى الذين يعانون من عدوى رئوية بكتيرية ناتجة عن MDRO وقارنت مباشرة بين الميروبينيم والإيميبينيم. كان الهدف الأساسي هو مقارنة تطهير مسببات الأمراض في اليوم السابع بين مجموعتي العلاج، بينما قيمت التحليلات الثانوية تعافي الأعراض، ووظيفة الرئة، والعلامات الالتهابية، والأحداث السلبية. نظرا لأن استجابات العلاج قد تختلف حسب توزيع الممرضات والسياق السريري، فقد كانت هذه التحليلات الإضافية تهدف إلى توفير معلومات سريرية داعمة لاختيار الكاربابينيم.

البروتوكول

تمت الموافقة على هذه الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى نانتونغ للشعب الثالث (رقم الموافقة 2025NG023). تم الحصول على موافقة مكتوبة ومستنيرة من جميع المشاركين قبل التسجيل. تم تنفيذ جميع الإجراءات وفقا لمبادئ إعلان هلسنكي والإرشادات الأخلاقية المؤسسية. المواد المستخدمة والمواد المستخدمة مدرجة في جدول المواد.

1. مواضيع البحث

كان المشاركون المحتملون في البحث مرضى عدوى رئوية ناجمة عن MDRO تم إدخالهم إلى المستشفى بين مارس 2024 ويناير 2025. تم حساب حجم العينة المطلوب باستخدام برنامج G*Power، تليه اختيار المشاركين بناء على معايير الإدراج والاستبعاد (انظر الشكل 1 لعملية الاختيار التفصيلية). في النهاية، تم تسجيل 112 مشاركا مؤهلا، حيث تم تعيين 59 منهم في مجموعة الميروبينيم لعلاج الميروبينيم و53 إلى مجموعة إيميبينيم للعلاج بالإيميبينيم. كان توزيع العلاج يقوده الأطباء ويعكس قرارات الوصفات الروتينية التي يتخذها الأطباء المعالجون وقت بدء الكاربابينيم. قدم جميع المشاركين موافقة مكتوبة مستنيرة، ولم يكونوا على علم بتوزيع مجموعتهم. لم يتم تعمية الأطباء المعالجين وفريق البحث المسؤول عن جمع النتائج لأن تخصيص العلاج هو الذي يحدد نظام الكاربابينيم المعطا. لتقليل تحيز التقييم، تم تحديد تعريفات النتائج مسبقا، وتم الحصول على نتائج مخبرية وميكروبيولوجية من سجلات المستشفيات الروتينية.

1. معايير الإدراج والاستبعاد
   معايير الإدراج: تشخيص مؤكد للعدوى الناتجة عن MDRO بناء على زراعة عينة تنفسية أساسية قبل بدء الكاربابينيم¹¹؛ بدء العلاج الأحادي بالكاربابينيم خلال 48 ساعة من الدخول، دون تعرض سابق لمضادات حيوية مماثلة؛ إكمال ≥7 أيام من العلاج والتقييم الميكروبيولوجي في اليوم السابع بعد العلاج.
   معايير الاستبعاد: العدوى الأولية الناتجة عن بكتيريا أو فطريات إيجابية جرام؛ متوسط العمر المتوقع <72 ساعة؛ الحمل أو الرضاعة؛ سجلات سريرية معيبة.
   تم إجراء اختبار قابلية التعرض لمضادات الميكروبات على العزلات الأساسية كجزء من الميكروبيولوجيا السريرية الروتينية باستخدام اختبار الحساسية الآلي، وتم تفسير النتائج، بما في ذلك قيم MIC للميروبينيم والإيميبينيم، وفقا لمعايير CLSI.

2. طرق العلاج

1. مجموعة ميروبينيم
   تلقى المرضى الميروبينيم الوريدي بجرعة 0.5 جرام أو 1.0 جرام كل 8 ساعات (مع جرعة تحميل أولية 1 جرام)، مع اختيار الجرعة بناء على تقييم الطبيب المعالج لوظيفة الكلى، وشدة العدوى، والممارسات الروتينية في وصف الأدوية المؤسسية. كل عملية تسريب استمرت على الأقل 30 دقيقة. تم تحديد مدة العلاج في البداية بين 7–14 يوما، وتم تعديلها بناء على الاستجابة السريرية، واستمر لمدة 3–5 أيام بعد زوال الحمى وتطبيع المؤشرات الالتهابية. تم السماح بالعلاج المركب باستخدام مضادات Pseudomonas aeruginosa (مثل السيبروفلوكساسين) أو أدوية مضادة MRSA (مثل الفانكومايسين)، لكن ميروبينيم ظل العامل العلاجي الأساسي.
2. مجموعة إيميبينيم
   تم إعطاء المرضى إيميبينيم عن طريق الوريد بجرعة 0.5 جرام لكل جرعة (مع جرعة تحميل أولية 1 جرام) كل 8 ساعات، مع الحقن خلال ≥30 دقيقة. مدة العلاج وبروتوكولات الأدوية المجمعة كانت نفسها كما سبق. تم تسجيل استخدام المضادات الحيوية المصاحبة لكل مريض وتصنيفه كعلاج مضاد زائف إضافي، أو علاج مضاد MRSA مساعد، أو علاج مضاد للبكتيريا مصاحب آخر للمقارنة بين المجموعات.
   لم تدمج أنظمة تحتوي على مثبطات بيتا-لاكتاماز في بروتوكول الدراسة لأن هدف هذه الدراسة كان مقارنة ميروبينيم وإيميبينيم كأهم أنظمة الكرباببينيم المستخدمة في الممارسة الروتينية خلال فترة الدراسة. المرضى الذين احتاجوا إلى علاج مسبق بتركيبات جديدة من مثبطات بيتا-لاكتام/بيتا-لاكتاماز كانوا خارج إطار العلاج المحدد مسبقا لهذا التحليل.

3. نقاط النهاية

1. مقاييس النتائج الأساسية
   كانت النقطة النهائية الأساسية هي معدل إزالة الممرضات، والذي يعرف بأنه ززرتان بكتيريتيان سلبيتان متتاليتان لعينات تنفسية (تم جمعهما بفارق 24 ساعة) بحلول اليوم السابع بعد بدء العلاج.
2. النتائج الثانوية
   (1) سجلت الدراسة الفترة من بدء العلاج حتى الشفاء من السعال، وإنتاج البلغم، والتهاب الرئة، والحمى. (2) تم تقييم وظيفة الرئة باستخدام قياس التنفس لقياس FVC وFEV1، مع حساب نسبة FEV1 إلى FVC. كان يتم إجراء قياس التنفس عندما يكون المرضى مستقرين سريريا بما يكفي للتعاون، مرة قبل بدء العلاج ومرة أخرى بعد إكمال دورة العلاج. اتبع الاختبارات إجراءات روتينية موحدة لوظائف الرئة في المستشفى أو إجراءات تعتمد على ATS/ERS، إذا كان ذلك ينطبق. إذا كان القياس غير مكتمل أو لم يستوف معايير المقبول، يعاد الاختبار عند إمكانية الاختبار؛ وإلا، كانت القيمة المقابلة تعتبر مفقودة في التحليل الزوجي. كما أجري تحليل غازات الدم الشريانية لتحديد مستويات PaO₂ وPaCO₂ قبل وبعد العلاج. (3) تم جمع عينات دم وريدي صائمة قبل وبعد العلاج وقسمت إلى جزأين. تم استخدام جزء واحد لقياسات معلمات وظائف الكبد والكلى (ALT، AST، BUN، SCR) باستخدام محلل كيميائي حيوي آلي. أما الأخرى فقد خضعت لتقييمات ELISA لمؤشرات الالتهاب (SAA، IL-6، IL-17A، PCT، hs-CRP) باستخدام مجموعات معيارية، وفقا لبروتوكولات الشركة المصنعة. كانت هذه التحليلات للمؤشرات الحيوية نتائج ثانوية محددة مسبقا. تم تضمين SAA و hs-CRP كمؤشرات للاستجابة الالتهابية الجهازية، وPCT كمؤشر مرتبط بعبء العدوى البكتيرية، وIL-6 وIL-17A ليعكس التنشيط الالتهابي بوساطة السيتوكين. (4) تم مراقبة الأحداث السلبية التي تحدث أثناء العلاج من خلال التقييم السريري اليومي، والاستفسار عن الأعراض، والمراجعة المخبرية الروتينية.

4. الطرق الإحصائية

تم إجراء تحليل إحصائي باستخدام SPSS 24.0. تم التعبير عن المتغيرات الفئوية كترددات ونسب [n(٪)] وتم تحليلها باستخدام اختبارات χ² . بالنسبة للمتغيرات المستمرة، تم تقييم الطبيعية من خلال اختبار شابيرو-ويلك. تمت مقارنة البيانات الموزعة بشكل طبيعي (المقدمة كمتوسط ± انحراف معياري) باستخدام اختبارات t مستقلة أو مزدوجة، بينما تم تحليل البيانات غير الموزعة بشكل طبيعي [المعبر عنها كوسيط (نطاق رباعي)] باستخدام اختبارات Mann-Whitney U أو Wilcoxon غير المروحية. تشير قيم P إلى وجود اختلافات ذات دلالة إحصائية <0.05.

النتائج

مقارنة البيانات السريرية

تمت مقارنة الخصائص الأساسية، بما في ذلك المتغيرات الديموغرافية، والخصائص السريرية الرئيسية، والملف الميكروبيولوجي، وبيانات الحساسية الأساسية للكاربابينيم، بين المجموعات. كشف التحليل عن عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية (P>0.05)، مما يشير إلى ملفات الأساس القابلة للمقارنة (الجدول 1).

نقطة النهاية الأساسية: تطهير ممرض مماثل في اليوم السابع بين المجموعات...

المناقشة

تشكل العدوى الرئوية الناتجة عن MDRO تحديا كبيرا في طب العناية المركزة حول العالم بسبب معدلات الوفيات العالية ومتطلبات العلاج المعقدة¹². تعد هذه الدراسة الأولى التي تقارن بشكل مستقبلي فعالية إزالة مسببات الأمراض لميروبينيم وإيميبينيم لدى المرضى المصابين بعدوى الرئة MDRO. كشفت النتائج عن عدم وجود فرق ذي دلالة إحصائية في القضاء على مسببات الأمراض بين المجموعتين. ومع ذلك، أظهرت مجموعة الميروبينيم نتائج متفوقة في تخفيف الأعراض السريرية، واستعادة وظائف الرئة، والتأثيرات...

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة

الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
بطاقة اختبار الحساسية للمضادات الميكروبية	bioMé ريو، فرنسا	متوافق مع VITEK 2 Compact	متوافقة مع أجهزة اختبار الحساسية المضادة للميكروبات الآلية، حيث تحدد قيم MIC للسلالات على أدوية مثل الميروبينيم والإيميبينيم
محلل غازات الدم الشريانية	راديوميتر، الدنمارك	ABL800	يستخدم للكشف عن الضغط الجزئي للأكسجين (PaO2) والضغط الجزئي لثاني أكسيد الكربون (PaCO2) في دم المريض، وتقييم وظيفة تبادل الغازات الرئوية
جهاز اختبار الحساسية الآلي لمضادات الميكروبات	bioMé ريو، فرنسا	VITEK 2 Compact	يستخدم لاختبار حساسية البكتيريا المضادة للميكروبات المعزولة من عينات الجهاز التنفسي الأساسي؛ نتائج MIC مفسرة وفقا لمعايير CLSI
المحلل الكيميائي الحيوي الآلي	هيتاتشي، اليابان	هيتاشي 7600	يستخدم لاكتشاف مؤشرات وظائف الكبد والكلى (ALT، AST، BUN، SCR) في مصل المريض، ويوفر بيانات لتقييم السلامة السريرية
بلود آجار ميديوم	شركة هانغتشو للكاشف الميكروبي، الصين	CM115	يستخدم لعزل البكتيريا وزراعة عينات الجهاز التنفسي النقية، ويوفر سلالات لتحديد MDRO واختبار الحساسية المضادة للميكروبات
حقن السيبروفلوكساسين	شركة باير للرعاية الصحية، المحدودة، الصين	مواصفات 0.2g	دواء علاجي مساعد، يستخدم في العلاج المضاد للميكروبات المشترك للمرضى المصابين بعدوى زائفة الهوائية
أنبوب جمع الدم المنشط للجلطات	مجموعة شاندونغ ويغاو للمنتجات البوليمرية الطبية، المحدودة، الصين	مواصفة 3.5 مل	يستخدم لجمع الدم الوريدي الصائم، وفصل المصل لاختبار وظائف الكبد والكلى، والكشف عن العلامات الالتهابية
مجموعة كشف ELISA (hs-CRP)	R& دي سيستمز، الولايات المتحدة الأمريكية	DY2915	يكتشف كمي تركيز البروتين التفاعلي عالي الحساسية في مصل المريض، ويقيم درجة الاستجابة الالتهابية الجهازية
مجموعة كشف ELISA (IL-17A)	R& دي سيستمز، الولايات المتحدة الأمريكية	DY317	يكتشف كمي تركيز الإنترلوكين-17A في مصل المريض، ويقيم مستوى السيتوكينات المرتبط بالاستجابة الالتهابية
مجموعة كشف ELISA (IL-6)	R& دي سيستمز، الولايات المتحدة الأمريكية	DY206	يكتشف كمي تركيز الإنترلوكين-6 في مصل المريض، مما يعكس درجة التنشيط الالتهابي الذي يعبر عنه السيتوكينات
مجموعة كشف ELISA (PCT)	R& دي سيستمز، الولايات المتحدة الأمريكية	DY1758	يكشف كمي عن تركيز البروكلسيتونين في مصل المريض، مما يعكس عبء العدوى البكتيرية
مجموعة كشف ELISA (SAA)	R& دي سيستمز، الولايات المتحدة الأمريكية	DY1827	يكتشف كمي تركيز الأميلويد A في المصل العضوي، مما يعكس الاستجابة الالتهابية الجهازية للجسم
برنامج G*Power	جامعة هاينريش هاينه؛ سلدورف، ألمانيا	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power هو a  تستخدم برامج إحصائية لتحليل القوة المسبقية وبعد الواقع، وتقدير حجم العينة للاختبارات البرامترية وغير المعلمية الشائعة.
الطرد المركزي المبرد عالي السرعة	شركة تطوير أدوات مختبر شيانغيي المحدودة، الصين	TDZ5-WS	يستخدم لفصل عينات الدم الوريدية الصائمة، وتحقيق فصل الدم عن خلايا الدم، وتوفير عينات لاختبارات الكيمياء الحيوية وELISA لاحقا
حقن الإيميبينيم	ميرك & شركة كو، الولايات المتحدة الأمريكية	مواصفات 0.5 جرام	أدوية مجموعة الضابطة؛ تعطى عن طريق الوريد بجرعة 0.5 جرام كل 8 ساعات، مع جرعة تحميل أولية 1 جرام ووقت تسريب &GE؛ 30 دقيقة
أنبوب جمع الدم لمضاد التخثر الليثيوم هيبارين	مجموعة شاندونغ ويغاو للمنتجات البوليمرية الطبية، المحدودة، الصين	مواصفة 3 مل	يستخدم لجمع الدم الشرياني والأوريدي، لتحليل غازات الدم الشريانية، لمنع تجلط الدم
مجموعة اختبار وظائف الكبد والكلى (ALT/AST)	شركة بيكونغ للتكنولوجيا الحيوية السينوبيولوجية، الصين	متوافق مع هيتاشي 7600/20240205	يستخدم تقنية قياس الألوان للكشف عن ترانس أميناز الألانين وترانس أميناز الأسبارتات في المصل، وتقييم حالة وظائف الكبد
مجموعة اختبار وظائف الكبد والكلى (BUN/Scr)	شركة بيكونغ للتكنولوجيا الحيوية السينوبيولوجية، الصين	متوافق مع هيتاشي 7600	يستخدم طريقة السرعات للكشف عن اليوريا في الدم ونيتروجين اليوريوم والكرياتينين في المصل، مع تقييم حالة وظائف الكلى
ماكونكي أغار ميديوم	شركة هانغتشو للكاشف الميكروبي، الصين	CM106	يستخدم لعزل وتحديد البكتيريا سالبة الجرام أوليا، وفحص البكتيريا الممرضة في العينات التنفسية
حقن الميروبينيم	شركة هينغروي للأدوية المحدودة، الصين	مواصفات 0.5g/1.0g	دواء مجموعة دراسة؛ تعطى عن طريق الوريد بجرعة 0.5 جرام/1.0 جرام كل 8 ساعات، مع جرعة تحميل أولية 1 جرام وزمن التسريب أكثر؛ 30 دقيقة
قارئ اللوحة الدقيقة	ثيرمو فيشر ساينتفيك، الولايات المتحدة الأمريكية	نادي مولتيسكان لكرة القدم	يستخدم مع مجموعات ELISA لاكتشاف قيم امتصاص العلامات الالتهابية في المصل وتحليل تركيزات مؤشرات مثل SAA وIL-6 بشكل كمي
بيبيتي	إبندورف، ألمانيا	البحث الزائد	يستخدم لاستخدام الماصات الدقيقة في تجارب ELISA ومعالجة العينات، لضمان دقة العمليات التجريبية
جهاز اختبار وظائف الرئة (جهاز قياس التلبيع)	ييغر، ألمانيا	ماستر سكرين PFT	يستخدم للكشف عن مؤشرات الوظائف الرئوية مثل السعة الحيوية القسرية (FVC) وحجم الزفير القسري في ثانية واحدة (FEV1) لدى المرضى، وفقا لإجراءات التشغيل الموحدة مع ATS/ERS
برنامج SPSS الإحصائي	شركة آي بي إم، الولايات المتحدة الأمريكية	24	يستخدم للتحليل الإحصائي لجميع البيانات في الدراسة، بما في ذلك اختبار كاي تربيع، اختبار t، اختبار غير معلمي، وغيرها.
حقن فانكومايسين	إيلي ليلي وشركاه، الولايات المتحدة الأمريكية	مواصفة 0.5 جرام	دواء علاجي مساعد، يستخدم للعلاج المشترك بمضادات الميكروبات لمرضى المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA)