مقالة منهجية

بروتوكول لاكتشاف الآليات العصبية للتأثيرات العلاجية العصبية على تخطيط كهربائي الدماغ باستخدام المحلل العصبي البشري للقشرة الجديدة

389 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/70618

⸱

مايو 19, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Neuroscience, Brown University

في هذه المقالة

ملخص

يوضح هذا البروتوكول كيف يمكن استخدام المحاكاة العصبية القائمة على الفيزياء لتفسير العلامات الحيوية الفيزيولوجية الكهربائية للعلاجات العصبية وكشف تأثيرها على الدوائر العصبية، مما يوفر نهجا ميكانيكيا متجذرا لتطوير العلاج العصبي.

الملخص

توفر تخطيط كهربائي الدماغ (EEG) والطرق الكهربائية الفيزيولوجية مؤشرات حيوية بدقة ميلي ثانية لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي، وتستخدم على نطاق واسع لتقييم التأثيرات المرتبطة بالعلاج. ومع ذلك، فإن الفهم المحدود للآليات العصبية التي تولد هذه العلامات الحيوية يعيق تطوير التشخيصات والعلاجات المبنية على هذه الإشارات. المحلل العصبي النيوقشري البشري (HNN) هو برنامج نمذجة فيزيائية حيوية مفتوح المصدر يربط مؤشرات تخطيط الدماغ الكهربائي الكهربائي المحلية بمولدات الأعصاب متعددة المقاييس. يظهر هذا البروتوكول سير عمل قائم على الفرضيات باستخدام HNN لاختبار الآليات العصبية لمؤشرات تخطيط الدماغ الكهربائي العصبي المستحثة بالعلاج العصبي من خلال تحسين معلمات النموذج لتحقيق توافق بين الموجات المصدرية الحالية المحاكاة والتجريبية. يمكن بعد ذلك تصور وقياس النشاط متعدد المقاييس على مستوى الخلايا والدوائر المقابل، مما يوفر أهداف تحقق لتنبؤات النماذج في الدراسات التجريبية اللاحقة. يقدم مثال يوضح كيفية فحص الآليات العصبية الكامنة وراء المكونات المحتملة المرتبطة بالأحداث المبكرة للاستجابة السمعية المستحثة (P1، N1، وP2)، وتقييم التغيرات بعد التعديلات الناتجة عن العلاج العصبي في نشاط الدوائر العصبية. يتيح هذا البروتوكول تصميم تجارب محاكاة لتوليد توقعات قابلة للاختبار تربط مؤشرات تخطيط الدماغ الكهربائي بآليات الدوائر العصبية الأساسية. يمكن تطبيق سير عمل مشابه لدراسة آليات الأمراض أو التدخلات العلاجية الأخرى.

المقدمة

يواجه تطوير العلاج في الجهاز العصبي المركزي تحديات فريدة، حيث أن معدلات الموافقة أقل من المجالات المرضية الأخرى، مما يبرز الحاجةإلى أساليب منهجية مبتكرة، خاصة تلك التي يمكنها كشف التأثيرات المرتبطة بالعلاج على ديناميكيات الدماغ. نهج معروف لدراسة تأثير العلاجات على النشاط العصبي هو تخطيط كهربائي الدماغ (EEG)2,3. يوفر تخطيط الدماغ علامة على ديناميكيات الدماغ على مستوى الدوائر الحية، ويوفر إمكانيات انتقالية قوية من نماذج القوارض إلى التجارب البشرية، حيث تظهر الدوائر العصبية التي تولد إشارات EEG تجانسا عبر الأنواع 4,5,6,7,8. في تطوير الأدوية، يمكن أن تؤدي تخطيط الدماغ أدوارا متعددة، منها توفير قراءات انتقالية بين الدراسات الحيوانية والبشرية، وتقييم سلامة الأدوية، وتوجيه اختيار المركبات، وإبلاغ علاقات الجرعة والاستجابة، وتقييم إثبات الآلية في المراحل السريرية المبكرة، وتمكين تدرج التجارب السريرية وإثراء المجموعات 9,10,11,12,13,14 . على الرغم من هذه المزايا، يظل تفسير إشارات تخطيط الدماغ الكهربائي تحديا كبيرا، خاصة عند محاولة ربط التغيرات الملحوظة بالآليات العصبية الأساسية.

مؤشر تخطيط كهربائي كهربائي قوي يستخدم في اكتشاف الأدوية في الجهاز العصبي المركزي هو الجهد المرتبط بالحدث (ERP). تعكس ERPs نشاطا دماغيا محفزا بالحواس المحجوزة زمنيا، وقد استخدمت على نطاق واسع لدراسة اضطرابات النمو العصبي والنفسية العصبية، بما في ذلك الاكتئاب1516، الفصام1718، اضطراب طيف التوحد1920، ومرض الزهايمر21. تستخدم ERPs أيضا لتقييم تأثيرات العلاج ونسب الجرعات على دوائر الدماغ22،23،24،25، حيث قد تشير التطبيع نحو الاستجابات الصحية إلى فعالية علاجية26. ومع ذلك، فإن أحد القيود الرئيسية لمؤشرات ERPs وغيرها من مؤشرات تخطيط الدماغ (مثل تذبذبات الدماغ) هو أن ارتباطها بحالات المرض أو تأثيرات الأدوية مرتبط إلى حد كبير. بينما يمكن للتحليلات الإحصائية تحديد العلاقات بين المؤشرات الحيوية والنتائج، إلا أنها لا توفر رؤية ميكانيكية حول كيفية توليد عناصر الدوائر العصبية المحددة لهذه الإشارات. لذلك، لا تزال المساهمات السببية لأنواع الخلايا المحددة وآليات الدوائر غير واضحة. فهم أصول إشارات تخطيط الدماغ الخلوي والدوائر يمكن أن يعزز قيمتها بشكل كبير من خلال ربط التوقيعات المرصودة بالفسيولوجيا الأساسية27,28. في هذه المخطوطة، يشير مصطلح "المؤشر الحيوي" لتخطيط الدماغ الكهربائي إلى التغيرات القابلة للقياس في إشارات تخطيط الدماغ بعد التدخل العلاجي، بما يتوافق مع تعريف إطار عمل إدارة الغذاء والدواء – المعاهد الوطنية للصحة والعلامات النهائية والأدوات الأخرى (FDA–NIH BEST) رقم 29، بدلا من الإشارة إلى التأهيل الرسمي لاستخدام سريري محدد30.

بينما يمكن للتسجيلات الفسيولوجية الكهربائية الغازية أن توفر رؤى مفصلة على مستوى الخلايا والدوائر الكهربائية، فإن هذه الأساليب تقتصر إلى حد كبير على نماذج الحيوانات ويصعب ترجمتها مباشرة إلى دراسات بشرية. يمكن للطرق البديلة، مثل تقنيات النمذجة العكسية، تقدير نشاط المصدر من إشارات EEG لكنها غالبا ما تفتقر إلى تمثيلات ميكانيكية صريحة للدوائر العصبية الأساسية. توفر المحاكاة الفيزيائية الحيوية إطارا مكملا من خلال نمذجة العمليات الفيزيائية التي تولد من خلالها الدوائر العصبية إشارات تخطيط كهربائي قابلة للقياس 31,32,33,34 (الشكل 1). مقارنة بالتحليلات الإحصائية البحتة للمؤشرات الحيوية أو الطرق العكسية التي لا تعتمد على التأريض الميكانيكي، تتيح النمذجة الفيزيائية الحيوية اختبارا مباشرا للفرضيات التي تربط ديناميكيات الدوائر العصبية بالإشارات الفيزيولوجية الكهربائية المرصودة.

figure-introduction-1
الشكل 1. النمذجة الفيزيائية الحيوية لتطوير واختبار الفرضيات الميكانيكية التي تقوم عليها مؤشرات تخطيط كهربائية الدماغ الدوائي (EEG). (أ) تحديد مؤشر تخطيط الدماغ الكهربائي بناء على اختلافات إشارات الدماغ بين الحالات. مثال على ذلك هو جهد سمعي مرتبط بالحدث (ERP) ينخفض في الحالة بعد العلاج (الأحمر) مقارنة بالحالة التي تسبق العلاج (الأزرق). (ب) تمكن النمذجة الفيزيائية الحيوية من اختبار الفرضيات الميكانيكية التي تشرح كيف تظهر وتغير علامات تخطيط الدماغ الكهربائي الكهربائي من خلال التدخل الدوائي. يتم صياغة فرضيات حول التغيرات الناتجة عن النشاط العصبي الناتج عن الدواء، ويتم تحديد معلمات النموذج المقابلة. (ج) يستخدم نموذج الحلل العصبي النيوقشري البشري الافتراضي (HNN) كنقطة انطلاق لاختبار الفرضيات من خلال تعديل معلمات النموذج يدويا أو تطبيق خوارزميات التحسين والاستدلال الآلي. تتوافق الفروق في قيم المعلمات بين الحالات قبل وبعد العلاج مع توقعات قائمة على النموذج. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

يستخدم هذا البروتوكول جهاز الحل العصبي النيوكورتيكي البشري (HNN)، وهو إطار عمل مفتوح المصدر للنمذجة الفيزيائية الحيوية، لربط مؤشرات ERP لتأثيرات العلاج بآلياتها على مستوى الخلايا والدوائر الأساسية33 (الشكل 2). يعتمد HNN على مبدأ أن التدفق المتزامن داخل الخلية في شغصنات الخلايا الهرمية المتوافقة يولد ثنائي التيار الأولي القائم على إشارات EEG 6,35,36,37. يمثل النموذج عمودا نيوقشرية نموذجيا يتكون من خلايا هرمية استثارة وخلايا عصبية بين مثبطة موزعة عبر طبقات القشور 2/3 و5. تشمل شبكة HNN الافتراضية 100 عصبون هرمي و33 عصبون مثبط لكل طبقة، مما يشكل تمثيلا مصغرا لكنه مأسوس بيولوجيا للدوائر القشرية. يتم نمذجة الخلايا العصبية الهرمية بهياكل شجرية متعددة الأقسام لالتقاط السمات الشكلية الرئيسية38، بينما تمثل الخلايا العصبية المثبطة كأقسام مفردة بسبب مساهمتها المحدودة في التيارات خارج الخلية33. تشمل التفاعلات المشبكية مستقبلات α-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازولبروبيونيك حمض (AMPA) وN-ميثيل-D-أسبارتات (NMDA)، ومستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك من النوع A وحمض غاما-أمينوبيوتيريك من النوع B (GABAB) المثبطة، حيث تدمج جميع الخلايا العصبية توصيلات أيونية نشطة تحكمها ديناميكيات هودجكين-هكسلي.

figure-introduction-2
الشكل 2. مخطط نموذج HNN. تصور المكونات الرئيسية لنموذج HNN، بما في ذلك الاتصالات الشبكية المحلية بين الخلايا العصبية المثبطة والمثبطة، ومسارات الإدخال الخارجية المسماة "الدفع القريب" و"الدفع البعيد". يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

النشاط العصبي في HNN مدفوع بمدخلات خارجية تمثل مسارات التغذية المستقبلية والتغذية الراجعة. تتوافق محركات التغذية الأمامية "القريبة" مع مدخلات من المهاد اللمنيسكالي التي تستهدف التغصنات القريبة، بينما تمثل محركات التغذية الراجعة "البعيدة" مدخلات قشرية قشرية وغير لمنسية تستهدف التغصنات البعيدة. يتم نمذجة هذه المدخلات كقطارات من جهود الفعل التي تستدعي التيارات المشبكية وتولد تدفقا تيارا داخل الخلية على طول شجرات الخلايا العصبية الهرمية. يتم التعبير عن ثنائي القطب الحالي الناتج على مستوى السكان بمقاييس النانوأمبير، مما يتيح المقارنة المباشرة مع بيانات تخطيط الدماغ المغناطيسي أو الدماغ المغناطيسي (MEG) المقيدة بالمصدر أو المغناطيسية الدماغية. يتم اعتماد المعلمة الافتراضية ل HNN على بيانات تجريبية من دراسات القشرة الحسيةالجسدية 39,40,41، وقد تم تطبيقها بنجاح على الإشارات السمعية 42,43,44، والبصرية45، والإشارات القشرية الجبهية46، مع التحقق من صحة التنبؤات المشتقة من النماذج في الدراسات التجريبية اللاحقة 7,41,47.

يمكن تطبيق محاكاة HNN في مراحل متعددة من البحث والتطوير الدوائي، بما في ذلك التحقق من صحة الهدف، مقارنة آليات عمل الأدوية، تحسين الجرعة، وتوليد الفرضيات لتجارب المتابعة 14,48,49,50. يتيح ذلك للمستخدمين دمج النمذجة الميكانيكية في سير العمل البحثي العملي، مما يدعم توليد واختبار الفرضيات حول كيفية تأثير العلاجات العصبية على الدوائر العصبية. في هذا البروتوكول، نركز على المكونات المبكرة P1 وN1 وP2 في ERPs السمعية، حيث أن هذه الميزات موصوفة جيدا وتوفر قيودا لنمذجة الفرضيات51. بينما يتركز التركيز على التغيرات الناتجة عن الأدوية، يمكن توسيع هذا النهج ليشمل تدخلات علاجية عصبية أخرى، مثل تحفيز الدماغ أو التدريب السلوكي، بالإضافة إلى دراسات اضطرابات الجهاز العصبي المركزي.

يتبع استخدام HNN إطار نمذجة تكراري حيث يتم تقييد بنية النموذج والمعلمات في البداية بالبيانات الموجودة ثم تحسينها من خلال المقارنة مع الملاحظات التجريبية. تحتوي النماذج العصبية واسعة النطاق على العديد من المعلمات، لكن يتم تعديل مجموعة فرعية فقط — يشار إليها بمعايير الاهتمام — لاختبار فرضيات محددة. هذه المعلمات لا تختار بشكل عشوائي؛ بل يتم اختيارها بناء على أدلة تجريبية سابقة وأدبيات تصف آليات عمل العلاج العصبي المحتملة. في هذا البروتوكول، يتم اختيار معلمات تتعلق بتوقيت وقوة المدخلات الخارجية، والاتصال المثبط المحلي، وتوصيلية قنوات الأيونات التغصنية كأمثلة على المتغيرات البيولوجية القابلة للتفسير التي قد تتأثر بالعلاجات العصبية.

بدءا من نموذج افتراضي، يقوم المستخدمون أولا بتركيب المعلمات لبيانات ERP قبل المعالجة باستخدام مزيج من الضبط اليدوي والتحسين الآلي. يقوم الضبط اليدوي بضبط القياس العالمي ومعلمات الإدخال لتقريب الموجة التجريبية، مما يوفر فهما بديهيا لكيفية تأثير تغيرات المعلمات على مخرجات النموذج. تستخدم طرق آلية مثل استراتيجية تطور التكيف مع مصفوفة التغاير (CMA-ES)، والتحسين البايزي، والتحسين المقيد بالتقريب الخطي لتحسين قيم المعلمات وتحسين الملاءمة. بمجرد إنشاء نموذج ما قبل العلاج، يتم تعديل المعايير المفترضة لأخذ التغيرات بعد العلاج لتتناسب مع بيانات ERP بعد العلاج.

لمعالجة عدم اليقين في تقدير المعلمات، يستخدم الاستدلال القائم على المحاكاة (SBI) لتقدير توزيعات قيم المعلمات التي تعيد إنتاج البيانات المرصودة52,53. يأخذ SBI في الاعتبار إمكانية أن تنتج مجموعات متعددة من المعلمات مخرجات متشابهة وتتيح قياس عدم يقين المعاملات. يمكن تقييم الفروقات بين توزيعات معلمات ما قبل العلاج وما بعده باستخدام مؤشر التداخل (OVL)54,55، مما يوفر فهما لآليات العمل المحتملة.

ميزة رئيسية لهذا النهج هي أن ملاءمة النموذج لنمط بيانات معين تولد تنبؤات عبر عدة مستويات من النشاط العصبي، بما في ذلك ارتفاع الخلايا المرتفعة، وإمكانات الحقول المحلية الخاصة بالطبقة (LFPs)، وكثافة مصدر التيار (CSD). توفر هذه التنبؤات أهدافا للتحقق التجريبي باستخدام تقنيات تكميلية. إذا لم تكن التنبؤات مدعومة بالبيانات التجريبية، يمكن تحديث النموذج من خلال دمج قيود جديدة، مما يشكل دورة تكرارية من توليد الفرضيات، والاختبار، والتحسين (الشكل 3).

figure-introduction-3
الشكل 3. سير عمل تكراري لتطوير واختبار توقعات مؤشرات ERP الحيوية باستخدام HNN. يتوافق سير العمل مع خطوات البروتوكول. يتم عرض تحديد مؤشر EEG وتهيئة نموذج HNN الافتراضي باللون الأحمر (الخطوات 1–2). يستخدم الضبط اليدوي والتحسين لملاءمة معلمات النموذج لإشارات ERP قبل وبعد المعالجة (بنفسجي؛ الخطوات 3–5). يتم عرض كمية عدم اليقين باستخدام الاستدلال القائم على المحاكاة (SBI) باللون الأخضر (الخطوة 6). ثم يتم فحص توقعات النموذج ومقارنتها مع البيانات التجريبية للتحقق من صحة النموذج أو تقييده بشكل أكبر (برتقالي؛ الخطوة 7). يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

تم تصميم هذا البروتوكول للاستخدام مع بيانات EEG أو MEG المقيدة بالاتجاه أو المصدر، والتي يتم جمعها أثناء نماذج الاستجابة المستحثة. يمكن استخدام طرق المعالجة المسبقة القياسية وتحديد المصدر (مثل تقدير الحد الأدنى للمعيار [MNE]-Python56) لتوليد بيانات الإدخال المطلوبة. الإشارات على مستوى المصدر المعبر عنها بمقاييس النانو أمبير قابلة للمقارنة مباشرة مع مخرجات HNN. بالنسبة للاستجابات الحسية السريعة، غالبا ما تكون إشارات المصدر والمستشعر متشابهة للغاية، مما يسمح بالحصول على رؤى من النمذجة المحلية المصدر لمساعدة تفسير بيانات تخطيط الدماغ الكهربائي على مستوى المستشعر57,58.

البروتوكول

تم تنفيذ جميع الإجراءات المتعلقة بالبيانات البشرية وفقا للإرشادات واللوائح المؤسسية ذات الصلة. تم الحصول على مجموعة البيانات المستخدمة في هذه الدراسة من دراسةمنشورة سابقا 43، ولم تكن هناك حاجة لموافقة أخلاقية إضافية. لا توجد مواد أو إجراءات خطرة في هذا البروتوكول.

1. تحديد مؤشر حيوي محتمل مرتبط بحدث تخطيط الدماغ الكهربائي الناتج عن العلاج وتحديد فرضيات النموذج

  1. جمع أو تحديد مجموعة بيانات تحتوي على إشارات تخطيط الدماغ الكهربائي المسجل تجريبيا من الأشخاص المهمين (مثل العلاج قبل وبعد العلاج في سياق العلاجات العصبية). تسجيل قياسات تخطيط الدماغ أثناء عرض المنبه الحسي وتسجيل الطوابع الزمنية للمحفز الحسي في نفس الوقت مع بيانات تخطيط الدماغ لتمكين التقسيم في التجارب. تأكد من تخزين بيانات EEG بصيغة متوافقة مع برامج المعالجة المسبقة (مثل .fif، .set، أو .edf).
    ملاحظة: يوفر مستودع الكود المرتبط (https://github.com/ntolley/hnn_jove) ملفات البيانات المستخدمة لتوليد النتائج الممثلة. يتضمن المستودع جهاز MEG ERP معالج مسبقا من Kohl وآخرون (2022)، والذي يعمل كERP للمعالجة المسبقة (البيانات الأصلية متوفرة على: https://github.com/kohl-carmen/HNN-AEF). يتم توليد ERP الافتراضي بعد العلاج عن طريق توسيع شكل الموجة قبل المعالجة باستخدام نافذة غاوسية مخدرة. ملفات البيانات المقابلة موجودة في المستودع عند data/pre-treatment.txt و data/post-treatment.txt. نظرا لأن إشارات MEG وEEG تعكس مولدات عصبية أساسية متشابهة، فإن هذا البروتوكول قابل للتطبيق على كلا الطريقتين.
  2. تحديد مجموعة من ميزات مؤشرات ERP المرشحة التي يفترض أنها تميز تأثيرات العلاج (مثل توقيت ومقدارات ذروة ERP).
    ملاحظة: في هذا البروتوكول المثالي، تستخدم القيم القصوى كعلامة حيوية ذات اهتمام.
  3. معالجة بيانات تخطيط الدماغ المسبقة واستخراج ميزات العلامات الحيوية ذات الاهتمام.
    ملاحظة: تدعم عدة حزم برمجية المعالجة المسبقة وتحليل ERP، بما في ذلك MNE-Python56، EEGLAB59، وFieldTrip60. يوصى بتحديد الموقع المصدري لنمذجة إشارات ERP لكنه غير مطلوب. يتوفر مثال على سير العمل على https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/auto_examples/workflows/plot_simulate_somato.html. تصف عدة أعمال سابقة المعالجة المسبقة وتحليل إشارات تخطيط الدماغ الكهربائي بالتفصيل الكامل؛ يدعى القراء بشكل خاص للاطلاع على 56,61 للحصول على خلفية أكثر شمولا.
    1. قم بتحديد موقع المصدر باستخدام إشارات على مستوى المستشعر من جميع القنوات، أو اختيار حساسات EEG لتحليلها. استخدم بيانات موضعية المصدر للمقارنة المباشرة مع مخرجات النموذج؛ بيانات مستوى المستشعر لن تحتوي على مراسلات وحداتية.
      ملاحظة: المراسلات الفردية الموضحة أدناه لن تطبق على إشارات مستوى المستشعر.
    2. تم تسجيل بيانات تخطيط الدماغ الكهربائي في التجارب باستخدام طوابع زمنية للمحفز الحسي.
    3. حساب موجات ERP المتوسطة في التجارب للحالات قبل وبعد العلاج.
    4. استخلاص مؤشرات ERP المرشحة من الموجات المتوسطة في التجارب (مثل حساب مقدارات N1 القصوى). حدد معايير اكتشاف الذروة (مثل نافذة الزمن والقطبية) قبل الاستخراج.
  4. إجراء اختبارات إحصائية لتحديد أي ميزات ERP تختلف بشكل ملحوظ بين الحالات (مثل ما قبل العلاج مقابل ما بعد العلاج). اختر الاختبارات الإحصائية المناسبة بناء على تصميم الدراسة وطبق تصحيح المقارنات المتعددة عند الضرورة (مثل تحليل العينات المتكررة (ANOVA) بمقاييس متكررة متبوعا باختبار توكي HSD بعد الاختبار للمقارنات المتعددة).
    ملاحظة: يتوفر مثال كود للاختبار الإحصائي على https://mne.tools/stable/auto_tutorials/stats-sensor-space/20_erp_stats.html.
  5. المخرجات ذات دلالة إحصائية محددة تميز ميزات مؤشرات تخطيط الدماغ الكهربائي (مثل الفروق في مقداريات N1). احفظ المخرجات لاستخدامها في الخطوات التالية.
  6. تعريف فرضيات قائمة على الأدبيات حول آليات الأدوية والمعايير النموذجية المرتبطة بها. راجع الأدبيات السابقة والبيانات التجريبية لتحديد الخصائص الفيزيائية الحيوية التي تغيرت بفعل العلاج العصبي والتي قد تفسر اختلافات الخصائص.
  7. تحديد أي المعايير من النموذج العصبي الفيزيائي الحيوي (HNN) ممثلة مباشرة أو مرتبطة بشكل غير مباشر بالخصائص البيولوجية المحددة في الخطوة 1.6. عرف هذه كمعايير ذات اهتمام. رسم خريطة الآليات البيولوجية لنمذجة المعلمات باستخدام الأدبيات السابقة وتوثيق HNN.
  8. إخراج مجموعة محددة من معلمات النموذج ذات الاهتمام التي تتوافق مع الخصائص الفيزيائية الحيوية المفترضة لتوليد فروقات ميزات تخطيط الدماغ الكهربائي المحددة. استخدم نموذج HNN الافتراضي (الذي تم تهيئة في الخطوة 2) كنقطة بداية لجميع قيم المعلمات وحفظ المخرجات للخطوات التالية.

2. تهيئة نموذج HNN الافتراضي: قم بتثبيت برنامج النمذجة وإعداد مجلد المشروع

ملاحظة: تم تحديد إصدارات البرمجيات المستخدمة في هذه الدراسة في جدول المواد، إلى جانب الحد الأدنى من متطلبات النظام. تتوفر خيارات تثبيت متعددة (مثل pip وconda وتثبيت المصدر) لأنظمة Linux وmacOS وWindows.

  1. قم بتحميل وتثبيت نسخة تعمل من Anaconda Python. إنشاء وتفعيل بيئة بايثون جديدة لتثبيت حزم البرمجيات المطلوبة.
  2. قم بتثبيت برنامج النمذجة العصبية الحيوية الفيزيائية HNN باستخدام تعليمات تثبيت خاصة بنظام التشغيل المتاحة على https://jonescompneurolab.github.io/textbook/content/01_getting_started/installation.html.
    ملاحظة: لتثبيت الاعتماديات البرمجية المستخدمة في هذه الدراسة بكفاءة، يستخدم مستودع الشيفرة المرتبط (https://github.com/ntolley/hnn_jove) بيكسي (https://pixi.prefix.dev/latest/). اتبع التعليمات في ملف README الخاص بالمستودع لتثبيت pixi وإعداد نسخة محلية من مستودع الكود.
  3. تحقق من أن النسخة المثبتة من برنامج النمذجة العصبية الحيوية الفيزيائية هي 0.6.0 أو أكثر عن طريق كتابة الأمر التالي في الطرفية: pip show hnn_core
  4. تأكد من تفعيل بيئة بايثون وأن التثبيت قد تم بنجاح. شغل واجهة المستخدم الرسومية (GUI) عن طريق كتابة hnn-gui في الطرفية والضغط على Enter.
  5. أنشئ مجلد مشروع جديد في نظام ملفات الكمبيوتر لتخزين جميع ملفات البيانات التي تم إنشاؤها في هذا البروتوكول. إنشاء المجلد في مجلد يمكن الوصول إليه (مثل مجلد الصفحة الرئيسية أو مجلد المشاريع العامل).

3. تحديد ملاءمة نموذج المعالجة المسبقية مع الضبط اليدوي

  1. ابدأ بمحاكاة HNN ERP المعتمدة والمعايير الافتراضية لها. ضبط عامل التدرج ومعايير الدفع الخارجي يدويا لتناسب ERP قبل المعالجة (مثل ERP قبل المعالجة).
    ملاحظة: تقوم واجهة المستخدم الرسومية HNN تلقائيا بتحميل معلمات النموذج الملاءمة لجهاز ERP40 الحسي الجسدي، والذي ثبت من خلال العديد من الدراسات أنه نقطة انطلاق جيدة "ERP قانونية". يركز هذا الدرس على تعديل عامل التحجيم ومعاملات الإدخال الخارجية من نقطة البداية هذه.
  2. تحميل شكل موجة ERP التجريبي قبل المعالجة من الخطوة 1 إلى واجهة المستخدم الرسومية HNN (الشكل 4A–4F)
    1. انقر على زر تحميل البيانات في شريط القائمة الموجود في الجزء السفلي الأيسر من نافذة واجهة المستخدم الرسومية (الشكل 4D).
      ملاحظة: تختلف التسمية حول تسمية قمم ERP بشكل كبير عبر الأدبيات؛ تسميات P1/N1/P2 في الشكل 4F هي لأغراض توضيحية فقط وقد لا تتوافق مع تقاليد التسمية المستخدمة في دراسات أخرى.
    2. في نافذة متصفح الملفات، اختر ملفا .csv أو .txt يحتوي على موجة ERP التي سيتم نمذجتها (أي الموجة المستهدفة). تأكد من أن الملف محدد بفاصل ومشكل بعمودين: العمود الأول يحتوي على الوقت (ms)، والعمود الثاني يحتوي على الموجة ثنائية القطب التجريبية المحلية المصدر (nAm). يعامل الصف الأول كرأس ويجب ألا يحتوي على قيم بيانات. قد تتضمن تسميات الأعمدة المعلوماتية (مثل "الوقت (ms)" و"ثنائي القطب (nAm)") اختياريا.}
      ملاحظة: ملف البيانات التجريبي يسمى pre-treatment.txt في مستودع الشيفرة المرتبط.
    3. افحص الموجة التي ترسم تلقائيا في لوحة الشكل (الشكل 4F).
  3. شغل المحاكاة الافتراضية لنظام ERP القانوني
    1. قم بتعيين قيم معلمات tstop وdt وTrials وBackend وcores في لوحة معلمات المحاكاة (الشكل 4B) على القيم المطلوبة. استخدم tstop للتحكم في طول المحاكاة، وdt للتحكم في خطوة زمنية التكامل، وTrials للتحكم في عدد المحاكاة المتكررة التي تدار بنفس قيم معلمات النموذج. اختر الخلفية كسلسلة (Joblib) أو متوازية (MPI)، وحدد عدد نوى الكمبيوتر.
      ملاحظة: التفاوت بين التجارب يأتي من الانحراف المعياري لتوقيت المحرك الخارجي المستحث الموضح في الخطوة 3.5 أدناه.
    2. انقر على زر الركض (الشكل 4D) لبدء المحاكاة الافتراضية لخطة ERP القانونية.
  4. أنشئ مخطط يقارن ERP المحاكى ب ERP التجريبي
    1. انقر على تبويب التصور في أعلى يسار نافذة واجهة المستخدم الرسومية (الشكل 4A).
    2. انقر على القائمة المنسدلة المسماة Data للمقارنة (غير معروضة) واختر الموجة المستهدفة المحملة من الخطوة 3.2.
    3. انقر على المحور النظيف لإعادة ضبط الحبكة.
    4. انقر على إضافة رسم بياني لإنشاء رسم بياني جديد مع موجة ERP الأولية المحاكاة (الأزرق) والموجة المستهدفة (البرتقالية) متراكبة، مع نص يشير إلى معامل الارتباط المحسوب تلقائيا (Corr) وجذر متوسط تربيع الخطأ (RMSE) بين الشكلين الموجينين (الشكل 4F).
      ملاحظة: يوفر واجهة المستخدم الرسومية HNN خيار حساب مقياسين لجودة الملاءمة: Corr وRMSE. تستخدم هذه المقاييس للضبط اليدوي والتحسين (الخطوة 4).
  5. تعديل عامل التحجيم
    1. تعديل عامل التحجيم عن طريق الضبط اليدوي ليطابق تقريبا حجم الموجات ثنائية القطب المحاكاة والتجريبية. قم بتعيين معامل تحجيم ثنائي القطب الافتراضي (الشكل 4C) في تبويب المحاكاة (الشكل 4A) على 3000.
      ملاحظة: عامل التحجيم يتوافق مع توقع لعدد الخلايا العصبية المقدر وراء توليد إشارة تخطيط الدماغ. تشير القيمة الافتراضية 3000 إلى أن 200 عصبون هرمي (بحجم نموذج HNN) × 3000 = 600,000 عصبون ضرورية لتوليد استجابة مستحثة بمقدار النانوماليمول المشار إليه على محور y في الشكل 4F.
  6. تعديل توقيت المحركات الخارجية
    1. تعديل المتوسط والانحراف المعياري للمحركات الخارجية عن طريق الضبط اليدوي للحصول على توافق أقرب مع توقيت قمم ERP المسجلة تجريبيا قبل المعالجة (أي P1/N1/P2) (الشكل 5A–5D).
      ملاحظة: تم ضبط معايير الاتصال المحلي الافتراضية ومعلمات الخلية الموزعة مع HNN لإعادة إنتاج أنماط نشاط صحية على مستوى الخلية الواحدة وعلى مستوى الشبكة. بينما يمكن تعديل معلمات الشبكة المحلية، ينصح بترك معلمات نموذج القالب القشري النيوقشري المحلي المضبوط مسبقا في البداية واختبار ما إذا كان يمكن تحقيق توافق موثوق عن طريق تعديل المحركات الخارجية فقط.
    2. تحديد أي قمم ERP المحاكاة غير محاذية في الزمن مع الموجة التجريبية ERP (الشكل 4).
      ملاحظة: يفترض هذا المثال ثلاث قمم مبكرة في ERP التجريبي، كما في المحاكاة الافتراضية القانونية لERP. لإضافة القمم، قم بمحاكاة محركات خارجية إضافية.
    3. انقر على تبويب الأقراص الخارجية في أعلى يسار نافذة واجهة المستخدم الرسومية (الشكل 4A والشكل 5A).
      ملاحظة: المعلمات لثلاثة محركات خارجية محددة مسبقا مرئية، تمثل المحرك القريب من التغذية الأمامية (evprox1)، والقرص البعيد للتغذية الرجعية (evdist1)، والمحرك القريب المتقدم العائد (evprox2) الذي يولد محاكاة ERP القياسية الافتراضية (انظر المقدمة لتفاصيل نموذج HNN وبنية المحرك الخارجي). تظهر المخططات التكرارية التي تظهر أوقات وعدد الأشواك في الشكل 4E.
    4. انقر على القائمة المنسدلة للمحرك الخارجي الذي يكون زمن متوسطه الأقرب إلى القمة غير المحاذية.
    5. عدل القيم في مربعات النص لوقت المتوسط ووقت تطوير Std لتتوافق بشكل أفضل مع توقيت وعرض القمم في الموجة المستهدفة (الشكل 5B–5D). عدل متوسط الوقت لتغيير توقيت الذروة ووقت تطوير Std لتغيير عرض الذروة.
      ملاحظة: يتحكم متوسط الوقت ووقت تطوير الأمراض الجنسية في متوسط وتباين الارتفاعات الخارجية التي تنشط الشبكة المحلية في أنماط الإسقاط القريبة أو البعيدة (انظر الهيستوغرامات في الشكل 4E). هذه المعايير لا تحدد بشكل كامل توقيت أو عرض ذروة ERP. يعتمد التوقيت والعرض الدقيق على كل من المحركات الخارجية والنشاط الداخلي للشبكة.
      1. اضبط متوسط الوقت لمحرك الأقراص الخارجية evprox1 إلى 60 مللي ثانية.
      2. اضبط الوقت المتوسط لمحرك evdist1 الخارجي إلى 100 مللي ثانية.
      3. اضبط الوقت المتوسط لمحرك الأقراص الخارجية evprox2 على 150 مللي ثانية.
  7. تعديل مقدار المحركات الخارجية
    1. تعديل أوزان المشبكات (التوصيل بعد المشبك) للمحركات الخارجية عن طريق الضبط اليدوي للحصول على توافق أقرب مع مقدار قمم ERP المسجلة تجريبيا (أي P1/N1/P2) (الشكل 6A والشكل 6B).
    2. تحديد أي قمم ERP المحاكاة غير متزامنة في القدر مع الموجة التجريبية ERP.
    3. انقر على تبويب الأقراص الخارجية في أعلى يسار نافذة واجهة المستخدم الرسومية (الشكل 4A).
    4. انقر على القائمة المنسدلة للمحرك الخارجي الذي يكون زمن متوسطه الأقرب إلى القمة غير المحاذية.
    5. تعديل القيم في صناديق النص تحت أوزان AMPA وأوزان NMDA لضبط التوصيلات التشابكية. زيادة قوة الدفع القريب إلى الخلايا العصبية الهرمية L5 وL2/3 عادة ما تنتج قمم إيجابية أكثر، بينما زيادة قوة الدفع البعيد تؤدي عادة إلى المزيد من القمم السلبية.
      ملاحظة: مماثل لتوقيت المحرك الخارجي، لا يتم تحديد ذروة ERP بالكامل بواسطة قوة المحرك. يمكن أن تنتج ديناميكيات الارتفاع تأثيرات غير حدسية. يتغير الاختبار على مدى درجة واحدة (مثلا، L5_pyramidal AMPA من 0.014 إلى 0.14) ويحسن بشكل تكراري. يظهر الشكل 6 قيما مضبوطة على 10× أصغر من المحاكاة الافتراضية.
      1. اضبط أوزان AMPA لمحرك evdist1 على L5_pyramidal = 0.014243 و L2_pyramidal = 0.0000007.
      2. اضبط أوزان NMDA لمحرك evdist1 إلى L5_pyramidal = 0.0080074 و L2_pyramidal = 0.0004317.
      3. اضبط أوزان AMPA لمحرك evprox2 على L5_pyramidal = 0.0684013 و L2_pyramidal = 0.143884.
        ملاحظة: مجموعة كاملة من المعلمات المستخدمة لتوليد النتائج الممثلة متاحة في مستودع الكود المرتبط (https://github.com/ntolley/hnn_jove؛ انظر البيانات/opt_baseline_config_correlation_best.json). يشجع المستخدمون على تحميل ملف التكوين هذا مع ملفات البيانات المقدمة (بيانات/pre-treatment.txt وبيانات/post-treatment.txt) والرجوع إلى سير العمل النموذجي في دليل الدفاتر/لإعادة إنتاج المحاكاة المبلغ عنها.
  8. حفظ إعداد المحاكاة المعدل.
    1. بعد إكمال التعديلات في الخطوات 3.5–3.7، انقر على تبويب المحاكاة (الشكل 4A) وأدخل "pre-treatment_handtuned" في مربع نص الاسم (الشكل 4B).
  9. تشغيل محاكاة معدلة
    1. انقر على زر التشغيل لمحاكاة مجموعة المعلمات المعدلة.
    2. افحص المخطط الناتج في لوحة الشكل (الشكل 4F والشكل 7A–7D). يمكنك الوصول إلى المخططات السابقة باستخدام علامات تبويب الأشكال المقابلة (مثل "الشكل 1" و"الشكل 2").
  10. تكرار الضبط اليدوي
    1. استمر في الضبط اليدوي التكراري لتحسين معامل الترابط.
    2. كرر الخطوة 3.4 لإعادة المحاكاة مع الموجة المستهدفة وإعادة حساب معامل الترابط.
  11. احفظ مخرجات النموذج النهائي.
    ملاحظة: يمكن إيقاف البروتوكول مؤقتا بعد حفظ مخرجات المحاكاة. استأنف عن طريق تحميل ملفات الإعدادات المحفوظة في البرنامج.
    1. انقر على زر حفظ الشبكة لحفظ مجموعة المعلمات الأنسب كملف .json باسم "pre-treatment_handtuned.json".
    2. انقر على زر المحاكاة للحفظ لحفظ ملف .txt باسم "pre-treatment_handtuned.txt"، والذي يحتوي على موجة ثنائية القطب المحاكى (الشكل 4D).
    3. انقل كلا الملفين إلى مجلد المشروع الذي تم إنشاؤه في الخطوة 2.5. تأكد من أن أسماء الملفات تتطابق مع اسم المحاكاة في القائمة المنسدلة.
      ملاحظة: يتم حفظ الملفات في مجلد التنزيل الافتراضي لمتصفح الويب المستخدم لتشغيل واجهة المستخدم الرسومية. نقل الملفات يدويا أو غير مجلد تحميل المتصفح.

figure-protocol-1
الشكل 4. مقارنة بين موجة ERP المحاكاة المعتمدة ل HNN مع ERP التجريبي قبل المعالجة. (أ) فئات المعلمات التي يمكن الوصول إليها عبر علامات تبويب واجهة المستخدم الرسومية (GUI). (ب) معاملات المحاكاة التي تتحكم في طول المحاكاة وعدد التجارب. (ج) معلمات التصور التي تتحكم في عرض الموجة. (د) لوحة تحكم محاكاة لتحميل البيانات، وتشغيل المحاكاة، وحفظ المخرجات. (ه) مخططات الشوهر التي تظهر توزيعات مدخلات المحرك الخارجية في محاكاة ERP القانونية. (و) شكل الموجة ثنائي القطب لمحاكاة ERP القياسية (الأزرق) مع موجة سمعية تجريبية (برتقالية) من كول وآخرون 43. المحاكاة الأولية لا تتناسب مع البيانات، حيث يكون توقيت وحجم الذروة غير محاذين (كورر < 0.95). تم وصف النموذج التجريبي المستخدم لتوليد ERP التجريبي في Kohl وآخرون 43: تم تقديم النغمات (1 كيلوهرتز، مدة 50 مللي ثانية، 10 مللي ثانية تلاشي داخل/خروج) بالتناوب إلى الأذنين اليسرى واليمنى، مع فواصل بين المحفزات 0.8–1.2 ثانية عند 60 ديسيبل فوق مستوى السمع الذاتي. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-protocol-2
الشكل 5. تعديل توقيت الدفع الخارجي لمحاذاة قمم ERP. (أ) تبويب "المحركات الخارجية" في واجهة المستخدم الرسومية، المستخدم لتكوين المدخلات المستحتية إلى النموذج. (B–D) تعديل معلمات الوقت المتوسط للمحركات الخارجية الفردية لمواءمة قمم ERP المحاكاة مع البيانات التجريبية. تحديدا، (ب) محرك القرص القريب evprox1 محاذ على ~60 مللي ثانية، (C) محرك القرص البعيد evdist1 محاذ على ~100 مللي ثانية، و(D) محرك الاقتراب evprox2 محاذ على ~150 مللي ثانية. تعديل معامل الوقت المتوسط (المميز) يغير توقيت القمم المحاكاة ويحسن التوافق مع الموجة التجريبية. تساهم هذه التعديلات في تحسين المحاذاة وزيادة الارتباط مع هدف ERP (انظر الشكل 7B). يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-protocol-3
الشكل 6. تعديل قوة المحرك الخارجي لضبط مقدارات القصوى ERP. (أ و ب) يتم تعديل الأوزان المشبكية لمستقبلات حمض α-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازولبروبيونيك أسيد (AMPA) وN-ميثيل-دي-أسبارتات (NMDA) من خلال تبويب "المحركات الخارجية" في واجهة المستخدم الرسومية (GUI). (أ) ضبط أوزان المشبكات للمحرك البعيد (evdist1)، بما في ذلك توصيلات AMPA وNMDA المستهدفة الخلايا الهرمية الطبقة 2/3 (L2/3) والطبقة 5 (L5). (ب) تعديل الأوزان المشبكية للمحرك القريب (evprox2)، الذي يؤثر بشكل أساسي على توصيلات AMPA في الخلايا العصبية الهرمية. في هذا المثال، يتم تقليل أوزان التشابك بمقدار 10 أضعاف مقارنة بالقيم الافتراضية، مما يؤدي إلى انخفاض في مقدارات ذروة ERP وتحسين التوافق مع الموجة التجريبية (انظر الشكل 7C). يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-protocol-4
الشكل 7. الضبط اليدوي والتحسين لملاءمة معلمات النموذج. جميع المحاكاة تظهر 5 تجارب، مع متوسط معدل ERP (أزرق داكن) وتجارب فردية (أزرق فاتح). (أ) محاكاة ERP القانونية (أزرق) مطبقة مع ERP قبل المعالجة (برتقالي). (ب) تعديل توقيت الدفع الخارجي يحسن محاذاة الذروة. (ج) تقليل الأوزان المشبكية يقلل من القمم القصوى. (د) التحسين الآلي ينتج توافقا وثيقا مع الموجة التجريبية (كورر = 1.0)، بما في ذلك زيادة التباين في توقيت المحرك المستحى. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

4. إثبات توافق نموذج ما قبل المعالجة مع تحسين المعلمات

ملاحظة: التحكم في البذر العشوائي للتحسين غير متوفر حاليا في واجهة المستخدم الرسومية. لتشغيل التحسين القابل للتكرار، استخدم واجهة برمجة تطبيقات بايثون. يحتوي مستودع الكود المرتبط على تنفيذ مثال (انظر code/baseline_optimization.py)، حيث يمكن تعيين seed عشوائي ثابت عن طريق تمرير معامل seed إلى دالة التحسين (مثلا، optim.fit(...، seed=123)).

ملاحظة: يوضح هذا المثال كيفية تحسين المعاملات المستهدفة لتقدير قيم فردية تنتج توافقا وثيقا مع الموجة باستخدام CMA-ES (لا ينبغي الخلط بينها وبين SBI؛ كلاهما نهجان لتناسب معلمات النموذج، لكن الناتج الأساسي ل SBI هو توزيعة). مثال على كيفية تقدير توزيعات المعلمات التي يمكن أن تفسر الموجات الموجة موضح في قسم النتائج . بالنسبة لمعالجات ERP قبل المعالجة، ابدأ بتحسين معلمات المحرك الخارجي تحت افتراض أن معاملات اتصال الخلايا والشبكة المحلية في نموذج HNN الافتراضي للقشرة النيوقشرية ثابتة. يوفر التنبؤ متعدد المقاييس الذي توفره HNN الموضح في الخطوة 7 أهدافا للتحقق من صحة هذا الافتراض. مع توفر معلومات جديدة لتقييد توقعات النماذج، يسمح إطار HNN بتقدير أي مجموعة من المعلمات.

  1. افتح إعدادات التحسين
    1. انقر على تبويب التحسين في الزاوية العلوية اليسرى من واجهة المستخدم الرسومية (الشكل 8A).
    2. قم بتكوين إعدادات تشغيل التحسين، بما في ذلك عدد التكرارات، والمحلل، ودالة الهدف.
      ملاحظة: إعدادات التحسين الافتراضية (دالة الهدف = "dipole_corr"؛ solver = "cma") مناسبة لموجات ERP. تعظم هذه الدالة الهدفية معامل الارتباط بين الموجات المحاكاة وأشكال الموجات التجريبية. زيادة التكرارات القصوى إذا تم تحسين العديد من المعلمات. معامل الارتباط هو مقياس خال من المقياس؛ لذلك، عند استخدام "dipole_corr"، قم بضبط عامل التحجيم بعد التحسين (الخطوة 4.7.1). بدلا من ذلك، استخدم "dipole_rmse" لتقليل RMSE، وفي هذه الحالة يبقى عامل التحجيم ثابتا.
    3. انقر على مربع نص أقصى تكرارات وأدخل 100.
  2. اختر المعلمات للتحسين
    1. انقر على القائمة المنسدلة لمحرك خارجي سيتم تحسين معاييره (الشكل 8A والشكل 8B، دائرة حمراء).
    2. اختر معلمات القرص التي سيتم تحسينها بالنقر على مربع الاختيار تحت "تحسين ضد؟" (الشكل 8B).
  3. تعريف قيود المعلمات
    1. حدد نطاق قيم المعلمات التي يستكشفها المحسن عن طريق إدخال القيم في مربعي نص الحد الأدنى والأكثر تحت القيود (٪) (الشكل 8B).
      ملاحظة: القيم الافتراضية 20٪ مناسبة للمحاكاة التي لديها بالفعل معامل ارتباط مرتفع (Corr > 0.9). على سبيل المثال، تطبيق نطاق 20٪ على متوسط زمن 65.53 مللي ثانية ينتج حدودا بين 52.42–78.64 مللي ثانية. في حالات التركيب الأولي السيء، زد نسب الحد الأدنى والقصوى؛ ومع ذلك، قد يزداد عدد المحاكاة المطلوبة بشكل كبير.
  4. تحسين التشغيل
    1. انقر على زر تشغيل التحسين (الشكل 8A) لتنفيذ روتين التحسين.
  5. نتائج تحسين الحفظ
    1. انقر على زر حفظ سجل تحسين الحفظ (الشكل 8A).
    2. انقل الملف المحفوظ إلى مجلد المشروع الذي تم إنشاؤه في الخطوة 2.5.
      ملاحظة: يمكن تخزين نتائج التحسين وإعادة استخدامها. يمكن إيقاف البروتوكول مؤقتا في هذه المرحلة واستئنافه بتحميل سجل التحسين المحفوظ.
  6. تقييم جودة التحسين
    1. قيم جودة عملية التحسين.
      ملاحظة: عند استخدام معامل الارتباط كمقياس لجودة الملاءمة، يوصى باستخدام معيار توقف كورر > 0.95، حيث يعكس عادة شكل موجة محاكى يعيد إنتاج القمم والقيعان البارزة في مؤشر ERP المستهدف. التوقف المبكر غير مدعوم حاليا لكنه قيد التطوير. زد عدد التكرارات إذا لم يتم تحقيق معيار التوقف لكن الخسارة تستمر في الانخفاض كل 10 تكرارات.
  7. تحديد الخطوات التالية بناء على نتائج التحسين
    1. إذا تم تحقيق توافق جيد مع ERP قبل المعالجة (أي Corr > 0.95)، أعد ضبط عامل القياس لتقليل RMSE وانتقل إلى الخطوة 5.
      ملاحظة: كما هو موضح في الخطوة 4.1، عندما يستخدم "dipole_corr" كدالة الهدف، أعد ضبط عامل التحجيم بعد التحسين. في هذا المثال، تم تقليل عامل التحجيم من الافتراضي 3000× (الشكل 7A–7C) إلى 1000× (الشكل 7D).
    2. إذا فشل التحسين في تحقيق توافق جيد مع ERP قبل المعالجة، عد إلى الخطوة 4.2 وقم بإجراء استكشاف الأخطاء من خلال زيادة الحد الأقصى للتكرارات، أو تحسين نقطة البداية المضبوطة يدويا، أو اختيار معلمات بديلة للتعديل.
      ملاحظة: راجع قسم "استكشاف الأخطاء عند ملاءمة المعاملات لميزات البيانات" في المناقشة لشرح مفصل لخطوات استكشاف الأخطاء.

figure-protocol-5
الشكل 8. تحسين معايير الدفع الخارجي لتحسين التوافق مع ERP قبل العلاج. (أ) تبويب التحسين في واجهة المستخدم لتكوين معلمات التحسين. (ب) اختيار المعلمات ونطاقات القيود للتحسين. (ج) مثال على نتيجة تحسين التحسين تظهر تناسقا في التوافق مع بيانات ERP التجريبية من Kohl وآخرين. (د) منحنى فقدان التحسين الذي يظهر التقارب بعد حوالي 80 تكرارا. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

5. تأسيس ملاءمة نموذج ما بعد العلاج

  1. ابدأ بمحاكاة ERP المحسنة قبل العلاج. قم بضبط وتحسين المعايير المهمة يدويا لتناسب معدل ERP بعد العلاج.
  2. شكل موجة ERP تجريبي بعد المعالجة
    1. تحميل موجة ERP التجريبية بعد المعالجة من الخطوة 1 إلى واجهة المستخدم الرسومية (نفس إجراء الخطوة 3.2؛ الشكل 9A).
  3. معلمات ما قبل المعالجة المحسنة للحمل
    1. قم بتحميل معلمات ERP المحسنة قبل المعالجة من الخطوات 1–4 كنقطة بداية (الشكل 9A).
  4. قم بالضبط اليدوي والتحسين
    1. قم بضبط يدوي يدوي وتحسين المعلمات (نفس الإجراءات مثل الخطوات 3.2–3.11 والخطوة 4) على المعايير التي تم تحديدها في الخطوة 1.7.
    2. استمر في الضبط والتحسين حتى يتم تحقيق ارتباط عالي (Corr > 0.95) بين ERP المحاكى وما بعد العلاج.
      ملاحظة: لأغراض توضيحية، في الشكل 9B، تم تطبيق ضبط يدوي على معلم موجه للإشارة (انخفاض التوصيل الأقصى لشبكة GABAB )، مما أدى إلى توافق أقرب لبيانات ما بعد المعالجة. لم يتم إجراء تحسين لتقييم مدى تأثير هذا التغيير في المعامل على البيانات. يصف قسم "النتائج الممثلة" كيفية تقدير توزيعات المعلمات المتعددة التي يفترض أنها معلمات ما بعد العلاج ذات اهتمام باستخدام SBI. يوصى ب SBI (المفصل في الخطوة 6) للتحقيقات الدقيقة لأنه يقدر توزيعات المعلمات التي تأخذ شكل موجة ERP في الاعتبار، مما يمكن من مقارنات قوية عبر ملاءمات المعاملات.
  5. حفظ تكوين النموذج وقارن المعلمات
    1. احفظ تكوين النموذج وقارن القيم المحسنة للمعاملات ذات الاهتمام بين الحالات قبل المعالجة وما بعدها (البيانات غير معروضة).
    2. كرر الخطوة 3.11 لتصدير ملف .json من معلمات النموذج. انقل الملف إلى مجلد المشروع الذي تم إنشاؤه في الخطوة 2.5.
    3. عرض معلمات المحرك الخارجي بالنقر على تحميل الأقراص الخارجية (الشكل 5A) واختيار ملف تكوين الشبكة قبل المعالجة أو بعد المعالجة.
    4. عرض معلمات الشبكة المحلية بالنقر على تحميل الاتصال بالشبكة المحلية (الشكل 9C) واختيار ملف تكوين الشبكة قبل المعالجة أو بعد المعالجة.
    5. تحديد التغيرات في قيم المعلمات عبر تكوينات الشبكات قبل وبعد المعالجة. فسر هذه التغيرات على أنها تنبؤات قائمة على النماذج لآليات العلامات الحيوية بعد العلاج.

figure-protocol-6
الشكل 9. تقييم قوة المشبك المشبكي من نوع GABA B، حمض غاما-أمينوبوتيريك (GABAB) كآلية لمؤشرات تخطيط الدماغ الكهربائي بعد العلاج. (أ) محاكاة ما قبل المعالجة المحسنة (الأزرق) مع ERP بعد المعالجة (أحمر)، تظهر انخفاضا في الشدات القصوى. (ب) تقليل قوة المشبك في GABAB يقلل من سعة N1، مما يشير إلى وجود آلية محتملة. (ج) لوحة واجهة رسومية توضح أماكن تعديل قوة المشبك المحلي ل GABAB . يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

6. إجراء قياس عدم اليقين باستخدام SBI وتقييم قابلية الفصل باستخدام واجهة برمجة التطبيقات HNN-Python

ملاحظة: يتطلب SBI تثبيت حزمة بايثون62 منفصلة. راجع المستودع المرتبط (https://github.com/ntolley/hnn_jove) لمثال كود يوضح كيفية تشغيل استدلال المعلمات في HNN باستخدام حزمة برمجيات SBI. يتم تنظيم الكود ليتبع الخطوات الواردة في البروتوكول التالي. تم تقديم مناقشة كاملة حول تطبيق SBI على نموذج HNN فيالقسم 55.

  1. تثبيت حزمة SBI
    1. قم بتثبيت حزمة SBI عن طريق تشغيل الأمر التالي في محطة مع تفعيل بيئة بايثون: pip install sbi.
  2. تعريف نطاقات المعلمات السابقة
    1. تحديد نطاقات المعلمات حول المجموعة المستهدفة من معلمات ERP قبل وبعد العلاج لإنشاء توزيع مسبق محدود لقياس عدم اليقين.
  3. إنشاء مجموعة بيانات تدريبية.
    1. تعريف دالة تحديث المعلمات (نفس النهج الذي يتبعه تحسين المعاملات).
    2. قم بتثبيت البذرة العشوائية لتوليد عينات من التوزيع السابق لضمان قابلية التكرار. إذا كنت تستخدم NumPy لتوليد عينات عشوائية، أنشئ نسخة مولد أرقام عشوائية في سكريبت بايثون (مثلا، rng = np.random.default_rng(123)) واستخدم هذا المولد للعينات.
      ملاحظة: يوفر مستودع الشيفرة المرتبط (https://github.com/ntolley/hnn_jove) مثالا على استخدام مولد عشوائي NumPy في كود/generate_simulations.py.
    3. عينات من معلمات التوزيع السابق.
      ملاحظة: تم استخدام 10,000 عينة لتوليد النتائج الممثلة.
    4. إنشاء مجموعة بيانات من ERPs المحاكاة باستخدام قيم المعلمات المأخوذة من العينة.
  4. اختر إحصائيات ملخصة.
    1. اختر إحصائية ملخصة تصف شكل موجة تخطيط الدماغ (EEG).
      ملاحظة: الإحصائية الملخصة هي أي كمية تلتقط الميزات الرئيسية لشكل موجة تخطيط الدماغ الكهربائي (EEG). الخيارات الشائعة تشمل توقيت الذروة والشدة. في هذا المخطوط، يستخدم تحليل المكونات الرئيسية (PCA) لاستخراج الإحصاءات الملخصة (أي تحميل المكونات الأربعة الرئيسية الأولى). انظر55 للنقاش الكامل.
    2. شبكة قطار SBI
      ملاحظة: يستخدم هذا الدرس معلمات التدريب الافتراضية (مثل density_estimator="maf"، training_batch_size=200، learning_rate=0.0005) موزعة مع حزمة SBI لكائن المقدر الخلفي العصبي. يتم وصف معايير التدريب في وثائق SBI (https://sbi.readthedocs.io/en/stable/api_reference/_autosummary/sbi.inference.NPE_B.html).
    3. قم بتعيين البذرة العشوائية العالمية ل PyTorch لضمان تدريب قابل للتكرار عن طريق تضمين torch.manual_seed(0) في سكريبت بايثون بعد استيراد الشعلة.
    4. درب شبكة SBI على ربط تركيبات المعلمات بأشكال موجية محاكاة ERP.
      ملاحظة: شبكة SBI المدربة هي كائن بايثون يقبل الإحصائيات الملخصة من بيانات EEG كمدخل ويخرج توزيعا للمعلمات (التوزيع اللاحق). إذا نجح التدريب، فإن محاكاة المعلمات من هذا التوزيع في نموذج HNN تنتج موجات EEG مشابهة للبيانات التجريبية (الفحص التنبؤي اللاحق [PPC]).
    5. توليد عينات خلفية وتقييم التوافق
    6. توفير شكل موجة EEG التجريبي كمدخل تكييف للشبكة المدربة.
    7. اسحب عينات معلمات من التوزيع الخلفي المشروط على موجة تخطيط الدماغ التجريبي.
    8. محاكاة عينات المعلمات المأخوذة من التوزيع الخلفي.
    9. احسب التشابه بين الموجات المحاكاة وشكل موجة EEG التجريبي المقدمة كمدخل.
      ملاحظة: يشار إلى هذا الإجراء باسم PPC. تنتج الشبكة المدربة جيدا محاكاة تتطابق بشكل وثيق مع الموجة التجريبية (ارتباط عالي أو RMSE منخفض). إذا لم ينتج PPC محاكاة مرضية، فهناك احتمالان: (1) الآليات المفترضة لا تأخذ في الاعتبار المؤشر الحيوي، مما يتطلب فرضيات جديدة وتوزيعات سابقة محدثة؛ أو (2) لم يتم تدريب شبكة SBI بنجاح. في هذه الحالة، قم بزيادة ميزانية التدريب أو تعديل الإحصائيات الملخصة.
    10. إذا كانت ERPs المحاكاة من توزيعات المعلمات المأخوذة تتوافق مع ERP قبل وبعد العلاج (PPC مع Corr > 0.95)، تابع إلى الخطوة 6.8. وإلا، تابع إلى الخطوة 6.7.
  5. استكشاف أخطاء تدريب شبكة SBI
    ملاحظة: فشل PPC يشير إلى أن معايير التدريب لشبكة SBI تتطلب تعديلا. راجع قسم "استكشاف الأخطاء عند تركيب المعاملات على ميزات البيانات" في النقاش لشرح مفصل.
    1. زيادة حجم مجموعة بيانات التدريب.
    2. عدل ميزات الملخص.
    3. اختر بنية SBI مختلفة للتدريب.
  6. تصور التوزيعات الخلفية وتقييم قابلية الانفصال
    1. مرر مصفوفة عينات المعلمات من الخطوة 6.6.2 إلى دالة مخطط الزوج وخصص ألوانا مميزة للتوزيعات المقابلة لكل شرط ERP.
      ملاحظة: يوضح مستودع الكود المرتبط وظيفة الرسم لإعادة إنتاج الشكل 10.
    2. افحص الألواح القطرية في مخطط الأزواج الناتج بحثا عن توزيعات غير متداخلة. قيم قابلية الفصل بحساب OVL (الشكل 10A). المعلمات ذات التوزيعات المنفصلة بشدة (OVL < 0.1) تتوافق مع آليات عمل متوقعة للعلاج العصبي والتي تتغير بعد العلاج مقارنة بما قبل العلاج.
      ملاحظة: OVL هو مقياس يحدد قابلية الفصل بين التوزيع ضمن النطاق (0,1)، حيث OVL = 0.0 يشير إلى عدم وجود تداخل وOVL = 1.0 يشير إلى التداخل الكامل54,55. يتم توفير كود لحساب OVL في مستودع الكود المرتبط.

figure-protocol-7
الشكل 10. SBI لقياس عدم اليقين في المعاملات وتحديد آليات العلاج العصبي. (أ) تصور مخطط أزواج لتوزيعات المعلمات المقدرة باستخدام SBI. تظهر الألواح القطرية (i–iv) توزيعات أحادية المتغير للمعلمات الفردية، بما في ذلك (1) التزامن القشري، (2) التوصيل التغصني Km ، (3) موصليةGABA B ، و(4) قوة التغذية الراجعة القشرية. الوحدات ل (i) تعبر كعامل تحجيم ضربي لقيمة المعلمة الافتراضية (قبل المعالجة). تعبر الوحدات ل (ii-iv) كعامل تحجيم ضربي لقيمة المعلمة الافتراضية (قبل المعالجة) على مقياس لوغاريتم. تظهر توزيعات الحالات قبل المعالجة (الأزرق) وما بعد العلاج (الأحمر) درجات متفاوتة من القابلية للفصل، حيث يظهر التزامن القشيري العلموقيري أدنى تداخل (قيمة التداخل، OVL = 0.07)، مما يشير إلى أقوى تأثير مرتبط بالعلاج. تظهر اللوحات خارج القطر علاقات ثنائية المتغير بين المعلمات. (ب) الفحص التنبؤي الخلفي (PPC) لتخطيط موارد التعرض قبل العلاج؛ الأشكال الموجة المحاكاة (السوداء) تتطابق بشكل وثيق مع البيانات التجريبية (الأزرق). (ج) الدفع مقابل الحقوق (PPC) لعلاج ERP بعد العلاج؛ الموجات المحاكاة (السوداء) تتطابق بشكل وثيق مع البيانات التجريبية (الأحمر). يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

7. إجراء الفحص، والتحقق، وقيد النموذج الإضافي

ملاحظة: تقدم هذه الخطوة أمثلة على كيفية تصور عناصر النشاط المحاكى في واجهة المستخدم الرسومية. توفر هذه التفاصيل متعددة المقاييس أهدافا للتحقق من صحة وتوجيه التنبؤات المشتقة من النموذج في تجارب المتابعة7،47. لا يوفر هذا البروتوكول إرشادات حول اختيار التنبؤات الأنسب لتجارب التحقق أو كيفية إجراء تجارب التحقق (أي الخطوة 7.3).

  1. تحميل معلمات النموذج ومحاكاة التشغيل
    1. معلمات نموذج الحمل المحسنة لظروف ما قبل المعالجة وما بعدها وتشغيل المحاكاة.
      ملاحظة: يمكن تحميل وفحص المعاملات الناتجة عن التحسين في الخطوات 4–5. تتضمن مستودع GitHub المرتبط أمثلة على كيفية تصدير معلمات الشبكة التي ينتجها SBI في الخطوة 6 من واجهة بايثون.
  2. فحص التنبؤات متعددة المقاييس
    1. افحص التنبؤات متعددة المقاييس من المخرجات المحاكاة.
    2. رسم نشاط الارتفاع على مستوى الخلية
    3. انقر على تبويب التصور (الشكل 4A).
    4. انقر على القائمة المنسدلة المسماة قالب التخطيط واختر طبقات ثنائية الأقطاب-أشواك.
    5. تحت قائمة البيانات المنسدلة، اختر نتائج المحاكاة التي سيتم رسمها.
    6. انقر على إنشاء شكل لرؤية النشاط التصاعدي الذي يساهم في الموجة ثنائية القطب.
      ملاحظة: بعض ميزات الدوائر الدقيقة (مثل LFP وCSD) متاحة فقط من خلال واجهة برمجة التطبيقات (API) في HNN-Python. الدروس التعليمية المعتمدة على الشيفرة لهذه الميزات متوفرة في صفحة أمثلة HNN (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/index.html).
  3. التحقق من توقعات النموذج باستخدام بيانات تجريبية
    1. تحديد مجموعات البيانات الموجودة و/أو جمع بيانات تجريبية جديدة (مثل الفيزيولوجيا الكهربائية الغازية، MEG/EEG الصفحي، والتحليل الطيفي للرنين المغناطيسي) لاختبار توقعات النماذج متعددة المقاييس.
    2. قارن تنبؤات النماذج متعددة المقاييس مع مجموعات البيانات التجريبية.
    3. إذا كانت التنبؤات متعددة المقاييس تتطابق مع مجموعات البيانات التجريبية، اعتبر النموذج الذي تم التحقق منه لميزة الدائرة الدقيقة المختارة.
    4. إذا لم تتطابق التنبؤات متعددة المقاييس مع مجموعات البيانات التجريبية، قم بتحديث شبكة HNN الافتراضية عن طريق تقييدها ببيانات تجريبية جديدة وارجع إلى الخطوة 3.

النتائج

يقدم هذا القسم سيناريو يتم فيه التحقيق في علاج عصبي ذو آلية عمل غير معروفة باستخدام برنامج نمذجة HNN. الهدف هو استخدام إشارات تخطيط الدماغ الكهربائي قبل وبعد العلاج لتوليد توقعات حول كيفية تغيير العلاج العصبي للدوائر العصبية. تعرض النتائج لأغراض العرض لتوضيح كيفية تطبيق نمذجة HNN لدراسة آليات العلاج العصبي.

تطوير فرضيات ميكانيكية تقوم عليها مؤشرات ERP الحيوية لتخطيط الدماغ (الخطوة 1)

في هذا المثال، يستخدم نموذج افتراضي لتخطيط التعرض الحسي لفحص كيفية تغيير العلاج العصبي للإشارة (الخطوة 1). يظهر الشكل 1A معدل ERP سمعي قبل العلاج (أزرق) إلى جانب ERP افتراضي بعد العلاج (أحمر؛ انظر أيضا الشكل 9). يتم تسجيل ERP السمعي قبل المعالجة تجريبيا من بيانات موضعية المصدر من Kohl وآخرين. 43، ويتم توليد ERP الافتراضي بعد المعالجة عن طريق توسيع شكل الموجة قبل المعالجة باستخدام نافذة مدرجة بنظام Gaussian. كما هو موضح، ينتج العلاج العصبي الافتراضي انخفاضا كبيرا في حجم مكونات P1 وN1 وP2 مقارنة ب ERP قبل العلاج.

لاحظ أنه في كول وآخرون 43، حيث تم الحصول على بيانات ERP قبل العلاج، استخدمت محاكاة HNN نموذجا تم فيه تعزيز الخلايا العصبية الهرمية بديناميكيات قنوات الكالسيوم أكثر واقعية مقارنة بالنموذج الافتراضي ل HNN. نتيجة لذلك، تختلف نتائج المحاكاة في Kohl وآخرون 43 قليلا عن تلك المعروضة هنا. يمكن الوصول إلى نموذج Kohl وآخرون 2020 (ونماذج HNN المحدثة الأخرى) عبر واجهة برمجة تطبيقات بايثون (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/generated/hnn_core.calcium_model.html#hnn_core.calcium_model). الوصول إلى مثل هذه النماذج الموسعة من خلال واجهة المستخدم الرسومية قيد التطوير حاليا.

بعد ذلك، حدد معلمات النموذج التي تمثل التأثيرات المرتبطة بالعلاج (أي المعايير ذات الاهتمام) التي يفترض أنها تشرح كيف يقلل العلاج العصبي من مقدارها P1 وN1 وP2 (الخطوات 1.6–1.8). تشمل الفئات العامة للآليات العصبية المرشحة (والمعايير النموذجية المقابلة) توقيت المدخلات المشبكية الخارجية، وتوصيلات قنوات الأيونات العصبية المحلية، والترابط المشبكي المحلي، والترابط المشبكي الخارجي (الشكل 1B). في هذا المثال، يتم تقييم الآليات المرشحة من كل فئة باستخدام HNN لتقييم كيف تؤثر التغيرات في هذه المعايير على ERP المحاكى.

المعايير ذات الاهتمام

  1. الانحراف المعياري للمحرك القريب الأول (الثلاموكورتيكالي) (أي التزامن القشري)، مما يمثل التغير في تزامن المدخلات الحسية المتقدمة الأولية.
  2. توصيل قناة البوتاسيوم المسكاريني (Km) في الخلايا الهرمية من الطبقة 5 (L5)، التي تتحكم في استثارة الخلايا العصبية، بحيث تقل الإثارة مع زيادة التوصيلية.
  3. قوة مستقبلات GABAB المحلية، والتي تتوافق مع مشبك تثبيط بطيء توصله الخلايا العصبية الداخلية إلى جميع الخلايا في الشبكة المحلية.
  4. قوة التوصيل للمحرك البعيد (القشري القشري) للتغذية الراجعة، تمثل قوة المدخلات الحسية المستثارة ~100 مللي ثانية إلى المشابك العصبية AMPA وNMDA في الطبقات فوق الحبيبية.

تأسيس ملاءمة نموذج ERP قبل العلاج (الخطوات 3–4)

محاكاة ERP قبل العلاج باتباع الخطوات 3–4 (المحاكاة النهائية قبل العلاج موضحة في الشكل 8C). تشير النتيجة الناجحة إلى تطابق وثيق بين الموجات المحاكاة والموجية التجريبية، كما يتم قياسها بمعامل ارتباط مرتفع وRMSE منخفض.

تأسيس ملاءمة نموذج ERP بعد العلاج (الخطوة 5)

استخدم نموذج ERP قبل المعالجة كنقطة انطلاق وطبق الضبط اليدوي وتحسين المعلمات لتحديد ما إذا كانت المعايير المعنية يمكنها إعادة إنتاج ERP التجريبي بعد المعالجة. يشير الملاءمة الناجحة إلى أن المعايير المفترضة كافية لتفسير التغيرات المتعلقة بالعلاج في شكل موجة ERP.

قياس عدم اليقين باستخدام SBI (الخطوة 6)

نظرا لتدهور المعاملات المتأصل في النماذج الفيزيائية الحيوية، فإن قياس عدم اليقين باستخدام SBI (الخطوة 6) ضروري لإجراء التنبؤات حول تغيرات معلمات ما قبل إلى بعد المعالجة. شرط أساسي حاسم ل SBI هو تحقيق توافقات دقيقة مع ERPs قبل وبعد العلاج (الخطوات 3–5). إذا لم يتم تحقيق توافقات دقيقة، فقد لا تعيد العينات الخلفية التي تولدها SBI إنتاج الموجات التجريبية، مما يؤدي إلى توقعات غير موثوقة.

إذا لم يكن بالإمكان تحقيق توافق ناجح في الخطوات 3–5، قم بمراجعة اختيار المعلمات محل الاهتمام ونطاقاتها السابقة قبل تطبيق SBI.

في هذا المثال، يتم تطبيق SBI فقط على المعلمات الأربعة بعد المعالجة المعنية، بينما تبقى جميع المعايير الأخرى ثابتة. على الرغم من أن تطبيق SBI على مجموعة معلمات أكبر يمكن أن يحسن المتانة، إلا أنه يزيد بشكل كبير من التكلفة الحسابية (انظر النقاش).

يستخدم SBI لتقدير توزيعات المعاملات الكاملة التي تولد ERPs محاكاة تتطابق بشكل وثيق مع الموجات المستهدفة. باختصار، SBI هو نهج استنتاج بايزي يدرب شبكة عصبية على تعيين مخرجات النموذج إلى توزيعات معلمات النموذج 52,53,55. ثم تطبق الشبكة المدربة على الموجات التجريبية لاستنتاج توزيعات المعلمات المتوافقة مع البيانات. وهذا يتطلب فرضيات مسبقة حول نطاقات المعلمات.

في هذا المثال، يتم تعريف توزيع مسبق منتظم على أربعة معلمات مهمة: التزامن القشري، توصيل الخلايا العصبية الشجرية الهرمية Km، توصيل GABAB المحلي، وقوة التغذية الذاتية القشرية. تعرف الحدود السابقة كمضاعفات قياسية للقيم الافتراضية: 0–5× للتزامن القشيري الثلاموكورتي و10−101× للمعلمات المتبقية.

يوضح الشكل 10A توزيعات المعلمات الناتجة لمعالجات ERP قبل وبعد المعالجة، ويتم تصورها باستخدام مخطط زوجي. تعرض اللوحات القطرية توزيعات أحادية المتغير، بينما تعرض اللوحات خارج القطرية علاقات ثنائية المتغيرات. التنبؤات الميكانيكية تتوافق مع معاملات ذات توزيعات مفصولة بقوة بين الظروف.

يظهر فحص التوزيعات أحادية المتغير أن التزامن القشيري الثلاموكورتي يظهر أكبر قابلية للفصل قبل وبعد العلاج (أدنى مستوى بيضاوي 0.07) ويزداد بعد العلاج (الشكل 10A(iii)، الأحمر). يشير هذا إلى أن إطار HNN يتنبأ بتعديل التزامن القشيري كآلية محتملة للعمل.

التحقق التنبؤي اللاحق

التحقق من صحة توزيعات المعلمات المستنتجة باستخدام PPC. توليد عينات معلمات مستقلة من التوزيع الخلفي ومحاكاة ERPs المقابلة. يشار إلى نجاح PPC عندما تتطابق الموجات المحاكاة بشكل وثيق مع ERP التجريبي.

كما هو موضح في الشكل 10B و10C، تتطابق كل من الموجات المسبقة (الشكل 10B، الأزرق) وما بعد المعالجة (الشكل 10C، الأحمر) بشكل وثيق المحاكاة المولدة من عينات خلفية (باللون الأسود)، مع معاملات ارتباط 0.99 و0.96 على التوالي (بمتوسط أكثر من 10 عينات مستقلة). تؤكد هذه النتائج أن توزيعات المعلمات المستنتاج تنتج إعادة بناء دقيقة لشكل الموجة.

مثال على فشل التوافق المدفوع (PPC) مقدم في الشكل التكميلي 1. يتبع المثال نفس هيكل الشكل 10 ويستخدم نفس شبكة SBI المدربة؛ ومع ذلك، يستخدم شكل موجة بديل بعد المعالجة غير ممثل بشكل جيد في مجموعة التدريب (مثل موجات ERP ذات انحراف موجب عند زمن N1). يتم الإشارة إلى فشل التوافق النقدي في الشكل التكميلي 1C، حيث يكون معامل الارتباط منخفضا (مثلا، Corr < 0.95). ومن الجدير بالذكر أن التوزيع الخلفي في الشكل التكميلي 1A يظهر توزيعات معلمات منفصلة بشكل كبير. بدون إجراء اختبار PPC، قد تساء تفسير هذه النتائج على أنها فروق ذات معنى بين الحالات قبل العلاج وما بعده. يبرز هذا المثال أهمية إجراء PPC جنبا إلى جنب مع تفسير التوزيعات اللاحقة، حيث أن نتائج فشل PPC غير موثوقة ولا ينبغي تحليلها بشكل أعمق.

فحص النموذج والتحقق (الخطوة 7)

باستخدام نموذج HNN، يمكن فحص وتصور نشاط الخلايا والدوائر الكهربائية، مثل الارتفاع الكبير، الموجود في كل محاكاة ERP (الخطوة 7.2.2). تظهر الشكلان 11A و11B عينات ERPs محاكاة من توزيعات معلمات ما قبل وبعد المعالجة، إلى جانب نشاط الارتفاع الخاص بالخلايا المقابل (الشكل 11C والشكل 11D).

figure-results-1
الشكل 11. النشاط المتزايد على مستوى الخلايا هو الأساس وراء توليد مؤشرات تخطيط الدماغ الكهربائية. (أ) تخطيط الاستجابة قبل العلاج (أزرق) مع محاكاة تنبؤية خلفية واحدة (سوداء). (ب) ERP بعد العلاج (أحمر) مع محاكاة تنبؤية خلفية مقابلة (سوداء). (ج) نشاط الارتفاع المحاكى القائم على ERP قبل العلاج. (د) نشاط الارتفاع المحاكى الذي يكمن وراء ERP بعد العلاج. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

يتم تصور الموجات دون تنعيم لتأكيد مساهمة توقيت الشوكة في ثنائي القطب الحالي. في إشارات تخطيط الدماغ التجريبية، تنتج مجموعات كبيرة من الخلايا العصبية إشارات متوسطة مكانيا تبدو أكثر سلاسة. نظرا لأن HNN يحاكي مجموعة أصغر (200 خلية هرمية)، يستخدم التلويم لتقريب النشاط على نطاق أوسع (>100,000 خلية عصبية).

فرق ملحوظ بين الحالات هو انخفاض نشاط الارتفاع في الخلايا العصبية الهرمية L5 بعد العلاج (الشكل 11C والشكل 11D، نقطة حمراء). لاحظ أن الشكل 11 يظهر عينة واحدة من التوزيع الخلفي؛ يجب تحليل عدة عينات لتوليد توقعات قوية. تظهر هذه النتائج أن العلاج العصبي الافتراضي يغير نشاط الدوائر متعددة المقاييس، مما يؤدي إلى انخفاض سعات P1–N1–P2.

يمكن اختبار مثل هذه التنبؤات مباشرة من خلال الفيزيولوجيا الكهربائية الغازية (مثل تسجيلات المجسات الطبقية عالية الكثافة) أو طرق تصوير أخرى (الخطوة 7.3). يمكن بعد ذلك استخدام البيانات الجديدة لتقييد توقعات النماذج بشكل أكبر. بينما يركز هذا البروتوكول على ملاءمة بيانات EEG على نطاق واسع لاستنتاج نشاط الدوائر الدقيقة، يمكن تطبيق الإطار أيضا بالعكس، من خلال تركيب بيانات الدوائر الدقيقة (مثل الارتفاع المتكرر، LFP/CSD) لاستنتاج إشارات EEG على نطاق كبير.

الشكل 1 الإضافي. مثال على فشل فحص التنبؤ الخلفي في سير عمل SBI. المخططات منظمة تماما كما في الشكل 10. بيانات ما قبل المعالجة (الأزرق) مطابقة للشكل 10. تم توليد بيانات ما بعد المعالجة الافتراضية بنفس الطريقة السابقة (شكل الموجة مضروبة بنافذة متناقص بنظام غاوسي)، لكنها تحولت لإنتاج ذروة إيجابية لم تمثل بشكل جيد في مجموعة تدريب محاكاة HNN. (أ) تصور مخطط أزواج لتوزيعات المعلمات المقدرة باستخدام SBI. تظهر الألواح القطرية (i–iv) توزيعات أحادية المتغير للمعلمات الفردية، بما في ذلك (1) التزامن القشري، (2) التوصيل التغصني Km ، (3) موصليةGABA B ، و(4) قوة التغذية الراجعة القشرية. تظهر توزيعات الحالات قبل المعالجة (الأزرق) وما بعد العلاج (الأحمر) قابلية فصل عالية لجميع المعايير (OVL < 0.1). تظهر اللوحات خارج القطر علاقات ثنائية المتغير بين المعلمات. (ب) الفحص التنبؤي الخلفي (PPC) لتخطيط موارد التعرض قبل العلاج؛ الأشكال الموجة المحاكاة (السوداء) تتطابق بشكل وثيق مع البيانات التجريبية (الأزرق). (ج) الدفع مقابل الحقوق (PPC) لعلاج ERP بعد العلاج؛ الموجات المحاكاة (السوداء) تختلف كثيرا عن البيانات التجريبية (الأحمر)، حيث تشير موجات Corr < 0.95 إلى فشل PPC. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الملف.

المناقشة

قد تتيح النمذجة العصبية الحاسوبية لمؤشرات تخطيط الدماغ الكهربائي رؤية أعمق حول كيفية إعادة العلاجات العصبية لجهاز CNS تشكيل الدوائر العصبية وتقديم توقعات حول العمليات البيولوجية التي تقوم عليها التأثيرات العلاجية. يوضح سير العمل المعروض هنا كيف يمكن استخدام مؤشر تخطيط الدماغ الكهربائي الكهربائي القياسي الشائع، وهو ERPs السمعي، إلى جانب النمذجة الفيزيائية الحيوية باستخدام HNN، كنافذة على الآليات التي تؤثر بها الدواء على النشاط العصبي. من خلال ربط قياسات تخطيط الدماغ الكهربائي على المستوى الكبير بالعمليات الخلوية وعلى مستوى الدوائر الأساسية، يوفر هذا البروتوكول إطارا منظما ومدعوما بالفرضيات للتفسير الميكانيكي. ومن المهم أن هذا النهج ليس مقتصرا على ERPs فقط، ويمكن توسيعه ليشمل التحقيق في إشارات EEG محلية أخرى، بما في ذلك التذبذبات العصبية منخفضة التردد40,63 والأحداث الطيفية العابرة 7,47,64، مما يوسع تطبيقه عبر المؤشرات الحيوية الفيزيولوجية الكهربائية والنماذج التجريبية.

مقارنة بأطر أخرى لنمذجة الدماغ العصبي للتخطيط الكهربائي الكهربائي، يوفر HNN توازنا بين تعقيد النموذج والكفاءة الحاسوبية وهو أمر مفيد بشكل خاص لاختبار الفرضيات التكرارية. على سبيل المثال، يتيح كتاب الدماغ الافتراضي محاكاة شبكات دماغية واسعة النطاق تولد إشارات تخطيط الدماغ المكاني والزماني 34,65. ومع ذلك، لتحقيق نمذجة الدماغ الكامل، يتم تمثيل النشاط العصبي باستخدام صيغ رياضية مختزلة، تلغي الميزات الخلوية التفصيلية مثل شكل الخلايا الهرمية وتحد من القدرة على ربط معلمات النموذج مباشرة بآليات عمل الدواء الخلوية. وعلى العكس، يمكن للنماذج الكبيرة المفصلة شكليا وفسيولوجيا محاكاة إشارات تخطيط الدماغ الكهربائي بواقعية بيولوجية عالية 66,67,68,69، ولكن بتكلفة حسابية كبيرة، وغالبا ما تتطلب عدة ساعات من الحوسبة لمحاكاة بضع ثوان فقط من النشاط العصبي. يمكن أن يحد هذا العبء الحسابي من إمكانية الوصول ويبطئ العملية التكرارية المطلوبة لتوليد الفرضيات واختبارها. تحتل HNN موقعا وسطيا (الشكل 2)، مما يتيح محاكاة الدوائر القشرية الجديدة المحلية مع تفاصيل بيولوجية كافية لتوليد توقعات على مستوى الخلية والدائرة مع الحفاظ على الكفاءة الحسابية (أي المحاكاة في حدود الثواني)، مما يجعلها مناسبة جدا للدمج في سير العمل التجريبي.

على الرغم من هذه المزايا، يجب أخذ عدة قيود في الاعتبار عند تطبيق تخطيط الدماغ الكهربائي والنمذجة العصبية الفيزيائية الحيوية لدراسة أمراض الدماغ وآليات الأدوية. خصائص الخلايا والدوائر الحيوية الفيزيائية التي تولد إشارات تخطيط الدماغ الكهربائي لا تلتقط الطيف الكامل للعمليات البيولوجية المتأثرة بالتدخلات الدوائية. على سبيل المثال، قد لا تؤثر الاستجابات النظامية أو المناعية مباشرة على إشارات تخطيط الدماغ الكهربائي وبالتالي قد لا تنعكس في المخرجات النموذجية. بالإضافة إلى ذلك، غالبا ما تستمد الفرضيات الميكانيكية من دراسات على الحيوانات، والتي قد لا تترجم بالكامل إلى وظائف الدماغ البشري، خاصة في الاضطرابات النفسية العصبية حيث تستند النتائج السريرية إلى تقييمات سلوكية ومعرفية70,71. تحد مهم آخر هو التمييز بين التأثيرات الدوائية الحادة والمزمنة. بينما يتم توصيف التفاعلات الحادة بين الدواء ومستقبلات الدواء بشكل جيد نسبيا، فإن التكيفات طويلة الأمد الناتجة عن التعرض المستمر للأدوية أقل فهما وقد لا يتم توثيقها بالكامل في أطر النمذجة الحالية. علاوة على ذلك، يمثل نموذج HNN شبكة نيوقشرية محلية وقانونية واحدة، في حين أن العلاجات العصبية وأمراض الجهاز العصبي غالبا ما تؤثر على مناطق دماغية متعددة. على الرغم من إمكانية تقريب التأثيرات من مناطق أخرى من خلال تغييرات في توقيت وقوة المدخلات الخارجية، إلا أن التوصيف التجريبي المباشر لهذه الدوائر في الأعلى أو الأسفل غالبا ما يكون محدودا، مما يقيد تفسير النماذج.

يمثل تدهور المعلمات تحديا أساسيا في جميع النماذج العصبية الفيزيائية الحيوية، حيث يمكن أن تنتج تكوينات متعددة للمعلمات نتائج نماذج متشابهة. في هذا البروتوكول، يستخدم SBI لمعالجة هذه المشكلة من خلال تقدير توزيعات المعاملات التي تولد موجات ERP متوافقة مع البيانات التجريبية (الشكل 10). يتيح هذا النهج قياس عدم اليقين في معلمات النموذج، مما يوفر إطارا أكثر قوة للتفسير الآلي مقارنة بالتقديرات ذات النقطة الواحدة. ومع ذلك، من أجل قابلية التحليل الحسابي، يطبق SBI على مجموعة محدودة من المعلمات المتوافقة مع آليات الأدوية المفترضة، ويمكن أن تؤثر الافتراضات المتعلقة بالمعاملات غير المقدرة على ديناميكيات الشبكة الناتجة. يمكن تحقيق توسيع الاستدلال إلى فضاءات معلمات أكبر باستخدام طرق مثل التقدير الخلفي العصبي التسلسلي، الذي يحسن تقديرات المعلمات بشكل تكراري ويتيح استكشاف توزيعات المعلمات ذات الأبعادالأعلى 52 (>10 أبعاد). بالإضافة إلى الاستدلال الاحتمالي، يمكن لدمج القيود التجريبية المستقلة أن يقلل أكثر من عدم يقين المعلمات ويحسن خصوصية تنبؤات النموذج. نظرا لأن إشارات تخطيط الدماغ تعكس بشكل أساسي نشاطا منسقا عبر طبقات القشرة، فإن التقنيات التكميلية مثل الفيزيولوجيا الكهربائية الطبقية الغازية — بما في ذلك قياسات ارتفاع النقاط الخلوية وLFP وCSD — توفر معلومات قيمة لتقييد حلول النماذج وتحسين الفرضيات الميكانيكية.

يعتمد التطبيق الناجح لهذا البروتوكول على التنفيذ الدقيق لعدة خطوات حاسمة. بعد تحديد مؤشر ERP وتثبيت إطار النمذجة (الخطوات 1–2)، فإن المتطلب الأساسي هو تحقيق نتائج ناجحة في كل مرحلة من مراحل سير العمل (الشكل 3). في الخطوات 3–5، يتضمن ذلك اختيار وتحسين المعلمات المفترضة التي يمكن ضبطها أو تحسينها يدويا لتحقيق توافق وثيق بين مؤشرات ERP قبل المعالجة والمعالجة المحاكاة والتجريبية. إذا لم يتم الحصول على توافق مرض، يجب استكشاف معلمات بديلة واختبارها بشكل تكراري. بينما من غير المرجح حدوث فشل متكرر نظرا للعروض السابقة لقدرة HNN على إعادة إنتاج ميزات ERP، قد يشير الفشل المستمر إلى الحاجة إلى تعديل نموذج الشبكة الافتراضي أو دمج تفاصيل بيوفيزيائية إضافية. تتطلب الخطوة 6 تكوينا دقيقا ل SBI، بما في ذلك اختيار نطاقات المعلمات بشكل مناسب، وإحصائيات ملخصة، ومعلمات التدريب لضمان تقدير دقيق لتوزيعات المعلمات. عند إكمال الخطوة 6 بنجاح، ينتج البروتوكول كل من التنبؤات القائمة على النموذج وتقديرات عدم اليقين المرتبطة بها. الخطوة 7 حاسمة للتحقق من صحة هذه التوقعات، رغم أن استراتيجيات التحقق المحددة تعتمد على الأساليب التجريبية المتاحة. تشمل طرق التحقق المحتملة تسجيلات الفيزيولوجيا الكهربائية الطبقية لتقييم نشاط الارتفاع الطبقي والخلوي وإشارات LFP/CSD7، وقياسات MEG/EEG المحلولة طبقات، والتحليل الطيفي للرنين المغناطيسي أو التصوير المقطعي بانبعاث البوزيترون لتقييم أنظمة الناقلات العصبية، وتصوير موتر الانتشار لتقييم الترابط البنيوي مثل المسارات القشرية الثلاموقورية.

يعد استكشاف الأخطاء والتخصيص أمرا أساسيا لتكييف البروتوكول مع مجموعات بيانات وسياقات تجريبية مختلفة، خاصة في الخطوات 3–6 حيث تتناسب معلمات النموذج مع البيانات التجريبية. قد يفشل تحسين المعلمات (الخطوات 4–5) في التقارب إلى ارتباط عالي (Corr > 0.95)، وفي هذه الحالة يمكن إجراء عدة تعديلات. تشمل هذه تعديل معايير الفائق للمحسنة (مثل زيادة حجم السكان في محلل CMA-ES لتحسين المتانة، مع زيادة التكلفة الحسابية)، وتحسين معلمات القياس والتنمية (مثل اختبار قيم التنعم بين 5 و60 مللي ثانية)، وتوسيع نطاق معلمات المحركات الخارجية أو إدخال محركات إضافية لالتقاط ميزات الموجة بشكل أفضل. في بعض الحالات، قد تحقق المحاكاة المحسنة ارتباطا عاليا مع الفشل في التقاط ميزات ERP ذات سعة منخفضة مثل مكون P1؛ يمكن معالجة ذلك من خلال تطبيق عتبات خسارة أكثر صرامة أو وزن فترات زمنية محددة لتسليط الضوء على هذه الميزات أثناء التحسين. بالنسبة ل SBI (الخطوة 6)، يشير فشل وحدات الدفع مقابل النقاط إلى أن الموجات المحاكاة لا تعيد إنتاج البيانات التجريبية بشكل كاف (الشكل التكميلي 1). في مثل هذه الحالات، يجب مراجعة توزيعات المعلمات السابقة بتوسيع نطاقات المعلمات أو إضافة معلمات إضافية، وقد يحتاج حجم مجموعة بيانات التدريب إلى زيادة. يمكن تحقيق تحسينات إضافية من خلال تعديل الإحصائيات الملخصة أو اختيار بنى SBI بديلة. وأخيرا، عندما يفشل التحقق في الخطوة 7، قد تتطلب شبكة HNN الافتراضية تعديلا لتضمين عناصر دائرة إضافية أو بديلة. يدعم التصميم المعياري ل HNN مثل هذه الامتدادات، مما يسمح بتعديل الاتصال المشبكي والخصائص الخلوية عبر واجهة المستخدم الرسومية، وتغييرات هيكلية أكثر تقدما عبر واجهة بايثون. على سبيل المثال، قامت أعمال سابقة بتعديل النموذج الافتراضي لدمج اتصال الخلايا العصبية الداخلية بشكل أكثر تفصيلا في القشرة الجبهية46، مما أدى إلى تنبؤات جديدة قابلة للاختبار. يسهل الإطار المفتوح ل HNN مشاركة وإعادة استخدام النماذج الموسعة، ويدعم استمرار التحسين والتحقق عبر السياقات التجريبية.

الإفصاحات

N.T. و S.R.J. هما مخترعان مشاركان في طلب براءة اختراع قيد الانتظار يتعلق بطرق استدلال المعلمات في نماذج الدوائر العصبية الموضحة في هذا العمل. المؤلفون الآخرون يعلنون عدم وجود تضارب مصالح.

شكر وتقدير

جميع الرموز المستخدمة لإنتاج النتائج المعروضة في هذا البروتوكول يمكن العثور عليها على: https://github.com/ntolley/hnn_jove. وقد دعم هذا العمل جائزة براون من الابتكار الطبي الحيوي إلى التأثير، من المعاهد الوطنية للصحة (NIH؛ https://www.nih.gov؛ وأرقام المنح U24NS129945 و P50MH109429)، ومؤسسة العلوم الوطنية (NSF؛ https://www.nsf.gov؛ رقم المنحة 2424101). لم يكن للممولين أي دور في تصميم الدراسة، أو جمع البيانات وتحليلها، أو قرار النشر، أو إعداد المخطوطة. استخدم هذا العمل موارد حاسوبية مدعومة بمنحة NIHS10 للأجهزة S10OD036341 (عنقود الحوسبة عالية الأداء لعلوم الدماغ) عبر مركز الحوسبة والتصور (CCV) في جامعة براون.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
Anaconda PythonAnaconda, Inc.N.A.توزيع Python؛ إصدار Python ≥3.9 و <3.14
محطة عمل كمبيوترN.A.N.A.نظام تشغيل: Windows ≥10، Linux، أو macOS. الحد الأدنى الموصى به للأجهزة: ≥16 GB RAM، ≥8 نوى CPU
EEGLABEEGLAB DevelopersN.A.صندوق أدوات اختياري قائم على MATLAB لمعالجة EEG وتحليل ERP
FieldTripDonders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud UniversityN.A.صندوق أدوات اختياري قائم على MATLAB لتحليل EEG/MEG
Human Neocortical Neurosolver (HNN-core)HNN DevelopersN.A.برنامج النمذجة العصبية الحيوية؛ الإصدار ≥0.6.0 المستخدم في هذه الدراسة
MATLABMathWorksN.A.مطلوب لتشغيل EEGLAB و FieldTrip (إذا تم استخدامه)
MNE-PythonMNE DevelopersN.A.يُستخدم لمعالجة EEG وتحديد المصدر
NumPyNumPy DevelopersN.A.يُستخدم للحوسبة العددية وتوليد الأرقام العشوائية
Pixi (مدير الحزم/البيئة)Prefix.devN.A.يُستخدم لإدارة التبعيات في مستودع الشفرة المرتبط
PyTorchPyTorch DevelopersN.A.يُستخدم لتدريب شبكات SBI العصبية وتعيين البذور العشوائية
حزمة SBI (استنتاج القائم على المحاكاة)SBI DevelopersN.A.حزمة Python لتقدير المعلمات وتقدير عدم اليقين
نظام Windows الفرعي لنظام Linux (WSL2)Microsoft CorporationN.A.مطلوب فقط للتثبيتات المستندة إلى Windows

المراجع

  1. Gribkoff VK, Kaczmarek LK. The need for new approaches in CNS drug discovery: Why drugs have failed, and what can be done to improve outcomes. Neuropharmacology. 2017;120:11-19.
  2. Loo SK, Lenartowicz A, Makeig S. Research review: Use of EEG biomarkers in child psychiatry research—current state and future directions. J Child Psychol Psychiatry. 2016;57(1):4-17.
  3. McLoughlin G, Makeig S, Tsuang MT. In search of biomarkers in psychiatry: EEG-based measures of brain function. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014;165(2):111-121.
  4. Douglas RJ, Martin KAC. Neuronal circuits of the neocortex. Annu Rev Neurosci. 2004;27:419-451.
  5. Harris KD, Shepherd GMG. The neocortical circuit: themes and variations. Nat Neurosci. 2015;18(2):170-181.
  6. Murakami S, Okada Y. Contributions of principal neocortical neurons to magnetoencephalography and electroencephalography signals. J Physiol. 2006;575(3):925-936.
  7. Sherman MA, et al. Neural mechanisms of transient neocortical beta rhythms: Converging evidence from humans, computational modeling, monkeys, and mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(33):E4885-E4894.
  8. Shin H, et al. The rate of transient beta frequency events predicts behavior across tasks and species. eLife. 2017;6:e29086.
  9. De Pieri M, et al. Pharmaco-EEG of antipsychotic treatment response: A systematic review. Schizophrenia. 2023;9(1):85.
  10. Hyun J, Baik M, Kang U. Effects of psychotropic drugs on quantitative EEG among patients with schizophrenia-spectrum disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2011;9(2):78-85.
  11. Jobert M, et al. Guidelines for the recording and evaluation of pharmaco-EEG data in man: The International Pharmaco-EEG Society (IPEG). Neuropsychobiology. 2012;66(4):201-220.
  12. Mandema JW, Danhof M. Electroencephalogram effect measures and relationships between pharmacokinetics and pharmacodynamics of centrally acting drugs. Clin Pharmacokinet. 1992;23:191-215.
  13. Leiser SC, Dunlop J, Bowlby MR, Devilbiss DM. Aligning strategies for using EEG as a surrogate biomarker: A review of preclinical and clinical research. Biochem Pharmacol. 2011;81(12):1408-1421.
  14. Wilson FJ, Danjou P. Early decision-making in drug development: The potential role of pharmaco-EEG and pharmaco-sleep. Neuropsychobiology. 2016;72(3-4):188-194.
  15. Klumpp H, Shankman SA. Using event-related potentials and startle to evaluate time course in anxiety and depression. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(1):10-18.
  16. Proudfit GH, et al. Depression and event-related potentials: Emotional disengagement and reward insensitivity. Curr Opin Psychol. 2015;4:110-113.
  17. Luck SJ, et al. A roadmap for the development and validation of event-related potential biomarkers in schizophrenia research. Biol Psychiatry. 2011;70(1):28-34.
  18. Salisbury DF, Collins KC, McCarley RW. Reductions in the N1 and P2 auditory event-related potentials in first-hospitalized and chronic schizophrenia. Schizophr Bull. 2010;36(5):991-1000.
  19. Kang E, et al. Atypicality of the N170 event-related potential in autism spectrum disorder: A meta-analysis. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(8):657-666.
  20. Modi ME, Sahin M. Translational use of event-related potentials to assess circuit integrity in ASD. Nat Rev Neurol. 2017;13(3):160-170.
  21. Horvath A, et al. EEG and ERP biomarkers of Alzheimer’s disease: A critical review. Front Biosci (Landmark Ed). 2018;23:183-220.
  22. Malver LP, et al. Electroencephalography and analgesics. Br J Clin Pharmacol. 2014;77(1):72-95.
  23. Preskorn SH, et al. Normalizing effects of EVP-6124 on event-related potentials and cognition: A randomized trial in schizophrenia. J Psychiatr Pract. 2014;20(1):12-24.
  24. Schwertner A, et al. Effects of subanesthetic ketamine on visual and auditory event-related potentials in humans: A systematic review. Front Behav Neurosci. 2018;12:70.
  25. Visser S, et al. Dose-dependent EEG effects of zolpidem provide evidence for GABAA receptor subtype selectivity in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2003;304(3):1251-1257.
  26. Okoroafor F, et al. Neurophysiologic biomarkers of invasive neuromodulation therapy for epilepsy. Neuromodulation: Technol Neural Interface. 2026;29(3):360-375.
  27. Maki-Marttunen T, et al. Biophysical psychiatry—how computational neuroscience can help understand the complex mechanisms of mental disorders. Front Psychiatry. 2019;10:534.
  28. Murray JD, Demirtas M, Anticevic A. Biophysical modeling of large-scale brain dynamics and applications for computational psychiatry. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2018;3(9):777-787.
  29. Cagney DN, et al. The FDA NIH biomarkers, endpoints, and other tools (BEST) resource in neuro-oncology. Neuro Oncol. 2018;20(9):1162-1172.
  30. Cecchi M, et al. Validation of a suite of ERP and QEEG biomarkers in schizophrenia. Schizophr Res. 2023;254:178-189.
  31. Dura-Bernal S, et al. NetPyNE, a tool for data-driven multiscale modeling of brain circuits. eLife. 2019;8:e44494.
  32. Linden H, et al. LFPy: a tool for biophysical simulation of extracellular potentials. Front Neuroinform. 2014;7:41.
  33. Neymotin SA, et al. Human Neocortical Neurosolver (HNN), a new software tool for interpreting MEG/EEG data. eLife. 2020;9:e51214.
  34. Sanz Leon P, et al. The Virtual Brain: a simulator of primate brain network dynamics. Front Neuroinform. 2013;7:10.
  35. Hamalainen M, et al. Magnetoencephalography—theory, instrumentation, and applications. Rev Mod Phys. 1993;65(2):413-497.
  36. Ikeda H, Wang Y, Okada YC. Origins of the somatic N20 and high-frequency oscillations evoked by trigeminal stimulation in the piglets. Clin Neurophysiol. 2005;116(4):827-841.
  37. Okada YC, Wu J, Kyuhou S. Genesis of MEG signals in CNS structure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1997;103(4):474-485.
  38. Bush PC, Sejnowski TJ. Reduced compartmental models of pyramidal cells. J Neurosci Methods. 1993;46(2):159-166.
  39. Jones SR, et al. Neural correlates of tactile detection. J Neurosci. 2007;27(40):10751-10764.
  40. Jones SR, et al. Quantitative analysis of MEG mu rhythm. J Neurophysiol. 2009;102(6):3554-3572.
  41. Law RG, et al. Thalamocortical mechanisms regulating beta events. Cereb Cortex. 2022;32(4):668-688.
  42. Fernandez Pujol C, Blundon EG, Dykstra AR. Laminar specificity of the auditory perceptual awareness negativity: A biophysical modeling study. PLoS Comput Biol. 2023;19(6):e1011003.
  43. Kohl C, Parviainen T, Jones SR. Neural mechanisms underlying auditory evoked responses. Brain Topogr. 2022;35(1):19-35.
  44. Lankinen K, Ahveninen J, Jas M, Raij T, Ahlfors SP. Neuronal modeling of cross-sensory visual evoked magnetoencephalography responses in the auditory cortex. J Neurosci. 2024;44(17):e1119232024.
  45. Kaplan L, et al. Modeling cortical dynamics using HNN [poster presentation]. Presented at: Society for Neuroscience Annual Meeting; San Diego, CA, USA; 2025.
  46. Diesburg DA, Wessel JR, Jones SR. Biophysical modeling of ERP generation. J Neurosci. 2024;44(20).
  47. Bonaiuto JJ, et al. Laminar dynamics of beta bursts. Neuroimage. 2021;242:118479.
  48. Ferrante M, Blackwell KT, Migliore M, Ascoli GA. Computational models of neuronal biophysics. Curr Med Chem. 2008;15(24):2456-2471.
  49. Geerts H, et al. Quantitative systems pharmacology for neuroscience drug discovery. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020;9(1):5-20.
  50. Geerts H, et al. Computational neuroscience and systems pharmacology. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2024;51(5):563-573.
  51. Kappenman ES, Luck SJ. ERP components: brainwave recordings. Oxford Handbook ERP Components. 2012;1:3-30.
  52. Goncalves PJ, et al. Training neural density estimators. eLife. 2020;9:e56261.
  53. Papamakarios G, et al. Normalizing flows for probabilistic modeling. J Mach Learn Res. 2021;22(57):1-64.
  54. Pastore M, Calcagni A. Measuring distribution similarities. Front Psychol. 2019;10.
  55. Tolley N, et al. Estimating parameters in neural models with SBI. PLoS Comput Biol. 2024;20(2):e1011108.
  56. Gramfort A, et al. MEG and EEG analysis with MNE-Python. Front Neuroinform. 2013;7:267.
  57. Sliva DD, et al. Transcranial stimulation and EEG perception. Front Psychol. 2018;9:2117.
  58. Thorpe RV, et al. Distinct neocortical mechanisms underlie human SI responses to median nerve and laser evoked peripheral activation. bioRxiv. 2021; Available at: https://doi.org/10.1101/2021.10.11.463545.
  59. Delorme A, Makeig S. EEGLAB toolbox. J Neurosci Methods. 2004;134(1):9-21.
  60. Oostenveld R, et al. FieldTrip software. Comput Intell Neurosci. 2011;2011:156869.
  61. Puce A, Hämäläinen MS. A review of issues related to data acquisition and analysis in EEG/MEG studies. Brain Sci. 2017;7(6):58.
  62. Tejero-Cantero A, et al. sbi: toolkit for simulation-based inference. J Open Source Softw. 2020;5(52):2505.
  63. Lee S, Jones SR. Distinguishing mechanisms of gamma frequency oscillations in human current source signals using a computational model of a laminar neocortical network. Front Hum Neurosci. 2013;7:869.
  64. Szul MJ, et al. Beta burst waveform motifs. Prog Neurobiol. 2023;228:102490.
  65. Hashemi M, et al. Bayesian virtual epileptic patient. Neuroimage. 2020;217:116839.
  66. Billeh YN, et al. Systematic integration of structural and functional data into multi-scale models of mouse primary visual cortex. Neuron. 2020;106(3):388-403.
  67. Borges FS, Moreira JV, Takarabe LM, Lytton WW, Dura-Bernal S. Large-scale biophysically detailed model of somatosensory thalamocortical circuits in NetPyNE. Front Neuroinform. 2022;16:884245.
  68. Markram H, et al. Reconstruction of neocortical microcircuitry. Cell. 2015;163(2):456-492.
  69. Hagen E, Næss S, Ness TV, Einevoll GT. Multimodal modeling of neural network activity: computing LFP, ECoG, EEG, and MEG signals with LFPy 2.0. Front Neuroinform. 2018;12:92.
  70. Geerts H. Of mice and men in CNS drug discovery. CNS Drugs. 2009;23(11):915-926.
  71. Nestler EJ, Hyman SE. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nat Neurosci. 2010;13(10):1161-1169.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

تخطيط كهربائية الدماغ EEGالنمذجة الفيزيائية الحيويةالمؤشرات الحيوية لتخطيط كهربائية الدماغنشاط الدوائر العصبيةالجهود المرتبطة بالحدثالاستجابة السمعية المستحثةأشكال موجات مصدر التيار
بروتوكول لاكتشاف الآليات العصبية للتأثيرات العلاجية العصبية على تخطيط كهربائي الدماغ باستخدام المحلل العصبي البشري للقشرة الجديدة
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.