يؤدي تمديد فترة التروية الدموية (hemoperfusion) إلى 4 h إلى تعزيز إزالة β2-microglobulin والحفاظ على البروتينات. كما أن زيادة تدفق الدم وصولاً إلى 260 mL/min تحسن من تصفية الجزيئات الصغيرة و hs-CRP عبر علاقة استجابة للجرعة ذات دلالة إحصائية. وقد ارتبط نظام التدفق العالي لمدة 4 h هذا بالاستقرار الهيموديناميكي لدى هذه المجموعة من المرضى باستخدام مواد ممتزة حديثة.
مقالة بحثية
ترشيح الدم لمدة أربع ساعات بمعدلات تدفق دم تدريجية لتنقية السموم وتعزيز السلامة لدى مرضى غسيل الكلى: تجربة عشوائية محكومة
* These authors contributed equally
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
لا تزال معايير التصفية الدموية (HP) المثالية مقترنة بغسيل الكلى (HD) لإزالة السموم ذات الجزيئات المتوسطة والسموم المرتبطة بالبروتين غير محددة. بحثت هذه التجربة العشوائية المنضبطة الاستشرافية في آثار تمديد مدة التصفية الدموية وزيادة معدل تدفق الدم. تم توزيع ثمانية وثمانين مريضاً يخضعون لغسيل الكلى الدوري عشوائياً لتلقي التصفية الدموية لمدة ساعتين أو 4 ساعات مع غسيل كلى لمدة 4 ساعات بمعدل تدفق 220 mL/min (المرحلة 1). وبعد فترة غسيل لمدة أسبوعين، تلقى المرضى تصفية دموية وغسيل كلى لمدة 4 ساعات بمعدلات تدفق 180، أو 220، أو 260 mL/min (المرحلة 2). استُخدم تحليل التباين المصاحب (ANCOVA) لتعديل عدم التوازن في الخط الأساسي، وقُيمت آثار الاستجابة للجرعة باستخدام اختبارات الاتجاه الخطي. في المرحلة 1، حقق نظام الـ 4 ساعات تصفية معدلة لـ β2-microglobulin أعلى بكثير (65.11% ± 4.73% مقابل 45.93% ± 4.71%؛ القيمة الاحتمالية المعدلة P < 0.001) وأدى إلى تقليل فقدان الهيموجلوبين والألبومين (كلاهما P < 0.01). وفي المرحلة 2، لوحظت علاقة استجابة خطية ذات دلالة إحصائية للجرعة لجميع السموم (P للاتجاه < 0.001). وحقق معدل تدفق 260 mL/min نسب خفض مثالية للجزيئات الصغيرة و hs-CRP (43.12%). وأشار تحليل الشريحة التكعيبية المقيدة إلى أن نسب خفض hs-CRP السلبية الظاهرية قد تعكس شوائب متعلقة بتركيز الدم (P للنموذج = 0.049). حافظت جميع الأنظمة على الاستقرار الديناميكي الدموي مع متوسط انخفاض في الضغط الانقباضي قدره 4.7 ± 24.3 mmHg و 4.2 ± 22.9 mmHg في المرحلتين 1 و 2 على التوالي. وكانت الأحداث الضائرة منخفضة (0–3.45%) وخفيفة. في الختام، فإن جلسة التصفية الدموية لمدة 4 ساعات مقترنة بغسيل الكلى، خاصة عند 260 mL/min، تعزز إزالة الجزيئات المتوسطة، والسموم المرتبطة بالبروتين، والمؤشرات الالتهابية دون عدم استقرار ديناميكي دموي واضح في هذه الدراسة أحادية الجلسة، مما يوفر دليلاً على تحسين معايير التشغيل.
المقدمة
يعد الديلزة الدموية (HD) حجر الزاوية في العلاج البديل للكلى للمرضى الذين يعانون من اليوريميا (تسمم البول)1. ومع ذلك، تظهر أنماط الديلزة الدموية التقليدية فعالية محدودة في إزالة السموم اليوريمية المرتبطة بالبروتين وتلك ذات الوزن الجزيئي المتوسط إلى الكبير، مثل هرمون الغدة جار الدرقية السليم (iPTH) والـ β2-microglobulin (β2-MG)1,2. ولا يعد تراكم هذه السموم أمراً حميداً؛ إذ تربط أدلة جوهرية بين هذه السموم وبين مضاعفات منهكة لدى مرضى الديلزة الدموية المستمرة (MHD)، بما في ذلك الحكة المستعصية، وسوء التغذية، والداء النشواني المرتبط بالديلزة، ومتلازمة النفق الرسغي، والتي تؤدي مجتمعة إلى تدهور شديد في معدلات البقاء على قيد الحياة وجودة الحياة3,4,5,6,7,8. ولمعالجة هذه الفجوة في التصفية، تم استخدام الجمع بين التروية الدموية (HP) والديلزة الدموية (HD)، وقد ثبت تفوق هذا الجمع على الديلزة الدموية وحدها في التخلص من السموم المتراكمة ذات الجزيئات المتوسطة والكبيرة، مثل iPTH والمؤشرات الالتهابية6,9. ويستفيد هذا النهج التآزري من القدرة الامتزازية لخراطيش التروية الدموية (HP) لـ إزالة مجموعة من المذابات بفعالية، بما في ذلك الجزيئات المتوسطة (مثل iPTH و β2-MG)، والسموم المرتبطة بالبروتين (مثل homocysteine [Hcy])، والسيتوكينات الالتهابية بشكل أكبر مما قد يؤدي إلى تحسينات سريرية مثل التخفيف الملحوظ من الحكة اليوريمية5,6.
على الرغم من فعاليتها المثبتة، لا تزال المعايير التشغيلية المثلى لعلاج HD+HP لتحقيق أقصى فائدة سريرية غير محددة بشكل كامل، وهي موضوع استقصاءات سريرية مستمرة. تعتمد الممارسة السريرية الحالية وكثير من الأبحاث القائمة، التي كانت مقيدة غالباً بمواد ممتزة سابقة، عادةً على مدة علاج HP تتراوح بين 2–2.5 h ومعدلات تدفق دم تتراوح من 180–250 mL/min9. بل وقد أشارت بعض الدراسات التأسيسية إلى أن أعمدة الامتزاز قد تصل إلى حالة التشبع بعد 2–3 h، مما يعني فائدة محدودة من إطالة وقت التروية4. ومع ذلك، ومع التقدم في تكنولوجيا المواد الممتزة، مثل تطوير الراتنجات المحسنة (على سبيل المثال، خرطوشة SR130 المستخدمة في هذه الدراسة)، فإن المبررات لهذه المعايير التقليدية تستوجب إعادة تقييم دقيقة. وتشير الأدلة الناشئة إلى أهمية تحسين هذه المعايير؛ فعلى سبيل المثال، وجدت الدراسات المتعلقة بتوقيت HP خلال جلسة مشتركة أن إجراء HP في النصف الثاني من جلسة الديلزة (وهو تمديد فعلي لوقت الامتزاز الفعال بالنسبة لتركيز السموم في الدم) يؤدي إلى تصفية أفضل لـ iPTH و β2-MG مقارنة بـ HP المبكر7. وهذا يتحدى المفهوم القديم حول التشبع ويشير إلى أن أنظمة HP الأطول أو ذات التوقيت المختلف باستخدام الممتزات الحديثة قد تحقق نتائج متفوقة. وعلى العكس من ذلك، فبينما يمكن لمعدلات تدفق الدم الأعلى أن تعزز نظرياً انتقال الكتلة بالحمل للمذابات إلى سطح المادة الممتزة، مما قد يحسن كفاءة التصفية، إلا أنها قد تثير أيضاً مخاوف عملية فيما يتعلق بتخثر الدائرة والاستقرار الديناميكي الدموي2,8.
وبناءً على ذلك، لا تزال هناك فجوة معرفية كبيرة وذات صلة سريرياً؛ حيث يفتقر المجال إلى أدلة قوية ومنضبطة تقيم فعالية التصفية الحادة ومستوى الأمان عند تمديد مدة عملية التصفية الدموية (HP) بشكل منهجي إلى 4 h باستخدام المواد المازة الحديثة، وكذلك عند استخدام معدلات تدفق دم أعلى ومتدرجة بشكل منهجي خلال جلسة علاجية واحدة3,6. وقد صُممت هذه الدراسة خصيصاً لسد هذه الفجوة. فباستخدام جهاز التصفية الدموية SR130، أجرينا دراسة أترابية طبقية لتقييم الفرضية القائلة بأن نظام HP لمدة 4 h، مقارنة بالنظام التقليدي لمدة 2 h، سيوفر تصفية فائقة للجزيئات المتوسطة الرئيسية مثل β2-MG، بالإضافة إلى السموم المرتبطة بالبروتين مثل Hcy، مع الحفاظ على ملف أمان إيجابي. علاوة على ذلك، هدفنا إلى استكشاف تأثيرات الاستجابة للجرعة لمعدلات تدفق دم أعلى ومتدرجة (180، 220، و 260 mL/min) خلال عملية HP+HD لمدة 4 h لتحديد النطاق التشغيلي الأمثل لتحقيق أقصى قدر من تصفية المؤشرات الالتهابية، والمذابات المرتبطة بالبروتين، وسموم الجزيئات الصغيرة دون زيادة الأحداث الضائرة، مما يقدم أدلة جديدة لتحسين وتطوير هذا العلاج الحيوي خارج الجسم لمرضى MHD.
البروتوكول
كانت هذه تجربة عشوائية محكومة، استباقية، مكونة من مرحلتين، أُجريت في مركز تنقية الدم بمستشفى زيانغ الشعبي في الفترة ما بين يناير 2025 وديسمبر 2025. وقد تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة بدقة من قبل لجنة الأخلاقيات بمستشفى زيانغ الشعبي (رقم الموافقة: 2025-K-2-40)، كما تم الحصول على موافقة كتابية مستنيرة من جميع المشاركين قبل تسجيلهم في الدراسة.
تصميم الدراسة والمشاركون
تم استقطاب ما مجموعه 88 مريضاً يخضعون لغسيل الكلى الدموي المستمر (MHD). وبالنسبة لكلتا المرحلتين، تم إجراء توليد تسلسل عشوائي باستخدام جدول أرقام عشوائية تم إنشاؤه بواسطة الكمبيوتر. وضمان إخفاء التخصيص من خلال استخدام مظاريف معتمة ومختومة ومرقمة تسلسلياً. وقام منسق أبحاث سريرية متخصص، لم يكن مشاركاً في الرعاية المباشرة للمرضى أو تقييم النتائج، بتنفيذ عملية التخصيص وتوزيع المشاركين على مجموعاتهم المعنية. تم تحديد معايير الاشتمال على النحو التالي: (1) البالغون (≥18 سنة) الذين يعانون من مرض الكلى في المرحلة النهائية؛ (2) فترة غسيل كلى لا تقل عن 6 أشهر عبر مدخل وعائي مستقر (ناسور شرياني وريدي ذاتي أو قسطرة ذات غلاف طويل الأمد)؛ (3) ارتفاع مستويات الأساس للسموم اليوريمية، وتحديداً هرمون جارات الدرقية السليم (iPTH) > 300 pg/mL و β2-microglobulin (β2-MG) > 20 mg/L؛ و (4) وجود مضاعفات سريرية تشمل الحكة المستعصية أو آلام العظام.
تم تطبيق معايير الاستبعاد بصرامة لضمان سلامة المرضى ونزاهة البيانات. واستُبعد المرضى في حال استيفائهم لأي مما يلي: القصور القلبي الرئوي الشديد (الفئة الثالثة أو الرابعة وفقاً لتصنيف جمعية القلب في نيويورك [NYHA])؛ أو الفشل الكلوي الحاد أو مرض الكلى المزمن الحاد؛ أو اضطرابات النزيف النشطة أو ارتفاع خطر حدوث نزيف؛ أو الإصابة بعدوى جهازية نشطة؛ أو سوء التغذية الشديد (ألبومين المصل < 30 g/L)؛ أو المشاركة المتزامنة في دراسات سريرية أخرى.
بروتوكول وإجراءات العلاج
تألفت الدراسة من مرحلتين علاجيتين متميزتين تفصل بينهما فترة غسيل مدتها أسبوعان باستخدام الديلزة الدموية (HD) القياسية. في المرحلة الأولى، تم توزيع المشاركين الـ 88 عشوائياً (1:1) لتقييم مدة التروية الدموية (HP) (ساعتان مقابل 4 ساعات). تلقت مجموعة الضبط تروية دموية لمدة ساعتين تلتها ديلزة دموية لمدة ساعتين. بينما تلقت المجموعة التجريبية تروية دموية لمدة 4 ساعات بالتزامن مع ديلزة دموية لمدة 4 ساعات. حافظت المجموعتان على وقت علاج إجمالي قدره 4 h بمعدل تدفق دم ثابت قدره 220 mL/min. وخلال كل جلسة، تم مراقبة العلامات الحيوية للمرضى، بما في ذلك ضغط الدم ومعدل ضربات القلب وتشبع الأكسجين، بشكل مستمر وتسجيلها على فترات زمنية مدتها 30 min بواسطة ممرضين مدربين لضمان الاستقرار الديناميكي الدموي.
بعد فترة غسيل دامت أسبوعين لتقليل آثار الانتقال والارتباط داخل المفحوص الواحد، تم إعادة توزيع نفس المجموعة المكونة من 88 مريضاً عشوائياً إلى ثلاث مجموعات متوازية للمرحلة الثانية لتقييم معدلات تدفق الدم (180 و220 و260 mL/min) خلال جلسة HP+HD استغرقت 4 h. استخدمت جميع العلاجات أجهزة غسيل كلى وخراطيش راتنجية. وقبل الاستخدام، تم تحضير خراطيش HP باستخدام 2000 mL من المحلول الملحي المضاف إليه الهيبارين (20 mg heparin/500 mL)، تلا ذلك نقع سكوني لمدة 30 min. وتعد إجراءات التحضير هذه أساسية لضمان التوافق الحيوي لسطح الراتنج ومنع تنشيط شلال التخثر عند ملامسة الدم.
القياسات والتقييمات
جُمعت عينات الدم مباشرة قبل (0 h) وبعد (4 h) كل جلسة. سُحبت العينات من الخط الشرياني قبل العلاج ومن الخط الوريدي عند الانتهاء (باستخدام طريقة التدفق البطيء لمدة 15-s) لتجنب التخفيف بالمحلول الملحي. وكانت نقاط النهاية الأولية للفعالية هي نسب الاختزال (RRs) لكل من: الجزيئات الصغيرة: Creatinine (µmol/L)، Urea (mmol/L)، Uric Acid (µmol/L)؛ الجزيئات المتوسطة إلى الكبيرة: β2-MG (mg/L)، iPTH (pg/mL)؛ المؤشرات الالتهابية: hs-CRP (mg/L)؛ وغيرها: Homocysteine (µmol/L)، Calcium (mmol/L)، Potassium (mmol/L).
تم حساب معدل الاختزال (RR) وفقاً للمعادلة التالية: (القيمة قبل العلاج - القيمة بعد العلاج)/القيمة قبل العلاج × 100%. وللكشف عن أي فقدان محتمل للدم أثناء العلاج أو فقدان المكونات الأساسية الناتج عن الامتصاص، قمنا أيضاً بمراقبة الهيموجلوبين في المصل (g/L)، والصفائح الدموية (109/L)، والألبومين (g/L). كما تم تقييم مراقبة السلامة والأحداث الضائرة (AEs) بشكل مستمر طوال كل جلسة، وسجلتها الممرضات على فترات زمنية مدتها 30 دقيقة، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم (الذي عُرِّف بأنه انخفاض في ضغط الدم الانقباضي SBP >20 mmHg)، والتشنجات العضلية، والتفاعلات التحسسية. وفي نهاية كل جلسة، تم تقييم تخثر المرشح والخرطوشة باستخدام مقياس بصري (الدرجة 0: لا يوجد تخثر؛ الدرجة I: <5% من الألياف متخثرة؛ الدرجة II: 5%–50% من الألياف متخثرة؛ الدرجة III: >50% من الألياف متخثرة)
التحليل الإحصائي
أُجريت التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج R 4.2.2. وتم تقييم طبيعية توزيع البيانات باستخدام اختبار Shapiro-Wilk. وعُبر عن المتغيرات المستمرة في صورة المتوسط ± SD للبيانات ذات التوزيع الطبيعي، مما سمح باستخدام اختبارات t للعينات المستقلة (المرحلة 1) واختبار ANOVA أحادي الاتجاه (المرحلة 2). أما بالنسبة للبيانات غير الموزعة طبيعياً، فقد استُخدم الوسيط (IQR) واختبارات Mann-Whitney U أو Kruskal-Wallis. وفي المرحلة 1، وعلى الرغم من التوزيع العشوائي، تم اكتشاف خلل عرضي في معدل الترشيح الفائق الأساسي؛ وبناءً على ذلك، أُجري تحليل التباين المصاحب (ANCOVA) لتعديل هذا المتغير المصاحب عند مقارنة RRs. وفي المرحلة 2، طُبق اختبار الاتجاه الخطي لتقييم علاقة الجرعة والاستجابة لمعدلات تدفق الدم. كما طُبقت اختبارات Bonferroni البعدية بصرامة لجميع المقارنات الزوجية في المرحلة 2 عند اكتشاف فروق إجمالية ذات دلالة إحصائية عبر اختبارات ANOVA أو Kruskal-Wallis للتحكم في تضخم خطأ النوع الأول. بالإضافة إلى ذلك، استُخدم نموذج spline التكعيبي المقيد (RCS) بأربع عقد لاستكشاف العلاقة غير الخطية المحتملة بين مستويات hs-CRP الأساسية ونسبة انخفاضها. واعتُبرت القيمة P < 0.05 ذات دلالة إحصائية.
النتائج
المرحلة 1: مقارنة مدة التروية الدموية (التروية الدموية لمدة ساعتين مقابل 4 ساعات)
تم إدراج ما مجموعه 88 مريضاً من مرضى غسيل الكلى المتقطع (MHD) وتوزيعهم على مجموعتين للمرحلة الأولى من هذه الدراسة. ويظهر مخطط تدفق اختيار المرضى والمجموعات في الشكل 1. وكانت الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية للمجموعتين متقاربة (الجدول 1)، باستثناء وجود فرق ذو دلالة إحصائية في معدل الترشيح الفائق (10.75 ± 3.65 مقابل 8.74 ± 3.06 mL/kg/h لمجموعتي التروية الدموية لمدة ساعتين و4 ساعات، على التوالي؛ P = 0.006).
ولمعالجة هذا الاختلال في الخط الأساسي، تم إجراء تحليل التباين المصاحب (ANCOVA). وتظهر نسب الخفض (RRs، ومعبر عنها بـ %) للمذابات الرئيسية في الجدول 2 والشكل 2. وحتى بعد التعديل وفقاً لمعدل الترشيح الفائق، أدى نظام HP لمدة 4 ساعات إلى نسبة خفض (RR) أعلى بكثير لـ β2-microglobulin مقارنة بنظام الساعتين (القيمة المعدلة لـ P < 0.001). كما لوحظت مزايا قوية مماثلة في مجموعة الـ 4 ساعات بالنسبة للكرياتينين، واليوريا، وحمض اليوريك، وHcy (جميعها بقيمة P معدلة < 0.001). علاوة على ذلك، ارتبط نظام HP لمدة 4 ساعات بانخفاض أقل بكثير في الهيموغلوبين والألبومين، مما يشير إلى فقدان أقل للمكونات المفيدة (الجدول 2).
المرحلة 2: تأثيرات الاستجابة للجرعة لمعدلات تدفق الدم المختلفة
بعد فترة غسيل دامت أسبوعين، أُعيد توزيع المجموعة إلى ثلاث مجموعات متوازية لتقييم تأثير الاستجابة للجرعة لمعدلات تدفق الدم المتدرجة (180 و220 و260 mL/min) خلال جلسة مشتركة من HP وHD مدتها 4 ساعات. تظهر الخصائص الأساسية للمجموعات الثلاث في الجدول 3.
تظهر نتائج الفعالية المصنفة حسب معدلات تدفق الدم بالتفصيل في الجدول 4 والشكل 3. ولتقييم العلاقة بين الجرعة والاستجابة بشكل قوي، تم تطبيق اختبار الاتجاه الخطي. وقد لوحظ اتجاه معتمد على الجرعة ذو دلالة إحصائية عالية في نسب الاختزال عبر جميع المؤشرات الحيوية المقاسة. وبالتحديد، أظهرت نسب الاختزال (RRs) للجزيئات الصغيرة (الكرياتينين، واليوريا، وحمض اليوريك) زيادة تدريجية قوية وواضحة مع زيادة معدلات تدفق الدم؛ وعلى العكس من ذلك، أظهر الجزيء المتوسط β2-microglobulin والسم المرتبط بالبروتين Hcy زيادات أكثر تدرجاً وتحفظاً عبر مجموعات السرعات المتدرجة، مع احتفاظ جميع المواد المذابة التي تم تحليلها باتجاه خطي ذو دلالة إحصائية عالية (جميع قيم P للاتجاه < 0.001).
بالنسبة لـ hs-CRP، فبينما لوحظ أيضًا اتجاه خطي معنوي (P for trend < 0.001)، كشف تحليل لاحق باستخدام الشريحة التكعيبية المقيدة (RCS) غير الخطية (الشكل 4) أن نسب الاختزال الشديدة أو السالبة حدثت بشكل أساسي لدى المرضى الذين لديهم مستويات hs-CRP قاعدية منخفضة للغاية. وهذا يثبت أن هذه الشذوذات المحددة كانت ناتجة عن آثار تركيز الدم المدفوعة بالترشيح الفائق وليس بسبب تصفية سالبة حقيقية (Model P = 0.049).
ملف السلامة والديناميكا الدموية
تم تلخيص ملفات السلامة والديناميكا الدموية أثناء العلاجات خارج الجسم في الجدول 5 والشكل التكميلي 1. وكان متوسط انخفاض ضغط الدم الانقباضي (SBP) هو 4.7 ± 24.3 mmHg في المرحلة 1 و4.2 ± 22.9 mmHg في المرحلة 2. ولم تظهر الاستقرارية الديناميكية الدموية عبر معدلات تدفق الدم الثلاث المتدرجة في المرحلة 2 أي فرق ذو دلالة إحصائية (ANOVA P = 0.213)، مما يشير إلى أن الرفع إلى معدلات تدفق أعلى لم يؤثر سلباً على الاستقرار القلبي الوعائي. لم يتم ملاحظة أي إشارة سلامة رئيسية، إلا أن الدراسة لم تكن مصممة إحصائياً لتحقيق نقاط نهاية خاصة بالسلامة. وبشكل عام، كانت الأحداث الضائرة نادرة، حيث تم تسجيل 4 أحداث فقط في المرحلة 1 و6 أحداث في المرحلة 2. كانت جميع الأحداث الضائرة خفيفة ومؤقتة، وتلاشت تلقائياً دون مقاطعة العلاج.
توافر البيانات:
إن البيانات الخام التي تدعم نتائج هذه الدراسة، بما في ذلك القياسات البيوكيميائية على مستوى الأفراد والمعايير السريرية، متوفرة في الجدول التكميلي 1.
الشكل 1: مخطط تدفق CONSORT للتجربة العشوائية ذات الشواهد. يوضح هذا المخطط عمليات تسجيل المشاركين، والتوزيع العشوائي، وفترة الغسل (washout)، وإعادة التوزيع العشوائي، وتحليل المشاركين في الدراسة المكونة من مرحلتين لتقييم مدة التروية الدموية ومعدلات تدفق الدم. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 2: مخطط غابوي لفروق المتوسطات المعدلة في نسب الخفض بين التصفية الدموية لمدة 4 ساعات و2 ساعة. تمثل النقاط فروق المتوسطات المعدلة (نظام 4 ساعات ناقص نظام 2 ساعة) في نسب الخفض، وتشير الخطوط الأفقية إلى فترات الثقة 95% (CIs). استُخدم تحليل التباين المصاحب (ANCOVA) لضبط الاختلالات الأساسية في معدل الترشيح الفائق بدقة. يمثل الخط العمودي المتقطع عدم وجود فرق بين النظامين. أظهر نظام HP لمدة 4 ساعات نسب خفض معدلة متفوقة بشكل ملحوظ لكل من β2-microglobulin وhs-CRP والكرياتينين واليوريا وحمض اليوريك وHcy (جميع قيم Adjusted P < 0.001). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 3: علاقة الاستجابة للجرعة بين معدلات تدفق الدم المتدرجة ونسب خفض السموم. تعرض مخططات الصندوق والشاربين الوسيط (الخط المركزي)، والمدى الربيعي (الصندوق)، والقيم المتطرفة الفردية (النقاط الحمراء) لنسب الخفض عند معدلات تدفق دم بلغت 180 و220 و260 mL/min خلال جلسة HP+HD مدتها 4-h. تم إجراء اختبار الاتجاه الخطي، مع تدوين قيم P للاتجاه في الجزء العلوي من كل لوحة، مما يشير إلى زيادة خطية ذات دلالة إحصائية عالية وتعتمد على الجرعة في إزالة جميع المواد المذابة التي تم تقييمها مع زيادة معدل تدفق الدم. وتعكس القيم السالبة الملاحظة في نسبة خفض hs-CRP بشكل أساسي آثار تركيز الدم الناتجة عن الترشيح الفائق لدى المرضى الذين لديهم مستويات أساسية منخفضة للغاية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 4: تحليل الشريحة التكعيبية المقيدة (RCS) للعلاقة غير الخطية بين مستويات hs-CRP الأساسية ونسب الانخفاض. يمثل الخط الأحمر المتصل الملاءمة غير الخطية من نموذج RCS، وتشير المنطقة المظللة إلى فاصل ثقة 95%. يشير النموذج إلى أن القيم السالبة الشديدة قد تكون مرتبطة بتأثيرات تركيز الدم عندما يكون مستوى hs-CRP الأساسي منخفضاً جداً. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| معلمة | مجموعة الساعتين (N = 42) | مجموعة 4 ساعات (العدد = 46) | القيمة الاحتمالية (P-value) |
| العمر (سنة) | 56.9 ± 10.47 | 57.91 ± 12.41 | 0.681 |
| عمر جهاز غسيل الكلى (بالسنوات) | 6.04 ± 4.21 | 5.49 ± 3.4 | 0.511 |
| الجنس (ذكر) العدد (%) | 26 (61.9%) | 23 (50%) | 0.235 |
| الوزن الجاف (كجم) | 60.25 ± 10.39 | 59.25 ± 11.26 | 0.668 |
| ضغط الدم الانقباضي قبل الديلزة الدموية (ملم زئبق) | 141.14 ± 23.26 | 133.74 ± 21.58 | 0.126 |
| ضغط الدم الانبساطي قبل غسيل الكلى (ملم زئبق) | 77.64 ± 12.59 | 74.7 ± 10.76 | 0.244 |
| معدل الترشيح الفائق (مل/كجم/ساعة) | 10.75 ± 3.65 | 8.74 ± 3.06 | 0.006 |
| إجمالي حجم الترشيح الفائق (لتر) | 2.51 ± 0.86 | 2.07 ± 0.81 | 0.015 |
الجدول 1: الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية للمرضى في المرحلة الأولى. يتم التعبير عن المتغيرات المستمرة كمتوسط ± الانحراف المعياري (SD)، بينما تُعرض المتغيرات الفئوية كأعداد (نسب مئوية). تم تقييم الفروق بين مجموعتي HP لمدة ساعتين و4 ساعات باستخدام اختبارات t المستقلة أو اختبارات فيشر الدقيقة حسبما يقتضي الأمر. لوحظ فرق أساسي معنوي في معدل الترشيح الفائق (P = 0.006)، والذي تم تعديله لاحقاً في تحليل الفعالية.
| المؤشر الحيوي | مجموعة الساعتين (%) | مجموعة 4 ساعات (%) | القيمة الاحتمالية غير المعدلة (P-value) | القيمة الاحتمالية المعدلة (P-value) |
| B2_MG | 45.93 ± 4.71 | 65.11 ± 4.73 | < 0.001 | < 0.001 |
| hs_CRP | 38.99 ± 7.54 | 59.33 ± 8.87 | < 0.001 | < 0.001 |
| الكرياتينين | 59.99 ± 4.72 | 74.90 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.001 |
| اليوريا | 58.97 ± 5.20 | 75.44 ± 5.75 | < 0.001 | < 0.001 |
| حمض اليوريك | 59.80 ± 4.50 | 74.64 ± 4.05 | < 0.001 | < 0.001 |
| Hcy | 32.45 ± 4.12 | 47.85 ± 4.56 | < 0.001 | < 0.001 |
الجدول 2: مقارنة نسب خفض السموم بين الترشيح الدموي لمدة ساعتين و4 ساعات مع التعديل وفقاً لمعدل الترشيح الفائق (المرحلة 1). يتم عرض البيانات كمتوسط ± الانحراف المعياري (SD). حُسبت قيم P غير المعدلة باستخدام اختبارات t المستقلة. ولتعويض عدم التوازن في معدل الترشيح الفائق الأساسي، تم إجراء تحليل التباين المصاحب (ANCOVA). وتظهر قيم P المعدلة التفوق الإحصائي القوي لنظام الـ 4 ساعات بغض النظر عن الاختلافات في الترشيح الفائق.
| مَعلَمَة | ١٨٠ مل/دقيقة (ن = ٢٩) | ٢٢٠ مل/دقيقة (N = ٢٩) | ٢٦٠ مل/دقيقة (ن = ٢٩) |
| العمر | 56.7 ± 10.9 | 57.7 ± 12.6 | 57.9 ± 11.2 |
| عمر جهاز غسيل الكلى (بالسنوات) | 6.3 ± 3.9 | 5.6 ± 3.3 | 5.4 ± 4.1 |
| الوزن الجاف | 59.3 ± 9.4 | 59.7 ± 12.9 | 60.2 ± 10.2 |
| ما قبل ضغط الدم الانقباضي | 132.2 ± 26.4 | 134.9 ± 21.7 | 139.6 ± 20.2 |
| معدل الترشيح الفائق | 9.04 ± 2.76 | 8.01 ± 3.14 | 9.37 ± 3.69 |
الجدول 3: الخصائص الأساسية للمرضى المصنفين حسب معدلات تدفق الدم في المرحلة 2. يتم عرض البيانات كمتوسط ± الانحراف المعياري (SD) للمتغيرات المستمرة. كانت الديموغرافيا الخاصة بالمرضى والمعلمات السريرية الأساسية متوازنة بشكل جيد عبر المجموعات الثلاث ذات معدلات تدفق الدم المتدرجة (180، و220، و260 mL/min).
| المؤشر الحيوي | القيمة الاحتمالية P للاتجاه | 180 mL/min | مجموعة 220 mL/min | مجموعة 260 mL/min |
| B2_MG | <0.001 | 60.88 (59.67–62.08) | 62.15 (60.37–63.93) | 63.02 (61.71–64.33) |
| hs_CRP | <0.001 | 40.28 (37.96–42.61) | 41.95 (39.21–44.69) | 43.12 (40.14–46.10) |
| الكرياتينين | <0.001 | 65.62 (64.35–66.89) | 69.34 (67.72–70.96) | 71.85 (70.54–73.16) |
| اليوريا | <0.001 | 67.43 (65.84–69.03) | 71.55 (69.80–73.30) | 74.18 (72.92–75.44) |
| حمض اليوريك | <0.001 | 62.55 (61.15–63.96) | 65.88 (64.32–67.44) | 68.24 (66.90–69.58) |
| Hcy | <0.001 | 35.20 (33.80–36.60) | 36.68 (35.18–38.18) | 37.52 (36.12–38.92) |
الجدول 4: تأثيرات الاستجابة للجرعة لمعدلات تدفق الدم المتدرجة على نسب خفض السموم (المرحلة 2). يتم عرض نسب الخفض كمتوسطات هامشية مع فترات ثقة 95%. تم تقييم الدلالة الإحصائية لعلاقة الاستجابة للجرعة عبر المجموعات المتوازية بقوة باستخدام اختبار الاتجاه الخطي (P للاتجاه).
| مقياس | القيمة |
| انخفاض ضغط الدم الانقباضي في المرحلة الأولى (ملم زئبق) | 4.7 ± 24.3 |
| انخفاض ضغط الدم الانقباضي في المرحلة الثانية (ملم زئبق) | 4.2 ± 22.9 |
| الأعراض الجانبية في المرحلة الأولى (الأحداث) | 4 |
| الأعراض الجانبية للمرحلة الثانية (الأحداث) | 6 |
الجدول 5: ملخص ملف السلامة والاستقرار الديناميكي الدموي أثناء العلاجات خارج الجسم. يوضح الجدول الانخفاض المطلق في ضغط الدم الانقباضي (SBP، والمحسوب كفرق بين قيم ما قبل العلاج وما بعد العلاج) والعدد الإجمالي للأحداث الضائرة الطفيفة المسجلة في كلتا مرحلتي الدراسة.
الشكل التكميلي 1: توزيع تغيرات ضغط الدم الانقباضي عبر معدلات تدفق الدم المتدرجة. توضح مخططات الكمان المدمجة مع مخططات الصندوق الداخلية كثافة الاحتمال وتوزيع انخفاض ضغط الدم الانقباضي (ملم زئبق) عند 180 و220 و260 مل/دقيقة. وقد أشار تحليل التباين أحادي الاتجاه (ANOVA) إلى عدم وجود فرق دال إحصائيًا في الاستقرار الهيموديناميكي بين المجموعات (P = 0.213)، مما يؤكد السلامة القلبية الوعائية لمعدلات التدفق الأعلى.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الجدول التكميلي 1: البيانات الخام بما في ذلك القياسات الكيميائية الحيوية والمعايير السريرية على مستوى الأفراد.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
المناقشة
تثبت هذه الدراسة أنه خلال جلسة علاجية واحدة، يؤدي تمديد مدة التروية الدموية إلى 4 h واستخدام معدل تدفق دم يصل إلى 260 mL/min بالتزامن مع الديال الدموي إلى تعزيز تصفية السموم اليوريمية الرئيسية بشكل ملحوظ لدى مرضى الديال الدموي المستمر، مع الحفاظ على ملف تعريف أمان إيجابي10. وتتحدى النتائج الواردة هنا المعايير التقليدية لعلاج HD+HP، كما توفر بيانات جديدة قائمة على الأدلة لتحسين استراتيجية إزالة السموم خارج الجسم هذه.
يعد التخليص الفائق لـ β2-microglobulin (β2-MG) الذي تم تحقيقه باستخدام نظام HP لمدة 4 ساعات اكتشافاً هاماً. حيث إن تراكم β2-MG سبب معروف ومثبت للإصابة بداء النشواني المرتبط بالديلزة (DRA)، وهو مضاعفة خطيرة طويلة الأمد تؤثر على العظام والمفاصل والأنسجة الرخوة11,12. علاوة على ذلك، تعتبر مستويات β2-MG المرتفعة في المصل مؤشراً مستقلاً لوفيات مرضى الديلزة13. وتوفر الديلزة الدموية (HD) التقليدية عالية التدفق إزالة محدودة لهذه الجزيئة المتوسطة14. وبينما تدعم الأدلة السابقة الاستخدام المساعد لـ HP المتخصص لتقليل β2-MG15، فإن المدة المثلى لنظام HP القياسي ظلت غير محددة، حيث التزمت معظم البروتوكولات بفترة تتراوح بين 2-2.5 ساعة بناءً على تقنيات الامتزاز القديمة16. ومن الجدير بالذكر أنه من خلال تطبيق تحليل التباين المصاحب (ANCOVA) للتعديل القوي للاختلالات العرضية في معدلات الترشيح الفائق عند خط الأساس، تؤكد هذه الدراسة أن نظام الـ 4 ساعات يحافظ على تفوق ذي دلالة إحصائية عالية في تقليل السموم. وهذا يشير إلى أن خرطوشة راتنج SR130 الحديثة تحافظ على سعة امتزاز فعالة تتجاوز الإطار الزمني التقليدي17، مما يدعم المبدأ القائل بأن السموم ذات حجم التوزيع الأكبر أو الحركية الأبطأ، مثل β2-MG، تستفيد من وقت تلامس أطول مع المادة الممتزة للوصول إلى حالة التوازن18,19. كما يعزز إجماع حديث بين الممرضين والخبراء دور HP في تخليص السموم، مما يوفر إطاراً لتطبيقه السريري20. وبناءً على ذلك، يمثل نظام الـ 4 ساعات خطوة ذات مغزى نحو وقاية أكثر فعالية من مضاعفات داء النشواني.
ومن الأهمية بمكان أيضاً اكتشاف أن تمديد فترة الـ HP لم يؤدِ إلى زيادة فقدان البروتينات المفيدة. حيث يشير الانخفاض الأقل بشكل ملحوظ في مستويات الهيموغلوبين والألبومين في مجموعة الـ 4-h مقارنة بمجموعة الـ 2-h إلى أن الراتنج يتمتع بانتقائية امتزاز ملائمة17. فبينما يقوم بالارتباط بفعالية بالسموم المستهدفة، فإنه قد يحافظ على البروتينات الأساسية بدرجة أكبر. وتحد هذه الملاحظة من مصدر قلق سريري رئيسي يتعلق بالنضوب الغذائي الناتج عن العلاج المطول خارج الجسم، كما تعزز من فرضية سلامة النظام العلاجي الأطول21.
فيما يتعلق بتحسين تدفق الدم، يكشف تحليل الاتجاه لدينا عن علاقة واضحة بين الجرعة والاستجابة: حيث تؤدي معدلات التدفق الأعلى تدريجياً (220 و 260 mL/min) إلى تعزيز خطي لتصفية الجزيئات الصغيرة و β2-MG، والسمين المرتبط بالبروتين Hcy مقارنة بمعدل 180 mL/min (جميع قيم P للاتجاه < 0.001)18,22. وهذا يتفق مع المبادئ الأساسية لغسيل الكلى، حيث يؤدي زيادة التدفق إلى تحسين تدرج تركيز المذاب وانتقال الكتلة. كانت الملاحظة الأكثر لفتاً للانتباه هي تصفية hs-CRP عند 260 mL/min. وبينما كان اتجاه التصفية الخطي قوياً وواضحاً، حدد تحليل RCS (قيمة Model P = 0.049) بشكل حاسم أن حالات "التصفية السلبية" الظاهرية عند معدلات التدفق المنخفضة كانت في المقام الأول ناتجة عن شوائب تركيز الدم لدى المرضى الذين لديهم مستويات hs-CRP قاعدية تقترب من الصفر23. وقد يفيد ذلك الدراسات المستقبلية حول تعديل مؤشرات الالتهاب.
تعد بيانات السلامة مطمئنة؛ حيث كان معدل حدوث تخثر المرشح والأعراض الجانبية منخفضاً في جميع المجموعات، بما في ذلك مجموعة التدفق العالي 260 mL/min24. ولضمان النجاح السريري، يعد استكشاف الأخطاء وإصلاحها بشكل استباقي أمراً ضرورياً: فإذا ارتفع ضغط الغشاء عبري (TMP) بسرعة، يجب على السريريين تقييم فعالية مضادات التخثر على الفور والنظر في إجراء غسيل بمحلول ملحي. وفي حالات انخفاض ضغط الدم أثناء الديلزة، ينبغي خفض تدفق الدم بسرعة، وإعادة تقييم حالة السوائل لدى المريض25,26. علاوة على ذلك، يجب أن تكون تعديلات معدل تدفق الدم مخصصة لكل حالة؛ فبينما يعد معدل 260 mL/min فعالاً، يُوصى بتدفق أولي أكثر تحفظاً (على سبيل المثال 200–220 mL/min) مع معايرة تدريجية للمرضى كبار السن أو أولئك الذين يعانون من وصول وعائي هش وحالة قلبية وعائية غير مستقرة.
في الممارسة السريرية، يرتبط فرط هوموسيستين الدم (HHcy) لدى مرضى اليوريميا بزيادة خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب وهشاشة العظام27. وتعد عمليات الديلزة الدموية التقليدية ذات التدفق المنخفض والتدفق العالي غير فعالة في إزالة كميات كافية من Hcy28,29. وعلى الرغم من أن أجهزة الديلزة ذات التدفق الفائق يمكنها إزالة Hcy المرتبط بالبروتين من خلال إزالة ألبومين المصل أيضاً، إلا أن هذا النهج غالباً ما يؤدي إلى فقدان كبير في البروتين30,31. وقد أكدت الدراسات السابقة أن الدمج بين الديلزة الدموية (HD) والترشيح الدموي (HP) يساعد في تصفية Hcy32,33، وهو ما يتوافق تماماً مع نتائجنا التي تثبت أن تمديد فترة الترشيح الدموي يحسن بشكل كبير من نسب خفض Hcy.
بالنسبة لمرضى CKD، تشيع حالة الالتهاب منخفض الدرجة حتى في غياب العدوى الصريحة34. وترتبط حالة الالتهاب هذه ارتباطاً وثيقاً بتكلس الأوعية الدموية، والحكة، والأحداث القلبية الوعائية35,36. وعلى الرغم من أن العلاج بـ HP يزيل العوامل الالتهابية، إلا أن التقلبات العابرة في مستويات CRP في هذه الدراسة تستدعي مزيداً من الاستقصاء. وبما أن هذه الدراسة قيمت جلسة علاجية واحدة فقط بـ HP، فقد لا تعكس بشكل كامل الحالة الالتهابية والميتابولومية الفعلية للمرضى في مركزنا37.
يجب الإقرار بعدة قيود في هذه الدراسة. أولاً، كانت هذه دراسة لجلسة واحدة لتقييم التصفية الحادة. ومن المهم الإشارة إلى أن نسب خفض المذيبات العالية التي تم تحقيقها عند معدل تدفق دم 260 mL/min تعكس كفاءة التصفية الحادة في ظل ظروف تجربة سريرية خاضعة لرقابة صارمة؛ أما في الممارسة السريرية الروتينية، فقد تتقلب هذه النسب بناءً على ظروف الوصول الوعائي الفردية، واستقرار مضخة الدم، وتحمل المريض على المدى الطويل خلال عمليات غسيل الكلى الدموي الدوري في الواقع العملي. وبينما توفر بياناتنا أدلة قوية لتحسين كفاءة الجلسة الواحدة، يجب إيلاء مزيد من الاهتمام لدراسات المتابعة طويلة المدى. وينبغي أن تركز الأبحاث المستقبلية على التأثير السريري لنظام التدفق العالي لمدة 4-h على بقاء المرضى على قيد الحياة وجودة حياتهم لتقديم المزيد من التحقق من الفعالية على المدى الطويل18,20. ثانياً، قد تحد طبيعة الدراسة التي أجريت في مركز واحد وحجم العينة من إمكانية تعميم النتائج16. ثالثاً، لم نقم بإجراء تحليل رسمي للتكلفة مقابل الفعالية21.
وفي الختام، تشير هذه التجربة العشوائية ذات الشواهد والمستقبلية إلى أن تصفية الدم الحديثة تسمح بتمديد وقت العلاج بأمان وفعالية إلى 4 h واستخدام معدلات تدفق دم أعلى تصل إلى 260 mL/min17,24. ويوفر هذا البروتوكول المحسّن تحسناً ملحوظاً في تصفية السموم المرتبطة بالبروتين والسموم ذات الوزن الجزيئي المتوسط دون المساس بالسلامة16,20. وتقدم هذه النتائج إرشادات تشغيلية ملموسة للأطباء الساعين إلى تعظيم فوائد إزالة السموم.
الإفصاحات
ليس لدى المؤلفين أي تضاربات مصالح للإفصاح عنها.
شكر وتقدير
تم تمويل هذه الدراسة من قبل مشروع ابتكار الشباب التابع لرابطة سيتشوان الطبية لبحوث العلوم الطبية (Q20250091).
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| جهاز غسيل الكلى | Fresenius Medical Care | 4008S | نظام تقديم غسيل الكلى المستخدم في جميع جلسات العلاج. |
| خرطوشة امتصاص راتنجية | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | خرطوشة امتصاص راتنجية (130 mL) تحتوي على راتنج الستيرين-ديفينيل بنزين عالي التشابك. |
| مرشح غسيل الكلى | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | مرشح غسيل كلى من ألياف مجوفة من البولي إيثر سلفون عالي التدفق بمساحة غشاء تبلغ 1.5m² ومعامل ترشيح فائق يبلغ 48mL/h/mmHg. |
| هيبارين منخفض الوزن الجزيئي | Pfizer | Fragmin | مضاد تخثر يستخدم لمنع التخثر الجهازى أثناء الإجراء. |
المراجع
- Lu W, Jiang G, Shanghai HP-HD Consensus Group. Hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Blood Purif. 2022;10.1159/000525952.
- Hemodiafiltration Guideline Working Group, Chinese Nephrologist Association. Clinical practice guideline for quality control of hemodiafiltration. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2024;104(8):571-93.
- Chen SJ et al. Combination of maintenance hemodialysis with hemoperfusion: a safe and effective model of artificial kidney. Int J Artif Organs. 2011;34(4):339-47.
- Asaba H et al. Removal of endogenous middle molecules by hemoperfusion. Artif Organs. 1979;3(2):132-6.
- Zhao D et al. Randomized control study on hemoperfusion combined with hemodialysis versus standard hemodialysis: effects on middle-molecular-weight toxins and uremic pruritus. Blood Purif. 2022;51(10):812-22.
- Xiao YQ, He LY. Influence of hemoperfusion combined with hemodialysis on renal function related serological indexes and complications in uremic patients. J Qiqihar Med Coll. 2021;42(22):1942-6.
- Li J et al. The optimal timing of hemoperfusion component in combined hemodialysis-hemoperfusion treatment for uremic toxins removal. Ren Fail. 2015;37(1):103-7.
- Pappas G, Sgouropoulou V, Akrida-Demertzi K. Liver replacement therapy with extracorporeal blood purification techniques current knowledge and future directions. World J Clin Cases. 2023;11(17):3932-48.
- Huang YZ. Study on the toxin removal effect and clinical efficacy of hemoperfusion combined with hemodialysis in maintenance hemodialysis patients. Guangzhou Medical University; Guangzhou; 2012.
- Belmouaz M et al. Comparison of the removal of uraemic toxins with medium cut-off and high-flux dialysers: a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(Suppl 1):gfz106.FP528.
- Scarpioni R et al. Dialysis-related amyloidosis: challenges and solutions. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2016;9:319-28.
- Warren DJ, Otieno LS. Carpal tunnel syndrome in patients on intermittent haemodialysis. Postgrad Med J. 1975;51(597):450-2.
- Cheung AK et al. Serum beta-2 microglobulin levels predict mortality in dialysis patients: results of the HEMO study. J Am Soc Nephrol. 2006;17:546-55.
- Yamamoto S et al. Removal of uremic toxins by renal replacement therapies: a review of current progress and future perspectives. Renal Replacement Ther. 2016;2:43.
- Gejyo F et al. Arresting dialysis-related amyloidosis: a prospective multicenter controlled trial of direct hemoperfusion with a beta2-microglobulin adsorption column. Artif Organs. 2004;28(4):371-80.
- Chen X et al. Effects of different hemoperfusion frequencies on the micro-inflammatory state and nutritional status in maintenance hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Zhonghua Xian Dai Hu Li Za Zhi. 2024;30(10):1234-40.
- Jia J et al. Advancement in separation materials for blood purification therapy. Chin J Chem Eng. 2019;27(6):1383-90.
- Yamamoto M et al. Effect of increased blood flow rate on renal anemia and hepcidin concentration in hemodialysis patients. BMC Nephrol. 2021;22(1):213.
- National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015;66(5):884-930.
- Xu JP, Huang N. Effects of different blood purification methods on mineral and bone metabolism in maintenance hemodialysis patients. Chin J Med Innov. 2023;20(18):66-70.
- Suzuki K, Shimazaki M, Kutsuki H. Beta2-microglobulin-selective adsorbent column (Lixelle) for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Ther Apher Dial. 2003;7(1):104-7.
- Al Awadhi S et al. A metabolomics approach to identify metabolites associated with mortality in patients receiving maintenance hemodialysis. Kidney Int Rep. 2024;9(9):2718-26.
- Harrell FE Jr, Lee KL, Pollock BG. Regression models in clinical studies: determining relationships between predictors and response. J Natl Cancer Inst. 1988;80(15):1198-202.
- Shanghai Society of Nephrology, Jiang G, Lu W, Xie Y. Shanghai consensus on clinical application of hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Shanghai Med J. 2021;44(9):621-7.
- Yildiz AB et al. A potential approach toward the management of sepsis: the extracorporeal cytokine hemadsorption therapy. Semin Dial. 2023;37(2):117-21.
- Blood Purification Committee of Chinese Nursing Association et al. Expert consensus on the specialized nursing operation of hemoperfusion combined with hemodialysis. Chin J Blood Purif. 2023;22(5):364-80.
- Cao HM et al. Effect of hemoperfusion on homocysteine and cardio-cerebrovascular diseases. China Med Pharm. 2020;10(11):196-9.
- Arnadottir M et al. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(1):142-6.
- House AA et al. Randomized trial of high-flux vs low-flux haemodialysis: effects on homocysteine and lipids. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1029-34.
- van Tellingen A et al. Long-term reduction of plasma homocysteine levels by super-flux dialyzers in hemodialysis patients. Kidney Int. 2001;59(1):342-7.
- De Vriese AS et al. Effect of dialyser membrane pore size on plasma homocysteine levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(12):2596-600.
- Liang ZL, Huang XH. Effect of hemodialysis combined with hemoperfusion on serum homocysteine, intact parathyroid hormone and cystatin C levels in uremic patients. Jilin Med J. 2023;44(2):411-3.
- Liu F, Wu X, Jiang RF. Therapeutic effect of hemoperfusion combined with hemodialysis on uremic patients. Ming Yi. 2023;(4):45-47.
- Li J, Ma FL. Effects of hemoperfusion combined with hemodialysis on GLU, SCr, Ca levels in patients with end-stage renal disease. Int J Lab Med. 2021;42(5):638-40.
- Saliba W, El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and treatment. J Am Board Fam Med. 2009;22(5):574-81.
- Putera EM, Widodo W, Mardiana N. C-reactive protein and hepcidin in non-dialysis chronic kidney disease. Indones J Trop Infect Dis. 2020;8(3):161-67.
- He XM et al. Recent advances in coagulation mechanism and anticoagulation strategy of extracorporeal circulation in blood purification. Chin J Blood Purif. 2024;23(10):649-53.