يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة منهجية

بروتوكول علاج ومراقبة لتوسيليزوماب في متلازمة تنشيط البلعم المقاومة للعلاج بالتهاب المفاصل المجهول السبب الجهازي لليافعين

231 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/70988

⸱

مايو 15, 2026

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

في هذه المقالة

ملخص

يصف هذا البروتوكول استخدام التوسيليزوماب، مع الجلوكوكورتيكويدات والسيكلوسبورين أ، كعلاج إنقاذي لمتلازمة تنشيط البلعم المقاوم للمقاومة لدى الأطفال المصابين بالتهاب المفاصل اليافعين الجهازي المجهول السبب.

الملخص

قيمت هذه الدراسة الفعالية العلاجية والسلامة لتوسيليزوماب (TCZ) لدى مرضى متلازمة تنشيط البلعم المقاومة المرتبطة بالتهاب المفاصل الجسدي اليافعي مجهول السبب (sJIA). تم تضمين ما مجموعه 100 مريض تم تشخيصهم بين عامي 2021 و2022. تم تعيين المرضى الذين تلقوا العلاج القياسي (الجلوكوكورتيكويدات بالإضافة إلى السيكلوسبورين A) إلى مجموعة الضابطة (n = 30)، بينما تم تعيين المرضى الذين تلقوا TCZ الإضافي إلى مجموعة الدراسة (n = 70). شمل بروتوكول العلاج نبضات الميثيل بريدنيزولون الوريدية تليها تقليل بريدنيزون عن طريق الفم، واستخدام السيكلوسبورين A مع مراقبة الحوض، وإعطاء TCZ كل أسبوعين. شملت النتائج معايير المختبر، ملفات السيتوكين (IL-6، IL-18، IFN-γ، sCD25، sCD163)، درجات sJADAS27، الاستجابة السريرية، والأحداث السلبية على مدى 24 شهرا. أظهرت مجموعة TCZ تطبيعا أسرع في مؤشرات المختبر وانخفاضا أكبر في السيتوكينات الالتهابية (P < 0.05). كانت معدلات الهدوء أعلى (71.4٪ مقابل 33.3٪ في اليوم الرابع عشر)، مع عودة أقل وانخفاض التعرض للجلوكوكورتيكويدات. كانت معدلات الأحداث السلبية أقل في مجموعة TCZ (25.7٪ مقابل 46.7٪، P < 0.05). تظهر هذه النتائج أن العلاج المركب القائم على TCZ يوفر استراتيجية إنقاذ فعالة ومقبولة جيدا لمتلازمة sJIA-MAS المقاومة، وتدعم التقييم المستقبلي لهذا البروتوكول.

المقدمة

التهاب المفاصل مجهول السبب الشبابي الجهازي (sJIA) هو نوع فرعي من الالتهابات الذاتية يمثل حوالي 10–15٪ من تشخيصات التهاب المفاصل مجهول السبب لليافعين (JIA)، ويتميز بحمى يومية، وطفح جلدي عابر بلون السلمون، والتهاب المفاصل1. متلازمة تنشيط البلاعم (MAS)، وهي مضاعفة مهددة للحياة من sJIA، تنتج عن تنشيط مفرط لخلايا T والبلاعمية، مما يؤدي إلى عاصفة سيتوكينية وفشل متعدد الأعضاء2. حوالي 10٪ من مرضى sJIA يصابون بمتلازمة MAS الواضحة، مع معدلات وفيات تصل إلى 20٪–40٪ في الحالات الشديدة 3,4. تستمر التحديات التشخيصية، حيث غالبا ما تتداخل أعراض المتلازمة المتوسطة مع نوبات sJIA، وقد تفشل معايير التصنيف لعام 2016، رغم تحسن الحساسية، في تحديد الحالات غير النمطية أو المبكرة5.

تركز استراتيجيات العلاج الحالية لمتلازمة الجلوكوكورتيكويدات المرتبطة ب sJIA (sJIA-MAS) على الجرعات العالية من الجلوكوكورتيكويدات (GC) المدمجة مع السيكلوسبورين A (CsA) كعلاج خط أول6. يتكون النظام القياسي من نبضات ميثيل بريدنيزولون عن طريق الوريد (15–30 ملغ/كغ/يوميا لمدة 3 أيام)، تليها بريدنيزون عن طريق الفم (1–2 ملغ/كغ/يوم)، تعطى بالتزامن مع تناول الميثيل بريدنيزولون الفموي (4–6 ملغ/كغ/يوم) مع مراقبة تركيزالمنخفض 7. ومع ذلك، فإن هذا النهج التقليدي له قيود كبيرة. حوالي 30٪ من المرضى لا يستجيبون بشكل كاف للعلاج الأول، ويزيد التثبيط المناعي المطول من خطر الإصابة بعدوى شديدة، وسمية الكلى، وضعف النمو8. في المرضى الذين لديهم استجابة غير كافية، تشمل الخيارات الثانية الإيتوبوزيد، وأناكينرا، وعوامل ناشئة مثل إيمابالوماب (جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد للإنترفيرون γ) والراباميسين (مثبط mTOR)، رغم أن الخبرة السريرية في متلازمة MAS للأطفال لا تزال محدودة 7,9.

توسيليزوماب (TCZ)، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة مؤتلف، ويستهدف مستقبل الإنترلوكين-6 (IL-6)، يعد حجر الزاوية في علاجsJIA 10. لا يزال دوره في sJIA-MAS مثيرا للجدل، حيث تشير بعض الدراسات إلى احتمال هطول أو تفاقم MAS11,12. ومع ذلك، تشير الأدلة الناشئة إلى وجود فائدة علاجية في مجموعات مختارة13,14. مفهوم "تدرج الحمل الالتهابي"، المقترح في دراسة صينية متعددة المراكز (ChiCTR2300070171)، يدعم التدخل المبكر ل TCZ لمنع اختلال المناعة الذي يهيمن عليه γ الإنترفيرون، رغم أن النتائج لا تزال قيد الانتظار8. أظهر تقرير حالة حديث أن الحصار المستهدف المتسلسل، بما في ذلك روكسوليتينيب بعد فشل TCZ، حقق هدما سريعا15. تشير الدراسات طويلة الأمد إلى أن TCZ يمكنه الحفاظ على السيطرة على الالتهابات، وتقليل التعرض للجلوكوكورتيكويد، وتحسين نتائج النمو16.

لا تزال هناك فجوات كبيرة في إدارة sJIA-MAS. هناك نقص في مؤشرات موثوقة لاستجابة TCZ أو تكرار MAS. المؤشرات الحيوية مثل تجمع التمايز القابل للذوبان 25 (sCD25) ومجموعة التمايز القابلة للذوبان 163 (sCD163) ترتبط بنشاط المرض؛ ومع ذلك، لا يزال دورها في المراقبة الديناميكية غير واضح. علاوة على ذلك، يبدو أن مثبطات الإنترلوكين-1، الموصى بها كعلاج خط أول في الدول الغربية، تظهر فعالية محدودة في مجموعات آسيوية17,18. يظهر روكسوليتينيب وعدا علاجيا لكنه يتطلب تقييما إضافيا لسلامة الأطفال. بالإضافة إلى ذلك، حتى بعد السيطرة الناجحة على متلازمة الانقراض المختلط، قد يصاب المرضى بنوايا مثل هشاشة العظام، وتخلف النمو، ومضاعفات القلب والأوعية الدموية، مما يستلزم إعادة تأهيل شاملة وإدارة أيضية19.

استنادا إلى هذا الخلفية، يقوم هذا التحليل الاستعادي ل 100 حالة مقاومة لعلاج sJIA-MAS بتقييم شامل التأثيرات العلاجية وملف السلامة للتوسيليزوماب. على عكس الدراسات السابقة التي ركزت بشكل أساسي على نقاط نهاية سريرية واحدة، توفر هذه الدراسة تقييما متعدد الأبعاد يتضمن معايير مختبرية متسلسلة (مؤشرات دموية وكيميائية حيوية وتخثرية والتهابية)، وتحليل ديناميكي للسيتوكين (IL-6، IL-18، IFN-γ، عامل نخر الورم-α، sCD25، وsCD163)، وتقييم نشاط المرض (sJADAS27)، ونتائج سريرية طويلة الأمد تشمل تناقص ومعدلات تكرار الجلوكوكورتيكويد. يتم تقييم إضافة TCZ إلى العلاج القياسي (GC + CsA) لإمكاناته في تحسين التحكم في الحمى، وتسريع تطبيع المؤشرات المختبرية، وتسهيل عكس خلل الأعضاء. من خلال تتبع الديناميكيات الزمنية للمؤشرات الالتهابية وشبكات السيتوكين بشكل منهجي، تهدف هذه الدراسة إلى معالجة الفجوة القائمة في الأدلة في العلاج الموجه لمتلازمة الالتهاب المقاوم للمقاومة للأطفال في الصين، وتوجيه استراتيجيات تدخل طبقية قائمة على الدقة لتحسين البقاء طويل الأمد والتوقعات في هذه الفئة عالية الخطورة.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

تمت الموافقة على هذه الدراسة الاستعادية، التي حللت الأرشيفات السريرية المجهولة، من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى رعاية الأمومة والطفل في تشينهوانغداو (رقم الموافقة: QFY000286) وفقا لإعلان هلسنكي. نظرا لطبيعة الدراسة الاستعادية واستخدام بيانات سريرية مجهولة الهوية مسبقا، تنازلت لجنة الأخلاقيات عن شرط الموافقة المستنيرة. المواد الكيميائية والمواد الكيميائية المستخدمة مدرجة في جدول المواد.

1. اختيار المرضى وتشكيل المجموعة

  1. فحص نظام السجلات الطبية الإلكترونية لتحديد جميع الأطفال الذين تم تشخيصهم ب sJIA بين فبراير 2021 وديسمبر 2022. اختر مرضى لديهم مضاعفات موثقة من متلازمة ال MAS.
  2. تطبيق معايير الإدراج بشكل متسلسل:
    1. تأكيد تشخيص sJIA وفقا لمعايير تصنيف رابطة الروماتيزم الدولية (ILAR) لعام2004 20.
    2. تحقق من تشخيص MAS باستخدام معيار تصنيف sJIA-MAS لعام 2016رقم 21. يتطلب وجود حمى موثقة بالإضافة إلى الفيريتين في المصل > 684 نانوغرام/مل وأي اثنين من التالي: عدد الصفائح الدموية ≤ 181 × 109/لتر، إنزيم الأسبارتات أمينوترانسفيراز (AST) > 48 U/L، الدهون الثلاثية > 1.76 مل/لتر، أو الفيبرينوجين ≤ 3.6 جم/لتر.
    3. حدد المرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كاف للعلاج الأولي. أضف التوسيليزوماب فقط للمرضى الذين يظهرون استجابة غير كافية للعلاج الأساسي القياسي.
    4. عرف عدم الاستجابة الكافية بأنها حمى مستمرة (درجة الحرارة >38.5 درجة مئوية) وانخفاض في الفيريتين في المصل بنسبة <50٪ من ذروة ما قبل العلاج بعد ≥7 أيام من العلاج القياسي.
    5. تعريف العلاج القياسي بأنه نبضات ميثيل بريدنيزولون الوريدية (الجرعة التراكمية ≥30 ملغ/كغ) مع CsA الفموي ≥5 ملغ/كغ/يوم22.
    6. ابدأ بتناول التوسيليزوماب فور تأكيد عدم كفاية الاستجابة، عادة خلال 24–72 ساعة بعد تقييم اليوم الصفر.
      ملاحظة: لم يستخدم أنكينرا (مثبط الإنترلوكين-1) في هذه المجموعة بسبب محدودية التوفر في الصين خلال فترة الدراسة (2021–2022) وعدم وجود موافقة تنظيمية لاستخدام الأطفال في هذا العلامة. وبالتالي، مثل CsA وtocilizumab خيارات خط ثان متاحة لإدارة الاستجابة غير الكافية.
    7. تأكد من أن عمر المريض بين سنتين و16 سنة وأن مدة المرض ≥3 أشهر عند عدم الاستجابة الكافية.
  3. تطبيق معايير الاستبعاد:
    1. استبعد المرضى الذين لديهم عدوى نشطة موثقة، بما في ذلك البكتيريا (مزرعة دم إيجابية)، والفيروس (فيروس إبستين-بار الإيجابي أو فيروس التضخم الخلوي PCR)، والعدوى الفطرية، والسل النشط، أو فيروس نقص المناعة البشرية الإيجابي.
    2. استبعد المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة، أو اضطرابات نقص المناعة الخلقي، أو فشل القلب الحاد (جمعية القلب في نيويورك من الفئة III–IV)، أو تليف الكبد (تشايلد-بيو من الفئة B أو C).
    3. استبعد المرضى الذين يعانون من ضعف الصفقات السيتوبية الشديد (عدد العدلات المطلق <1.0 × 109/لتر أو عدد الصفائح الدموية <50 × 109/لتر) أو إصابة كبدية شديدة (ألانين أمينوترانسفيراز (ALT) أو AST >10 × ULN).
    4. استبعد المرضى الذين تلقوا عوامل بيولوجية (مثل مضاد الإنترلوكين-1، مضاد الإنترلوكين-6، أو مثبطات إنزيم جانوس) خلال 3 أشهر قبل بدء مثبطات MAS المقاومة.
    5. استبعد المرضى الذين لديهم بيانات حرجة مفقودة بنسبة >20٪ (مثل قياسات الفيريتين المتسلسلة، سجلات جرعات الجلوكوكورتيكويد).
  4. تشكيل مجموعات علاجية:
    1. تصنيف المرضى إلى مجموعتين بناء على العلاج بعد استيفاء معايير MAS المقاومة.
    2. تعريف مجموعة الضابطة: المرضى الذين يتلقون فقط جلوكوكورتيكويدات وCsA.
    3. حدد مجموعة الدراسة: المرضى الذين يتلقون التوسيليزوماب بالإضافة إلى الجلوكوكورتيكويدات وCsA (الشكل 1).

2. إعطاء العلاج المناعي المنظم المدمج

  1. ابدأ علاج الجلوكوكورتيكويد بجرعات عالية23:
    1. أعط ميثيل بريدنيزولون عن طريق الوريد بجرعة 15–30 ملغ/كجم/يوم (بحد أقصى 1 غرام/يوم) لمدة 3 أيام.
    2. الانتقال إلى بريدنيزون الفموي 1–2 ملغ/كجم/يوم على جرعات مقسمة 2–3 (الحد الأقصى 60 ملغ/يوم).
  2. بدء ومتابعة علاج CSA:
    1. أعط CsA الفموي بجرعة 4–6 ملغ/كجم/يوميا على جرعتين مقسمتين.
    2. راقب تركيزات الحوض بانتظام.
    3. قم بضبط الجرعة للحفاظ على 100–200 نانوغرام/مل.
  3. جهز وأعطى TCZ.
    1. ابدأ TCZ خلال 24–72 ساعة بعد تأكيد عدم كفاية الاستجابة.
    2. احسب الجرعة: <30 كجم → 12 ملغ/كغ؛ ≥30 كجم → 8 ملغ/كغ.
    3. تخفيفه في كلوريد الصوديوم المعقم بسعة 100 مل بنسبة 0.9٪.
    4. نقع عن طريق الوريد لمدة ≥60 دقيقة.
    5. كرر العملية كل أسبوعين.
  4. حدد جدول المراقبة:
    1. قم بمراقبة أسبوعية لعدد الدم الكامل، وALT، وAST، ووظائف الكلى.
    2. قلل المراقبة إلى كل أسبوعين بعد الاستقرار.
  5. تنفيذ تقليل الجلوكوكورتيكويد:
    1. ابدأ التقليل التدريجي بعد التحكم في MAS (بدون حمى لمدة ≥72 ساعة وانخفاض الفيريتين >50٪).
    2. قلل من البريدنيزون بمقدار 0.2 ملغ/كغ/يوميا كل 7–10 أيام حتى تصل إلى 0.5 ملغ/كغ/يوم.
    3. قلل الكمية بنسبة 10٪ كل أسبوعين.
  6. إدارة السمية:
    1. سمية الكبد: تقليل TCZ بنسبة 50٪ إذا كان ALT/AST 3–5× ULN؛ تعليق إذا كان >5× ULN؛ أعد البدء بنصف الجرعة بعد التعافي.
    2. السمية الدموية: تعليق TCZ إذا كانت العدلات <1.0 × 109/لتر أو الصفائح الدموية <100 × 109/لتر؛ استأنف بجرعة منخفضة بعد التعافي.
    3. العدوى: تعليق TCZ أثناء العدوى الخطيرة؛ أعد التشغيل بعد الحل.
  7. حدد مدة العلاج وفشلها:
    1. أعط ≥4 حقن ما لم يحدث سمية.
    2. استمر العلاج حتى 12 أسبوعا إذا تم تحقيق الاستجابة؛ فكر في الصيانة كل 4 أسابيع بعد ذلك.
    3. عرف الفشل: حمى مستمرة، عدم انخفاض في الفيريتين، أو تدهور الأعضاء بعد 4 أسابيع.
  8. تعريفات عتبات التطبيع والشفاء في المختبرات:
    1. تحديد عتبات التطبيع والشفاء بناء على النطاقات المرجعية المؤسسية لمستشفى رعاية الأمومة والأطفال في تشينهوانغداو.
    2. البروتين التفاعلي C (CRP): النطاق الطبيعي < 0.8 ملغ/ديسيلتر؛ عتبة الهدوء المعرفة ≤ 0.8 ملغ/ديسيلتر.
    3. فيريتين المصل: النطاق الطبيعي 20–200 نانوغرام/مل؛ تم تعريف عتبة الهدوء بأنها < 500 نانوغرام/مل بناء على معايير الإجماع لحل MAS.
    4. الفيبرينوجين: النطاق الطبيعي 2–4 جم/لتر؛ عتبة الشفاء تعرف بأنها > 2 g/L.
    5. عدد الصفائح الدموية: النطاق الطبيعي 150–450 × 109/لتر؛ تم تعريف التطبيع بأنه ≥ 150 × 109/لتر.
    6. AST و ALT: النطاق الطبيعي < 40 U/L; عتبة الشفاء تعرف بأنها ≤ 2 × الحد الأعلى للطبيعي (ULN) لحل مشكلة تورط الكبد.
  9. الالتزام ببروتوكول جرعة التوسيليزوماب:
    1. أعط التوسيليزوماب بدقة وفقا للبروتوكول القائم على الوزن الموضح في القسم 2.3.
    2. السماح بتعديلات الجرعة أو انقطاعات العلاج فقط في إطار معايير السمية المحددة مسبقا (سمية الكبد، سمية دمية، أو عدوى) كما هو موضح في القسم 2.6.
    3. وثق جميع الانحرافات عن البروتوكول، بما في ذلك تقليل الجرعة، التأخيرات، أو التوقف المبكر.
    4. أبلغ عن انحرافات البروتوكول في قسم النتائج.

3. جمع البيانات وقياس النتائج

  1. حدد اليوم 0:
    1. مجموعة الدراسة: أول تسريب TCZ.
    2. مجموعة الضابطة: الأهلية لعلاج الإنقاذ.
  2. قم بتقييم الأساسي:
    1. إجراء التقييمات قبل اليوم الصفر.
    2. اجمع البيانات الديموغرافية، البيانات السريرية، المعايير المخبرية، السيتوكينات، والدرجات.
  3. متابعة الجدول: اليوم 3، اليوم 7، اليوم 14، اليوم 28، الشهر 6، الشهر 12، والشهر 24.
  4. جمع عينات الدم:
    1. اجمع الدم الوريدي الصائم.
    2. معالجة عينات المصل لقياس السيتوكينات.
      1. اجمع الدم في أنابيب فاصل المصل.
      2. اترك العينات لتجلط في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة.
      3. الطرد المركزي عند 1,500 × جرام لمدة 15 دقيقة عند 4 درجات مئوية خلال ساعتين من الجمع.
      4. قام Aliquotبفصل المصل إلى مبردات ويخزن فورا عند −80 درجة مئوية حتى التحليل.
      5. لا تسمح بدورات التجميد والذوبان قبل قياس السيتوكينات.
    3. عالج عينات كاملة لتحديد عد الدم ومعايير التجلط.
      1. جمع الدم في أنابيب تحتوي على EDTA لإجراء عدد دم كامل.
      2. اجمع الدم في أنابيب سترات الصوديوم لمعايير التخثر (الفيبرينوجين، D-dimer).
      3. حلل خلال 4 ساعات من الجمع.
    4. تحليل العلامات الدموية، الالتهابية، الكبدية، التخثر، والتمثيل الغذائي.
  5. قياس السيتوكينات:
    1. قم بالقياس باستخدام مجموعات ELISA.
      ملاحظة: تم إجراء اختبارات IL-6 وIL-18 وTNF-α وIFN-γ وsCD25 وsCD163 وفقا لتعليمات الشركة المصنعة. تم إجراء جميع قياسات السيتوكين بشكل مكرر لكل عينة.
      ملاحظة: لتقليل التفاوت بين الاختبارات، تم تحليل عينات المصل من جميع النقاط الزمنية لكل مريض في نفس دفعة الاختبار كلما أمكن. بالنسبة للعينات التي لم يكن بالإمكان جمعها، تم الحفاظ على معامل التباين بين الاختبارات تحت 10٪ من خلال تطبيق معايير مراقبة الجودة على كل لوحة. تم استخدام متوسط القياسات المكررة للتحليل الإحصائي.
    2. قم بقياس IL-6، IL-18، TNF-α، IFN-γ، sCD25، وsCD163.
  6. تقييم نشاط المرض:
    1. احسب درجات sJADAS2724 في كل نقطة زمنية.
  7. النتائج القياسية:
    1. سجل جرعة الجلوكوكورتيكويد، وفترة الهدوء، وتخفيف الحمى، وعودة الدواء.
    2. حدد حالة الهدوء باستخدام جميع المعايير25 (غياب الحمى، ≥تحسن 90٪ في المفاصل، التحاليل الطبيعية الطبيعية).
  8. وثق الأحداث السلبية:
    1. سجل جميع الأحداث.
    2. صنف العدوى، خلل وظائف الكبد، ضعف القنوات الخلاية، ردود الفعل التحسسية، ارتفاع ضغط الدم، والأحداث الهضمية.

4. حساب حجم العينة

  1. قم بتحليل القوة باستخدام برامج إحصائية.
  2. معايير التعيين: d = 0.65، α = 0.05، القوة = 0.8.
  3. احسب الحد الأدنى لحجم العينة: 88 (26 مجموعة ضابطة، 62 دراسة).
  4. تأكيد المجموعة النهائية: 100 مشارك.

5. التحليل الإحصائي

  1. قم بإجراء التحليلات باستخدام برامج إحصائية.
  2. إنشاء مخططات انسيابية باستخدام برامج الرسوم البيانية.
  3. تقييم التوزيع: شابيرو–ويلك؛ اختبار ليفين.
  4. حلل المتغيرات المستمرة.
    1. عرض البيانات الموزعة بشكل طبيعي كمتوسط ± انحراف معياري (SD) وقارن المتوسطات بين مجموعتين مستقلتين باستخدام اختبار t العينات المستقلة. قارن المتوسطات ضمن نفس المجموعة عبر نقاط زمنية باستخدام اختبار t للعينات المزدوجة.
    2. عرض البيانات غير الموزعة بشكل طبيعي كمتوسط مع نطاق رباعي (IQR) وقارن التوزيعات بين مجموعتين مستقلتين باستخدام اختبار مان–ويتني U. قارن التوزيعات داخل نفس المجموعة عبر نقاط زمنية باستخدام اختبار ويلكوكسون للترتيب الموقع.
  5. تحليل المتغيرات التصنيفية.
    1. قدم البيانات التصنيفية كأعداد ونسب مئوية [n (٪)].
    2. قارن النسب بين المجموعات باستخدام اختبار كاي-تربيع (χ2). استخدم اختبار فيشر الدقيق عندما يكون عدد الخلايا المتوقع هو <5.
  6. لخص البيانات الطولية لكل نقطة زمنية.
  7. تعامل مع البيانات المفقودة.
    1. استبعد الحالات التي تحتوي على بيانات مفقودة على أساس متغير بمتغير عندما تكون البيانات المفقودة <5٪ لجميع المتغيرات الرئيسية. لا تقوم بتسجيل البيانات.
  8. حدد الدلالة الإحصائية.
    1. اعتبر النتائج ذات دلالة إحصائية عندما تكون قيمة P ذات الوجهين هي <0.05.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

تم تضمين ما مجموعه 100 طفل مصاب بمتلازمة sJIA-MAS في هذه الدراسة، مقسمين إلى 30 حالة في مجموعة الضابطة و70 حالة في مجموعة الدراسة حسب طريقة العلاج. أظهرت المقارنات الأساسية عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين في المتغيرات الديموغرافية (العمر، الجنس، مؤشر كتلة الجسم)، والميزات السريرية (حمى، طفح جلدي، تضخم الكبد، تضخم الطحال، اعتلال الغدة اللمفاوية، خلل في وظائف الكبد، اعتلال الدماغ، وذمة رئوية، فشل الدورة الدموية، التهاب المفاصل)، ومؤشرات المختبر (PLT، WBC، NEU، LYM، NLR، PLR،...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

يظهر هذا التحليل المنظم بأثر رجعي أن التوسيليزوماب (TCZ) مع الجلوكوكورتيكويدات يوفر فائدة علاجية كبيرة في sJIA-MAS المقاوم، مما يسرع من تطبيع معايير المختبر، ويعزز الهدوء السريري، ويقلل من مخاطر الاعتماد على الجلوكوكورتيكويد وتكرار المرض على المدى الطويل. يوفر التقييم متعدد الأبعاد الذي يدمج معايير المختبر التسلسلية، والتحليل الديناميكي للسيتوكين (IL-6، IL-18، IFN-γ، TNF-α، sCD25، sCD163)، درجات نشاط المرض، والنتائج طويلة الأمد إطارا شاملا لفهم كيفية تعديل TCZ لسلسلة الالتهاب وترجمة هذا ...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

المؤلفون ليس لديهم ما يكشفون عنه.

المواد

```html
قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
الأدوية
TocilizumabShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, ChinaS20130020جسم مضاد أحادي النسيلة مؤتلف بشري مضاد لمستقبل IL-6؛ 80 مجم/4 مل لكل قارورة
MethylprednisolonePfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, BelgiumH2013030140 مجم لكل قارورة؛ تستخدم في العلاج النبضي الوريدي
Cyclosporine ARoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020مثبط مناعة؛ 80 مجم/4 مل محلول فموي
مواد جمع الدم
أنابيب فاصل المصلBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3679835 مل، مع ناشط تخثر ومُفصل جل
أنابيب EDTABecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3678553 مل، K2 EDTA لعد الدم الكامل
أنابيب سترات الصوديومBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, USA3630833 مل، 3.2٪ سترات الصوديوم المخزنة لاختبارات التخثر
CryovialsCorning Inc., Corning, NY, USA4306592 مل، معقمة، لتخزين المصل في -80 درجة مئوية
منصة فحص السيتوكينات
لوحة السيتوكينات البشرية ProcartaPlex 25plex 1BInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, USAEPX250-12166-901فحص متعدد اللومنكس على أساس IL-6، IL-18، IFN-γ، TNF-α، و21 سيتوكين آخر؛ يتطلب 25 ميكرولتر من المصل
جهاز LuminexLuminex Corporation, Austin, TX, USALuminex 200لكشف السيتوكينات المتعدد؛ تقنية xMAP
مجموعة ELISA لـ sCD25Boster BioEK0400حساسية: 5 بيكوغرام/مل
مجموعة ELISA لـ sCD163R&D Systems, Minneapolis, MN, USADC1630ELISA من نوع السندويتش؛ نطاق الكشف: 1.6-100 نانوغرام/مل؛ حساسية: 0.613 نانوغرام/مل؛ للدم البشري
معدات ELISA
قارئ لوحة مجهريةShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-360قارئ امتصاص بـ 8 قنوات؛ فلاتر عند 405، 450، 492، 630 نانومتر؛ سرعة القراءة: 5 ثوانٍ/96 بئر؛ لكشف ELISA
مغسلة لوحات آليةShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-36Wمغسلة لوحات بـ 96 قناة؛ حجم البقايا ≤1 ميكرولتر/بئر؛ حجم التوزيع القابل للتعديل 0-3000 ميكرولتر؛ بوظيفة غسل القاع
حاضنةShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, ChinaEHP-55Kحاضنة الحمل الحراري القسري؛ نطاق درجة الحرارة: Amb+5-70 درجة مئوية؛ تذبذب درجة الحرارة ≤±0.2 درجة مئوية؛ للحضانة ELISA عند 37 درجة مئوية
ماصّات قابلة للتعديلDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Beijing, Chinaسلسلة HiPette/TopPetteماصّات بقناة واحدة؛ الأحجام: 0.5-10 ميكرولتر، 10-100 ميكرولتر، 100-1000 ميكرولتر؛ لتوزيع الكواشف والعينات
أجهزة المختبرات السريرية
جهاز تحليل الدم التلقائيMindray, Shenzhen, ChinaBC-6800Plusلعد الدم الكامل (CBC) بما في ذلك PLT، WBC، NEU، LYM
جهاز تحليل الكيمياءSiemens Healthineers, Erlangen, GermanyADVIA 1800لـ CRP، ESR، إنزيمات الكبد (ALT، AST)، الدهون الثلاثية، الفيبرين، D-dimer، الفيريتين
جهاز تحليل التخثر
نظام قياس ESR
برنامج الإحصاءIBM SPSSالإصدار 25.0يستخدم لجميع التحليلات الإحصائية
برنامج الرسم البيانيLucidchartالإصدار عبر الإنترنتيستخدم لتوليد مخطط الدراسة
برنامج G*PowerHeinrich-Heine-Universität Düsseldorfالإصدار 3.1.9.7يستخدم لحساب حجم العينة
الطارد المركزيThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA75007201طارد ST 8 سطحي من نوع Sorvall®؛ لفصل المصل عند 1,500 × g؛ قادر على 4 درجات مئوية
الفريزر ذو درجة الحرارة المنخفضة جدًاThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USAForma®900فريزر -80 درجة مئوية لتخزين المصل طويل الأمد
البرامج
برنامج الإحصاءIBM Corp., Armonk, NY, USASPSS Statistics الإصدار 25.0يستخدم لجميع التحليلات الإحصائية
برنامج حساب حجم العينةHeinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, GermanyG*Power الإصدار 3.1.9.7يستخدم لتحليل القدرة وحساب حجم العينة
برنامج الرسم البيانيLucid Software Inc., South Jordan, UT, USALucidchart (الإصدار عبر الإنترنت)يستخدم لتوليد مخطط الدراسة
```

المراجع

  1. Davidson, N., et al. Allogeneic hematopoietic cell transplant for systemic juvenile idiopathic arthritis and macrophage activation syndrome. Case Rep Rheumatol. 2021, 9323141 (2021).
  2. Chellapandian, D., Milojevic, D. Case report: emapalumab for active disease control prior to hematopoietic stem cell transplantation in refractory systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 11, 1123104 (2023).
  3. Lee, J., et al. Macrophage activation syndrome in children: update on diagnosis and treatment. Children. 11 (7), 755 (2024).
  4. Shakoory, B., et al. The 2022 EULAR/ACR points to consider at the early stages of diagnosis and management of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome (HLH/MAS). Ann Rheum Dis. 82 (10), 1271-1285 (2023).
  5. Cortes, M., Nudelman, B. G., Rouse, M. J., Frost, M. D. Prolonged fever in a pediatric patient: a case of systemic juvenile idiopathic arthritis complicated by macrophage activation syndrome. Cureus. 15 (9), e46083 (2023).
  6. Fautrel, B., et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis. 83 (12), 1614-1627 (2024).
  7. Baldo, F., et al. Current treatment in macrophage activation syndrome worldwide: a systematic literature review to inform the METAPHOR project. Rheumatology (Oxford). 64 (1), 32-44 (2025).
  8. Rogowska, J., et al. Characterization of patients with macrophage activation syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 44 (5), 2023-2029 (2025).
  9. De Benedetti, F., et al. Emapalumab in macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 382, 1811-1822 (2020).
  10. Adrovic, A., et al. Biologics in juvenile idiopathic arthritis: main advantages and major challenges. Arch Rheumatol. 36 (1), 146-157 (2021).
  11. Naniwa, T., Uehara, K., Yamabe, T., Ohmura, S. I. Reintroduction of tocilizumab elicited macrophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still’s disease with a previous successful tocilizumab treatment. Mod Rheumatol Case Rep. 5 (2), 360-364 (2021).
  12. Yamabe, T., Ohmura, S. I., Uehara, K., Naniwa, T. Macrophage activation syndrome in patients with adult-onset Still’s disease under tocilizumab treatment: a single-center observational study. Mod Rheumatol. 32 (1), 169-176 (2021).
  13. Ravelli, A., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab. Arthritis Rheumatol. 66, S83-S84 (2014).
  14. Shimizu, M., et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine. 58 (2), 287-294 (2012).
  15. Li, J., et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in adult patients with refractory rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome. Front Immunol. 16, 1604648 (2025).
  16. Li, C., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in Chinese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: a multicentre phase IV trial. Clin Rheumatol. 43 (11), 3457-3467 (2024).
  17. Kostik, M. M., et al. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr. 10, 894846 (2022).
  18. Charlesworth, J. E. G., et al. Continuous intravenous anakinra for treating severe secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome in critically ill children. Pediatr Blood Cancer. 68 (9), e29102 (2021).
  19. Caorsi, R., et al. Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL-1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford). 64 (3), 1528-1533 (2024).
  20. Yokota, S., et al. Inflammatory cytokines and systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 14 (1), 12-17 (2004).
  21. Ravelli, A., et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 68 (3), 566-576 (2016).
  22. Eloseily, E. M. A., et al. Ferritin to erythrocyte sedimentation rate ratio: simple measure to identify macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. ACR Open Rheumatol. 1 (6), 345-349 (2019).
  23. Zhou, W., Li, J., Tang, X. M., et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis (2019 edition). Chin J Pract Pediatr. 34 (12), 969-976 (2019).
  24. Tibaldi, J., et al. Development and initial validation of a composite disease activity score for systemic juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 59 (11), 3505-3514 (2020).
  25. Consolaro, A., et al. Clinical outcome measures in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 14 (1), 23 (2016).
  26. Briassouli, E., Syrimi, N., Ilia, S. Hyperferritinemia and Macrophage Activation Syndrome in Septic Shock: Recent Advances with a Pediatric Focus. Children. 12 (9), 1193 (2025).
  27. Ulu, K., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis on anti-interleukin-1 or -6 therapy. Rheumatology (Oxford). 63 (Suppl 2), Si167-Si172 (2024).
  28. Grom, A. A. Natural killer cell dysfunction: a common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 50 (3), 689-698 (2004).
  29. Di Nisio, M., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19. Eur J Intern Med. 83, 34-38 (2021).
  30. Put, K., et al. Cytokines in systemic juvenile idiopathic arthritis and haemophagocytic lymphohistiocytosis: tipping the balance between interleukin-18 and interferon-γ. Rheumatology (Oxford). 54 (8), 1507-1517 (2015).
  31. Shimizu, M., et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with emphasis on interleukin-18. Rheumatology (Oxford). 49 (9), 1645-1653 (2010).
  32. Ng, S., et al. Recognition of subclinical macrophage activation syndrome in an adolescent systemic juvenile idiopathic arthritis patient receiving tocilizumab. Rheumatol Adv Pract. 4 (Suppl 1), rkaa054.003 (2020).
  33. Yokota, S., et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis under treatment with tocilizumab. J Rheumatol. 42 (4), 712-722 (2015).
  34. Chandran, S., et al. Interleukin-6 blockade with tocilizumab increases Tregs and reduces T effector cytokines in renal graft inflammation. Am J Transplant. 21 (7), 2543-2554 (2021).
  35. Herrero-Fernandez, B., Gomez-Bris, R., Somovilla-Crespo, B., Gonzalez-Granado, J. M. Immunobiology of atherosclerosis: a complex network of interactions. Int J Mol Sci. 20 (21), 5293 (2019).
  36. Marocco, R., et al. Role of tocilizumab in downregulating sCD163 plasmatic levels in a cohort of COVID-19 patients. Front Immunol. 13, 871592 (2022).
  37. Jarrell, J. A., et al. Neutralizing anti-IL-1 receptor antagonist autoantibodies induce inflammatory and fibrotic mediators in IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 149 (1), 358-368 (2022).
  38. Vastert, S. J., Kuis, W., Grom, A. A. Systemic JIA: new developments in pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 23 (5), 655-664 (2009).
  39. Li, C. F., et al. Recommendations for diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis in China. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 61 (2), 142-156 (2022).
  40. Nigrovic, P. A. Is there a window of opportunity for treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis?. Arthritis Rheumatol. 66 (6), 1405-1413 (2014).
  41. Nada, D. W., et al. Short-term outcomes and predictors of effectiveness of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Med (Lausanne). 8, 665028 (2021).
  42. Baris, H. E., Anderson, E., Sozeri, B., Dedeoglu, F. Impact of biologics on disease course in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 37 (12), 3263-3273 (2018).
  43. Barut, K., et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients. Int J Rheum Dis. 22 (9), 1661-1669 (2019).
  44. De Benedetti, F., et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 367 (25), 2385-2395 (2012).
  45. Nakaoka, Y., et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis. 77 (3), 348-354 (2018).

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

العلاج بالتوسيليزومابمتلازمة تنشيط البلاعم الثانوية المستعصيةالعلاج بالجلوكوكورتيكويدسيكلوسبورين أملامح السيتوكيناتالمعايير المختبريةالاستجابة السريريةالأحداث الضائرة
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.