مقارنة ملفات السلامة لميسوبروستول ودينوبروستون المعطى عن طريق المهبل: دراسة استرجاعية لليقظة الدوائية

ملخص

تقارن هذه الدراسة ملفات السلامة لميزوبروستول ودينوبروستون المعطى عن طريق المهبل باستخدام بيانات FAERS من 2004 إلى 2023.

الملخص

الميزوبروستول والدينوبروستون هما أكثر العوامل استخداما لنضج عنق الرحم أثناء تحفيز المخاض. ومع ذلك، لا تزال بيانات السلامة المقارنة محدودة، خاصة فيما يتعلق بالأحداث السلبية النادرة والاستخدام خارج التصنيف. تم الحصول على البيانات من قاعدة بيانات نظام تقارير الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FADA) للفترة من الربع الأول من عام 2004 حتى الربع الرابع من عام 2023. تم استخراج تقارير الأحداث السلبية (AE) التي تتعلق بإعطاء ميسوبروستول ودينوبروستون المهبلية، تلاها إزالة التكرار واستبعاد الحالات التي لم تكن هناك طريقة محددة للاستخدام. تم تضمين ما مجموعه 3,925 جرعة متعلقة بالميزوبروستول و1,191 جرعة تدفئة مرتبطة بالدينوبروستون للتحليل. ثم تمت مقارنة الخصائص السريرية بين المجموعتين. تم إجراء كشف إشارات اليقظة الدوائية على مستويين فئة أعضاء النظام (SOC) والمستوى المفضل (PT) باستخدام طرق عدم التناسب والبايزي، بما في ذلك نسب الاحتمالات الإخبارية (RORs)، ونسب التقارير النسبية (PRRs)، ومكونات المعلومات (ICs)، والمتوسطات الهندسية البايزية التجريبية (EBGMs). لوحظت ملفات أمان مميزة بين الوكيلين. كان الدينوبروستون مرتبطا بشكل أساسي بمضاعفات الحمل، بما في ذلك إشارات أقوى لتمزق الرحم ونزيف ما بعد الولادة. على النقيض من ذلك، كان الميزوبروستول مرتبطا بشكل أكبر بالأحداث المتعلقة بإنهاء الحمل، بما في ذلك الإجهاض غير الكامل، بالإضافة إلى الآثار الجانبية المعوية مثل ألم البطن. كما أظهر الميزوبروستول إشارة أقوى للاستخدام خارج الملصق. تشير هذه النتائج إلى أن الميزوبروستول والدينوبروستون المعطى عن طريق المهبل يظهران ملفات أمان مختلفة، مما قد يساعد في اتخاذ القرار السريري أثناء تحفيز المخاض من خلال تسليط الضوء على المخاطر المحتملة المرتبطة بكل عامل. ومع ذلك، وبما أن FAERS هو نظام تقارير عفوية يخضع لنقص في التقارير، وتحيز التقارير، وعدم القدرة على إثبات السببية، يجب تفسير النتائج بحذر. هناك حاجة لمزيد من الدراسات المستقبلية للتحقق من صحة هذه الملاحظات الأمنية.

المقدمة

يلعب تحفيز الولادة دورا حيويا في إدارة الولادة، خاصة في الحالات التي يحتاج فيها إلى بدء المخاض. تعزيز نضج عنق الرحم أمر ضروري لضمان عملية ولادة سلسة¹. عدم نضج عنق الرحم يمكن أن يؤدي إلى ولادة طويلة الأم، مما يزيد من خطر المضاعفات الأمومة وحديثي الولادة. لذلك، فإن استخدام العوامل الدوائية المناسبة لتسهيل نضج عنق الرحم يعزز سلامة وكفاءة تحفيز الولادة². ومع ذلك، تظهر طرق الحث الحالية والعوامل الدوائية تفاوتات كبيرة في الفعالية والسلامة³، مما يستلزم المزيد من الأبحاث لتحسين وتوحيد تطبيقها السريري.

تستخدم البروستاجلاندينات على نطاق واسع لتحفيز المخاض، حيث يعد الميزوبروستول والدينوبروستون أكثر العوامل استخداما لنضج عنق الرحم، خاصة عن طريق الإعطاء المهبلي^4،5. ومع ذلك، تختلف هذه الأدوية بشكل كبير في آليات عملها، وخصائصها الدوائية، وملفات السلامة ^6,7. الميزوبروستول، وهو نظير للبروستاجلاندين E1 (PGE1)، يعمل على مستقبلات البروستاجلاندين في عنق الرحم والعضلة الملساء في الرحم عند إعطاؤه مهبليا، مما يعزز تليين عنق الرحم وتوسعه بينما يحفز انقباضات الرحم^في الوقت نفسه. قد تدعم بدءه السريع من الإجراءات وطرق الإدارة المرنة استخدامه في بيئات تختار العمالة^{المختارة. 9}. في المقابل، يعطى الدينوبروستون، وهو نظير للبروستاجلاندين E2 (PGE2)، بشكل أساسي كتركيبة مهبلية مستمرة الإفرار، مما يسهل تحلل الكولاجين في الجرومة العنقية، مما يزيد من ليونة عنق الرحم وتوسعها، كما يحفز انقباضات الرحم^10,11. نظرا لتأثيره الدوائي المطول، قد يكون الدينوبروستون مفيدا في البيئات السريرية حيث يفضل النضج المستمر للعنق والتحكم في الاستخدام.

في الممارسة السريرية، تعد سلامة الأدوية وقابليتها للتحمل، عاملين حاسمين في اتخاذ القرار، خاصة في طب التوليد، حيث تتأثر التدخلات الدوائية مباشرة بصحة الأم وحديثي الولادة. على الرغم من أن الدراسات السابقة أبلغت عن أحداث سلبية شائعة (AEs) والمخاطر المحتملة المرتبطة بالميزوبروستول والدينوبروستون، إلا أن هناك حاجة لمزيد من التحليل والمقارنة لملفات السلامة بينهما¹². تشير الدراسات الحالية إلى أن أكثر التفاعلات السلبية شيوعا المرتبطة بالميزوبروستول هي من نوع الجهاز الهضمي، بما في ذلك الغثيان، والقيء، والإسهال، ^{والحمى.} بالإضافة إلى ذلك، قد يسبب الميزوبروستول انقباضات رحمية مفرطة، مما يزيد من خطر تمزق الرحم، خاصة لدى النساء اللاتي لديهن تاريخ العملية القيصرية¹. من ناحية أخرى، تشمل التغيرات البالغة المبلغ عنها للدينوبروستون الصداع، وألم البطن، والغثيان، والنزيف المهبلي¹⁵. علاوة على ذلك، أشارت الدراسات إلى أن الدينوبروستون قد يسبب انقباضات رحمية مفرطة واضطرابات في معدل ضربات قلب الجنين¹⁶. مقارنة بالدينوبروستون، ارتبط الميزوبروستول الفموي بمعدلات أقل في العملية القيصرية، فرط تحفيز الرحم، وتغيرات في معدل ضربات قلب الجنين، رغم أن عدد الولادات المهبلية أقل خلال 24 ساعة^و17 دقيقة. ومع ذلك، فإن معظم الأدلة مستمدة من التجارب السريرية أو الدراسات في مركز واحد مع أحجام عينات محدودة وقدرة غير كافية على اكتشاف الأحداث النادرة، والتي قد لا تعكس السلامة الحقيقية بشكل كامل. بالإضافة إلى ذلك، لا تزال البيانات المقارنة المباشرة عن الاستخدام المهبلي محدودة. لذلك هناك حاجة إلى دراسات إضافية لتوصيف ملفات التحليل الهوائي والمخاطر المرتبطة بها بشكل أفضل. وهذا مهم بشكل خاص لحالات التوليد النادر ولكنها الخطيرة، والتي يصعب اكتشافها بشكل كاف في التجارب أو الدراسات المركزية بسبب حجم العينة المحدود والمتابعة المحدودة.

نظام تقارير الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS) هو قاعدة بيانات كبيرة للتقارير العفوية تستخدم على نطاق واسع في اليقظة الدوائية بعد التسويق¹⁸. على الرغم من القيود الجوهرية مثل التقليل من التقرير، وتحيز التقارير، ونقص الاستنتاج السببي، يظل أداة رئيسية لاكتشاف الإشارات ويكمل الأدلة السريرية من خلال توفير بيانات سلامة واقعية. على عكس التجارب السريرية التقليدية، قد يساعد FAERS في تحديد أنماط الاضطرابات النادرة أو غير المتوقعة أو غير المعترف بها بعد تعاطي المخدرات في بيئات سريرية أوسع، رغم أنه يجب تفسير الإشارات المكتشفة على أنها ارتباطات تقارير بدلا من أدلة سببية. لا تزال الأدلة المقارنة حول سلامة الميزوبروستول المهبلي والدينوبروستون في FAERS محدودة. لذلك، قد توجد اختلافات بين الوكلين في ملفات AE الخاصة بهما، وكذلك في توزيع وقوة إشارات السلامة عبر فئات أعضاء النظام وأنواع الأحداث. باستخدام بيانات FAERS من 2004 إلى 2023، قارنت هذه الدراسة بشكل منهجي بين المضادات المضادة المرتبطة بالميزوبروستول المهبلي والدينوبروستون لمعالجة الثغرات في الأدلة الحالية وتقديم تقييم أكثر شمولا لسلامتهما. قد تساعد النتائج الأطباء على التعرف على إشارات السلامة المحتملة أثناء تحفيز المخاض، وتوجيه المراقبة الدقيقة لاضطرابات الأم والجنين الخطيرة في حالات الحمل، ودعم المزيد من التحقق في الدراسات المستقبلية ومصادر البيانات الواقعية الأخرى.

البروتوكول

استخدم هذا البحث بيانات متاحة للجمهور ولم يشمل الحيوانات أو البشر. لذلك، لم تكن هناك حاجة لموافقة أخلاقية.

مصدر البيانات
استخدمت هذه الدراسة الاستعادية تقارير التحليل المبكر المتاحة للجمهور من قاعدة بيانات FAERS لإجراء تحليل مقارن للانفجارات المبكرة المرتبطة بإعطاء الميزوبروستول والدينوبروستون المهبلية. باعتبارها نظاما عالميا للإبلاغ عن الأدوية الطارئة المرتبطة بالأدوية، تعد قاعدة بيانات FAERS موردا حيويا للوكالات التنظيمية والباحثين في مراقبة وتقييم سلامة الأدوية في بيئات واقعية. لهذا التحليل، تم استخراج بيانات شاملة حول الميزوبروستول والدينوبروستون المعطى عن طريق المهبل من FAERS، وتغطي الفترة من الربع الأول من عام 2004 حتى الربع الرابع من عام 2023. تضمنت هذه المجموعة معلومات رئيسية مثل التفاصيل الديموغرافية، والبيانات الخاصة بالأدوية، وتقارير الاضطراب المبكر، ونتائج المرضى، ومصادر التقارير. سهلت هذه البيانات الواسعة إجراء تحقيق شامل في الحقن الزائدة المرتبطة بإعطاء الميزوبروستول والدينوبروستون المهبلي، مما ساهم في تقييم مفصل لسلامة هذه الأدوية. تم ترميز جميع الأنظمة التنظيمية وفقا للقاموس الطبي للأنشطة التنظيمية (MedDRA، الإصدار 26.1). تم إجراء تحليلات استخراج البيانات وتنظيفها واكتشاف الإشارات باستخدام برنامج R (الإصدار 4.5.1).

تقارير التحليل الطبي وتحديد الأدوية
وبما أن FAERS لا توحد أسماء الأدوية، فقد تم استخدام أسماء العلامات التجارية والجنيسة لتحديد السجلات المرتبطة بالأدوية المستهدفة. خلال عملية التنقيب عن البيانات، أجريت عمليات بحث نصية في قاعدة بيانات إدارة الغذاء والدواء العامة باستخدام أسماء العلامات التجارية والأسماء العامة لتحديد التقارير المتعلقة بالدواءين. تم استخراج تقارير AE التي تم تمييزها صراحة ك "ميزوبروستول" أو "دينوبروستون" أو أسمائها التجارية كحالات مشتبه بها الرئيسية (انظر الجدول التكميلي 1 والجدول التكميلي 2 لأسماء الأدوية المستخدمة في الفحص). لتحديد سجلات إعطاء المهبل، تم فحص التقارير باستخدام معلومات مسار الإعطاء المتوفرة في FAERS. تم تضمين التقارير الوحيدة التي أشارت إلى إعطاء ميسوبروستول أو دينوبروستون المهبلي في التحليل النهائي. تم استبعاد التقارير التي تحتوي على طرق إعطاء مفقودة أو غير معروفة أو غير مهبلية.

الجدول التكميلي 1: الأسماء العامة والعلامات التجارية المستخدمة لتحديد التقارير المتعلقة بالميزوبروستول في قاعدة بيانات FAERS. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الملف.

الجدول التكميلي 2: الأسماء العامة والعلامات التجارية المستخدمة لتحديد التقارير المتعلقة بالدينوبروستون في قاعدة بيانات FAERS. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الملف.

استخراج البيانات
لتحليل البيانات من قاعدة بيانات FAERS، تم إجراء معالجة البيانات وفقا لإجراء إزالة التكرار الموصى به من إدارة الغذاء والدواء. في البداية، تم استخراج 19,842,493 سجلا ديموغرافيا (DEMO). بعد إزالة 3,174,322 سجلا مكررا، تم الاحتفاظ ب 16,668,171 سجلا فريدا. بالإضافة إلى ذلك، تم استرجاع 80,716,249 سجلا متعلقا بالأدوية و48,387,071 سجل رد فعل. من بين هذه التقارير، بلغ إجمالي تقارير AE التي حددت صراحة الدينوبروستون كدواء مشتبه به رئيسي (PS) 1,316، وهو ما يعادل 4,068 سجل AE على مستوى الدرجة المفضلة (PT) مرتبطة بتأثيرات الدينوبروستون المستحثة. وبالمثل، بلغ تقرير AE تحديد الميزوبروستول صراحة كPS ليصل إلى 9,884، وهو ما يعادل 37,297 سجل AE على مستوى PT مرتبط بAEs المستحثة بواسطة الميزوبروستول. تمثل هذه الأرقام التحديد الأولي الخاص بالدواء قبل المزيد من القيود حسب طريق الإعطاء. تم استبعاد التقارير التي تحتوي على معرفات حالة مفقودة، أو سجلات مكررة، أو معلومات دوائية غير مكتملة أثناء تنظيف البيانات. عندما تم تحديد عدة نسخ من نفس الحالة، تم الاحتفاظ فقط بأحدث نسخة وفقا لتوصيات إدارة الغذاء والدواء. بعد استبعاد الحالات التي لم تعطى مهبليا محددا، تم تضمين إجمالي 3,925 حالة تجريبية متعلقة بالميزوبروستول المهبلي و1,191 حالة تدفئة متعلقة بالدينوبروستون المهبلي في التحليل الإحصائي النهائي. يتم توضيح إجراءات تحديد الحالات، إزالة التكرار، التضمين، والاستبعاد في مخططات سير العمل (الشكل 1 والشكل 2).

الشكل 1: مخطط التدفق لاختيار تقارير AE المتعلقة بالدينوبروستون من قاعدة بيانات FAERS. مخطط تدفق يوضح عملية التعرف وإزالة التكرار والكشف عن الإشارات لتقارير AE المرتبطة بالدينوبروستون من FAERS. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الشكل 2: مخطط تدفق اختيار تقارير التحليل الهوائي المتعلقة بالميزوبروستول من قاعدة بيانات FAERS. مخطط تدفق يوضح عملية التعرف وإزالة التكرار والكشف عن الإشارات لتقارير التحليل الهوائي المرتبط بالميزوبروستول من FAERS. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

لتسهيل قابلية التكرار وتمكين القراء من التحقق من المخرجات الوسيطة لكل خطوة، تم توفير نقاط تفتيش رئيسية أيضا في الجدول التكميلي 3. شملت هذه السجلات التي تم استخراجها في البداية، والسجلات التي تم الاحتفاظ بها بعد إزالة التكرار، وتقارير الأدوية المشتبه بها الأساسية، وسجلات الحقن المهبلي على مستوى العلاج الطبيعي، وتقارير الإعطاء المهبلية النهائية المدرجة في التحليل (الجدول التكميلي 3).

الجدول الإضافي 3: سير العمل الحسابي ونقاط التحقق الوسيطة للتحقق لمعالجة بيانات FAERS واكتشاف الإشارات. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الملف.

التحليل الإحصائي
استخدمت هذه الدراسة عدة طرق كشف إشارات استنادا إلى قاعدة بيانات FAERS، بما في ذلك نسبة احتمالات التقارير (ROR) ونسبة التقارير النسبية (PRR)، لتقييم قوة الارتباط بين الإشارات الطارئة في السكان المعرضين وغير المعرضين. تم اختيار ROR وPRR لأنهما من أكثر طرق تحليل عدم التناسب استخداما في اليقظة الدوائية وأظهرتا أداء جيدا في اكتشاف الإشارات في قواعد بيانات التقارير التلقائية. تشير قيم ROR وPRR الأعلى إلى إشارات عدم تناسب أقوى وتردد أعلى للإبلاغ عن AE محدد للدواء المستهدف. تم تعريف الإشارة الإيجابية على أنها: (1) فترة ثقة منخفضة بنسبة 95٪ (ROR025) > 1 مع ثلاثة تقارير على الأقل؛ (2) PRR ≥ 2، χ² ≥ 4، وعدد التقارير ≥ 3؛ (3) IC025 > 0؛ و(4) EBGM05 > 2. الصيغ لحساب ROR وPRR وEBGM هي كما يلي:

'أ' تمثل عدد التقارير عن الدواء المستهدف والهدف الطارئ الخارجي.
يمثل 'ب' عدد التقارير للدواء المستهدف والأدوية غير المستهدفة.
'c' يمثل عدد التقارير عن الأدوية غير المستهدفة ومعدل الهدف الخارجي.
يمثل 'd' عدد التقارير المتعلقة بالأدوية غير المستهدفة والأدوية غير المستهدفة.

يمثل 'O' تكرار تقارير AE الملحوظة لدواء معين.
التردد المتوقع 'E' بناء على بيانات الخلفية.

النتائج

التحليل الوصفي
استنادا إلى بيانات FAERS من الربع الأول من 2004 حتى الربع الرابع من 2023، تم تضمين ما مجموعه 1,567 تقريرا عن الميسوبروستول و388 تقريرا عن الدينوبروستون بعد إزالة التكرار واستبعاد الحالات التي لم تعطى بشكل مهبلي محدد.

الاتجاه الزمني الموضح في الشكل 3 يظهر تذبذبا كبيرا في تقارير AE الخاصة بالطور لميزوبروستول. بين عامي 2004 و2007، انخفض عدد التقارير بشكل حاد من 299 سنويا إلى 49 سنويا (بانخفاض 83.6٪). في السنوات الستة عشر التالية، ظل عدد التقارير منخفضا نسبيا، تراوح بين 22 و82 حالة سنويا. وعلى النقيض من ذلك، ظل حجم التقارير السنوي للدينوبروستون مستقرا نسبيا، حيث تراوح باستمرار بين 8 و36 حالة سنويا.

الشكل 3: الاتجاهات في تقارير الميسوبروستول والدينوبروستون من الربع الأول من 2004 إلى الربع الرابع من 2023. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

يعرض الجدول 1 الخصائص السريرية للمرضى الذين تعرضوا لاضطرابات الطيران بعد إعطاء الميزوبروستول أو الدينوبروستون المهبلي. كانت غالبية التأثيرات المبكرة لكلا الدواءين مركزة لدى النساء في سن الإنجاب، حيث كان متوسط العمر 28 سنة (النطاق الربعي: 23-34) للحالات المرتبطة بالميزوبروستول و32 سنة (النطاق الربعي: 27–35) للحالات المرتبطة بالدينوبروستون. فيما يتعلق بنوع التقرير، تم الإبلاغ بشكل رئيسي عن الاضطرابات المرتبطة بالميزوبروستول من قبل المهنيين الصحيين الآخرين (1,974 حالة، 50.29٪)، في حين تم الإبلاغ عن الاضطرابات الطارئة المرتبطة بالدينوبروستون بشكل رئيسي من قبل الصيادلة (335 حالة، 28.13٪).

من بين الحالات التي تم توثيقها بوضوح، لوحظت نتائج خطيرة - بما في ذلك دخول المستشفى، الإعاقة، الأحداث المهددة للحياة، أو الوفاة - في 54.47٪ من حالات الدينوبروستون و69.64٪ من حالات الميزوبروستول. كان الاستشفاء هو النتيجة الخطيرة الأكثر شيوعا، حيث شكلت 34.91٪ من حالات الميزوبروستول و23.96٪ من حالات الدينوبروستان. استندت تحليلات النتائج إلى معلومات النتائج السريرية المتاحة المسجلة في جدول FAERS OUTC. تم التعامل مع التقارير التي لم تحتوي على نتائج موثقة على أنها مفقودة واستبعدت من الحسابات الخاصة بالنتائج. تم حساب نسب النتائج باستخدام بيانات النتائج المتاحة فقط. نظرا لأن تقرير FAERS الواحد قد يتضمن عدة رموز نتائج، فإن النسب المبلغ عنها لا تمثل معدلات الإصابة الحقيقية.

كشفت تحليلات التوزيع الجغرافي أن التفاعلات المبكرة المرتبطة بالدينوبروستون من المناطق غير الأمريكية كانت مركزة بشكل رئيسي في ألمانيا (9.06٪)، بينما كانت التقارير المتعلقة بالميزوبروستول في الغالب من كندا (24.62٪). تسلط هذه النتائج الضوء على الحاجة لمزيد من التحقيق في التباين الجغرافي لإشارات اليقظة الدوائية والتأثير المحتمل للتحيزات في التقارير على تقييمات السلامة. يجب تفسير هذه الأنماط الجغرافية بحذر، لأنها قد تعكس تحيزات التقارير، واختلافات في ممارسات المراقبة الدوائية الإقليمية، وإمكانية الوصول إلى أنظمة الإبلاغ.

الجدول 1: الخصائص السريرية للمرضى الذين يعانون من التغيرات الهوائية بعد إعطاء الميزوبروستول والدينوبروستون المهبل. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الجدول.

تحليلات عدم التناسب
يوضح الجدول 2 المستويات الصلبة المرتبطة بدينوبروستون وميزوبروستول. تكشف SOCs ذات المكونات المعلوماتية (IC > 0) عن خمسة أنظمة رئيسية مرتبطة عادة بكلا الدواءين: "حالات الحمل، الفجن وحالات ما حول الولادة" (دينوبروستون: 359 حالة؛ الميزوبروستول: 981 حالة، "الإصابة، التسمم والمضاعفات الإجرائية" (206 حالات مقابل 543 حالة)، "اضطرابات الجهاز التناسلي والثدي" (72 حالة مقابل 163 حالة)، "اضطرابات الأوعية الدموية" (47 حالة مقابل 401 حالة)، و"اضطرابات الدم والجهاز اللمفاوي" (38 حالة مقابل 138 حالة). بالإضافة إلى ذلك، يرتبط الدينوبروستون تحديدا ب "اضطرابات القلب" (43 حالة)، بينما يظهر الميزوبروستول إشارة فريدة ل "اضطرابات خلقية وعائلية وجينية" (18 حالة).

يجب تفسير تحليل قوة الإشارة كإشارات عدم تناسب بدلا من دليل على السببية. في حالات SOC المرتبطة بالحمل، يمتلك دينوبروستون قوة إشارة أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بالميزوبروستول (نسبة الفائدة = 68.93 مقابل 53.74؛ PRR = 48.46 مقابل 40.56; EBGM05 = 48.35 مقابل 40.33)، مع قيمة كاي تربيعي 16,752.45، مما يشير إلى ارتباط قوي. في اضطرابات الجهاز التناسلي، يحافظ الدينوبروستون أيضا على إشارة خطر أعلى (ROR = 6.24 مقابل 4.20، EBGM05 = 5.92 مقابل 4.07). ومن الجدير بالذكر أن الميزوبروستول يظهر إشارة أكثر أهمية في أمراض الأوعية الدموية (ROR = 5.19 مقابل 1.87)، كما أن لديه إشارة أقوى قليلا في اضطرابات الدم والجهاز اللمفاوي (ROR = 2.43 مقابل 2.19). لم يتم اكتشاف إشارات ذات دلالة في فئات SOC الأخرى، مما يشير إلى اختلافات في أنماط الإبلاغ عن AE بين الأدوية بدلا من السمية المؤكدة الخاصة بالأعضاء. يجب إيلاء اهتمام خاص لسمية القلب والأوعية الدموية للدينوبروستون والمخاطر المحتملة للمضاعفات الوعائية المرتبطة بالميسوبروستول.

لاستكشاف الفروق في العلاج الطبيعي بين الدواءين، مما يعكس ملفات السلامة المميزة بينهما في الاستخدام السريري، يشير الجدول 3 إلى أننا صنفنا الدواءات الجراحية حسب تكرارها لكلا الدواءين واخترنا أفضل 15 نوعا من الدواء عبر 10 فئات SOC لمزيد من التحليل.

بالنسبة للدينوبروستون، كانت إشارات الالتهاب الهوائي مرتبطة بشكل رئيسي بمضاعفات الحمل والمخاض، خصوصا النشاط الرحمي المفرط، وانفصال المشيمة، والنزيف. على سبيل المثال، أظهر انفصال المشيمة إشارة قوية (ROR = 621.85، فترة الثقة 95٪ = 430.68–897.88، EBGM05 = 589.80)، مما يشير إلى خطر محتمل للانفصال المبكر للمشيمة مع استخدام الدينوبروستون ويستحق المزيد من التحقيق. علاوة على ذلك، تمزق الرحم (نسبة التوازن = 476.03، فترة الثقة 95٪ = 321.43–704.99، EBGM05 = 455.92)، وهي مضاعفة خطيرة يرجح أنها مرتبطة بارتفاع تسرع الرحم الناتج عن الدينوبروستون (نسبة التوازن = 2774.51، EBGM05 = 2436.81). ومن الجدير بالذكر أن زيادة فرط التوتر الرحمي (ROR = 4821.76، EBGM05 = 3843.10) وفرط التحفيز الرحمي (ROR = 13760.22، EBGM05 = 8313.82) تدعم أيضا إمكانية الانقباضات المفرطة. بالإضافة إلى ذلك، أظهر النزيف بعد الولادة قوة إشارة عالية جدا (نسبة النزيف = 826.54، فترة الثقة 95٪ = 578.10–1181.75، EBGM05 = 775.70)، مما يشير إلى زيادة خطر النزيف الشديد بعد الولادة. كما ارتبط الدينوبروستون بانخفاض مستويات الهيموغلوبين (نسبة التوزيع = 13.21، EBGM05 = 12.95)، مما يشير إلى مخاطر محتملة لفقدان الدم المفرط أو التأثيرات الدموية. ومع ذلك، وبسبب القيود الكامنة في قاعدة بيانات FAERS، تعكس هذه النتائج ارتباطات تقارير قائمة على عدم التناسب بدلا من العلاقات السببية المؤكدة بين تعرض الدينوبروستونات وتأثيرات الضرر الملحوظ.

بالنسبة للميزوبروستول، كانت إشارات التجسس الهوائي مرتبطة ارتباطا وثيقا بأحداث إنهاء الحمل وردود الفعل السلبية في الجهاز الهضمي. كان الإجهاض غير الكامل من أبرز التغيرات المرتبطة بالميزوبروستول (نسبة التقييم = 3274.53، فترة الثقة 95٪ = 2943.17–3643.20، EBGM05 = 2020.57)، مما يشير إلى خطر الطرد غير الكامل من كيس الحمل أثناء إنهاء الحمل. بالإضافة إلى ذلك، تظهر إشارة الحمل المستمر (نسبة الحمل = 93.92، فترة الثقة 95٪ = 81.59–108.12، EBGM05 = 87.92) أنماط تقارير غير متناسبة تتوافق مع الاستخدام المقصود وخارج التسمية. ومن الجدير بالذكر أن الميزوبروستول أظهر إشارات قوية ل "استخدام المنتج في المؤشرات غير المعتمدة" (ROR = 6.43، EBGM05 = 6.32) والاستخدام خارج العلامة (ROR = 3.92، EBGM05 = 3.79)، مما يبرز تطبيقات سريرية محتملة غير قياسية بدلا من نتائج السلامة المؤكدة.

فيما يتعلق بالتنفس الهوائي في الجهاز الهضمي، أظهر ألم البطن الناتج عن الميزوبروستول قوة إشارة ذات دلالة كبيرة (ROR = 5.12، فاصل الثقة 95٪ = 4.14–6.34، EBGM05 = 5.03)، وربما مرتبط بتأثيراته الحامية. علاوة على ذلك، ارتبط الدواء بالبركسيا (ROR = 4.28، EBGM05 = 4.20) والقشعريرة (ROR = 5.22، EBGM05 = 5.17)، مما يشير إلى استجابة التهابية جهازية محتملة. بالإضافة إلى ذلك، تشير النزيف (ROR = 64.08، EBGM05 = 58.33)، النزيف المهبلي (ROR = 8.41، EBGM05 = 8.32)، وفقر الدم (ROR = 9.26، EBGM05 = 9.02) إلى أن الميزوبروستول قد يشكل درجة معينة من خطر فقدان الدم.

بشكل عام، يظهر تحليل 3,925 من الميزوبروستول و1,191 من حقن الدينوبروستون المهبلي أنماط عدم تناسب واضحة. يرتبط الدينوبروستون بإشارات أقوى لمضاعفات الحمل والولادة، بينما يظهر الميزوبروستول إشارات أعلى للأحداث المتعلقة بإنهاء الحمل والأحداث الهضمية، وكذلك الاستخدام غير المسمي. تدعم هذه النتائج الفرضية القائلة بأن الدواءين لهما ملفات أمان مختلفة في بيانات التقارير الواقعية. ومع ذلك، يجب تفسير النتائج في ضوء القيود الكامنة في أنظمة التقارير التلقائية، بما في ذلك التقليل من التقرير، والتحيز في التقارير، والاختلافات الإقليمية في ممارسات اليقظة الدوائية. توفر الدراسة الحالية رؤى مفيدة للأطباء حول أنماط التجسس المحتملة المرتبطة بالميزوبروستول والدينوبروستون التي تعطى عن طريق المهبل. ومع ذلك، يجب تفسير إشارات السلامة المحددة كنتائج تولد فرضيات بدلا من دليل على السببية أو الخطر المطلق. لذلك، يجب أن تدمج الدراسات المستقبلية بيانات FAERS مع السجلات المستقبلية، والسجلات الصحية الإلكترونية، ومجموعات البيانات الواقعية واسعة النطاق، والدراسات السريرية متعددة المراكز لتعزيز صحة هذه الإشارات وتوضيح أهميتها السريرية.

الجدول 2: إشارات AE على مستوى SOC للدينوبروستون والميزوبروستول. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الجدول.

الجدول 3: إشارات AE على مستوى العلاج الطبيعي للدينوبروستون والميزوبروستول. يرجى الضغط هنا لتحميل هذا الجدول.

توفر البيانات:
تم استخراج بيانات هذه الدراسة من نظام تقارير الأحداث السلبية التابع لإدارة الغذاء والدواء (FAERS). جميع مجموعات بيانات FAERS متاحة للجمهور عبر موقع FDA Open Data (https://open.fda.gov/data/faers).

المناقشة

استنادا إلى تحليل البيانات من قاعدة بيانات FAERS، قارنت هذه الدراسة ملفات التحليل الهوائي للميزوبروستول والدينوبروستون عند إعطاؤهما عبر المسار المهبلي. كشفت النتائج عن اختلافات كبيرة في ارتباط الدواءين ب AEs. تدعم هذه النتائج الفرضية القائلة بأن الميزوبروستول والدينوبروستون يظهران ملفات AE مميزة وتساعد في معالجة محدودية توفر بيانات السلامة المقارنة الواقعية واسعة النطاق لهذه العوامل الشائعة الاستخدام لعلاج العناق الطبيعي. ومع ذلك، تمثل الإشارات المرصودة ارتباطات تقارير أكثر من كونها علاقات سببية مؤكدة. أظهر عدد تقارير AE لميزوبروستول تقلبات دورية، بينما ظلت التقارير السنوية للدينوبروستون مستقرة نسبيا. كان كل من الميزوبروستول والدينوبروستون مرتبطين بمضاعفات الجهاز التناسلي وفترة ما حول الولادة، خاصة ضمن حالة "الحمل، الفأس، وحالات ما حول الولادة". أظهر الدينوبروستون ارتباطا أقوى باضطرابات شديدة مثل فرط استجابة الرحم، وانفصال المشيمة، والنزيف، بينما كان الميزوبروستول مرتبطا بشكل أوثق بالأحداث المرتبطة بإنهاء الحمل وردود الفعل السلبية في الجهاز الهضمي. بالإضافة إلى ذلك، كانت إشارات "الاستخدام خارج الملصق واستخدام المنتج في المؤشرات غير المعتمدة" أقوى بشكل ملحوظ بالنسبة للميزوبروستول، مما يشير إلى درجة معينة من التطبيق السريري غير القياسي. من منظور منهجي، تبرز هذه النتائج أيضا أهمية توحيد أسماء الأدوية الصارم، وإزالة التكرار، وفحص مسار الإعطاء، وتحديد الدواء المشتبه به به الأساسي عند استخدام بيانات FAERS لمقارنة ملفات سلامة الأدوية.

أظهرت الأبحاث الحالية أن الميزوبروستول والدينوبروستون يستخدمان على نطاق واسع في طب التوليد وأمراض النساء، خاصة في إنهاء الحمل، وتحفيز المخاض، وإدارة نزيف ما بعد الولادة¹⁹. ومع ذلك، فإن بيانات السلامة لهذه العوامل تستمد إلى حد كبير من التجارب العشوائية المحكمة والدراسات الرصدية السريرية الصغيرة النطاق، مع بقاء التحليلات المنهجية للبيانات الواقعية واسعة النطاق محدودة نسبيا. تشير الدراسات الدولية إلى أن الميزوبروستول يستخدم على نطاق واسع للإجهاض الطبي وإنهاء الحمل، بينما يستخدم الدينوبروستون بشكل أساسي لتحفيز الولادة^20,21. فيما يتعلق بالإجهاضات الهوائية، تشير الدراسات إلى أن الميزوبروستول مرتبط بشكل رئيسي بالمخاطر المرتبطة بإنهاء الحمل، مثل الإجهاض غير الكامل، بينما يرتبط الدينوبروستون بشكل أقوى بمضاعفات الحمل، بما في ذلك الانقباضات غير الطبيعية في الرحم، وانفصال المشيمة، وتمزق الرحم⁴. توفر نتائج الدراسة الحالية درجة من الدعم لهذه الملاحظات.

فيما يتعلق بأنواع التحفيز المحددة، أظهر الدينوبروستون ارتباطا أقوى بمضاعفات شديدة حول الولادة، مثل فرط تحفيز الرحم (ROR = 13,760.22)، تمزق الرحم (ROR = 476.03)، وانفصال المشيمة (ROR = 621.85). تتوافق هذه النتائج مع دراسة أشارت إلى أن الدينوبروستون قد يزيد بشكل كبير من خطر فرط تحفيز الرحم أثناء تحفيز المخاض، مما يؤدي إلى مضاعفات تولدية شديدة²²، وهو ما يتوافق مع دوره الدوائي كعامل قوي لتوتر الرحم²³. من منظور دوائي، قد يعزى التأثير الأقوى للدينوبروستون إلى المدة الطويلة لتأثيره وتأثيره المستمر على الرحم^. خصائصه في الإطلاق المستمر (الحفاظ على إطلاق PGE2 لمدة 24 ساعة) تنشط مستقبلات EP3 في العضلات الملساء للرحم باستمرار، مما قد يؤدي إلى زيادة توتر الرحم وزيادة خطر تمزق الرحم، وانفصال المشيمة، وضيق الجنين²⁵. كما حددت هذه الدراسة وجود علاقة مهمة بين الدينوبروستون وضيق الجنين (ROR = 296.5) بالإضافة إلى بطء القلب الجنيني (ROR = 544.05). أظهر تحليل أنه، مقارنة بالأوكسيتوسين، يقلل الدينوبروستون من مدة المخاض بشكل ملحوظ، لكنه في الوقت نفسه زاد من حدوث فرط تحفيز الرحم وضيق الجنين²⁶. وبالمثل، أفادت مراجعة منهجية وتحليل تلوي أن تسرع الرحم الناتج عن الدينوبروستون وفرط التحفيز قد يساهم في أنماط غير طبيعية في معدل ضربات قلب الجنين، بما في ذلك بطء القلب الجنيني²⁷. لذلك، في الممارسة السريرية، من الضروري مراقبة تقلصات الرحم بعناية عند استخدام الدينوبروستون، ويجب تعديل أنظمة الجرعات حسب حالة كل مريض لتقليل خطر المضاعفات الشديدة. ومع ذلك، يجب تفسير هذه النتائج بحذر، حيث أن إشارات عدم التناسب من FAERS لا تثبت السببية أو تحدد المخاطر المطلقة. بالإضافة إلى ذلك، وجدت هذه الدراسة وجود علاقة مهمة بين الدينوبروستون والنزيف بعد الولادة (نسبة الفائدة = 826.54). بينما تتوافق هذه النتيجة مع معظم الدراسات السابقة، لم تلاحظ بعض التجارب العشوائية المحكمة هذا الخطر. قد ينبع هذا التناقض من فترة المراقبة في التجارب السريرية (عادة ما تقتصر على 24 ساعة بعد الولادة)، والتي قد لا تلتقط أحداث النزيف المتأخر بعد الولادة (PPH)، بينما تشمل بيانات FAERS فترات متابعة أطول. ومن الجدير بالذكر أن الدينوبروستون أظهر إشارات أقوى قليلا من الميزوبروستول فيما يتعلق بالاضطرابات الدموية، والتي قد تكون مرتبطة بمضاعفات مرتبطة بالنزيف مثل انخفاض مستويات الهيموغلوبين ونزيف ما بعد الولادة.

على النقيض من ذلك، فإن التأثيرات الجانبية المرتبطة بالميزوبروستول ترتبط بشكل أوثق بإنهاء الحمل والآثار الجانبية على الجهاز الهضمي²⁸. وجدت هذه الدراسة أن الميزوبروستول أظهر إشارات قوية لتغيرات الالتهاب الهوائية الرئيسية، بما في ذلك الإجهاض غير الكامل (ROR = 3,274.53)، وألم البطن (ROR = 5.12)، والحساسية الحمى (ROR = 4.28)، مما يشير إلى خطر محتمل لطرد الجنين غير الكامل وردود فعل التهابية جهازية أثناء إنهاء الحمل، مما يدعم هذا الاستنتاج أكثر. من منظور دوائي، قد ترتبط هذه التأثيرات بآليتها كنظير ل PGE1. يمارس الميزوبروستول تأثيراته من خلال ارتباطه بمستقبلات البروستاجلاندين E (EP)، مما يسهل انقباضات الرحم ونضج عنق الرحم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يعزز تنشيط مستقبلات EP في الجهاز الهضمي نشاط العضلات الملساء، مما يساهم في التفاعلات السلبية الشائعة في الجهاز الهضمي المرتبط بميسوبروستول²⁹. علاوة على ذلك، وجدت هذه الدراسة أنه مقارنة بالدينوبروستون، أظهر الميزوبروستول إشارة أقوى للاضطرابات الوعائية (نسبة ROR = 5.19 مقابل 1.87)، مما يتوافق مع التقارير السابقة التي تشير إلى أن الميزوبروستول قد يزيد من خطر الإصابة بالجلطة وارتفاع ضغط الدم³⁰. علاوة على ذلك، أظهر الميزوبروستول إشارات قوية ل "الاستخدام خارج العلامة واستخدام المنتج في المؤشرات غير المعتمدة"، مما يشير إلى نسبة عالية محتملة من التطبيقات خارج التصنيف في الممارسة السريرية. قد تكون التغيرات في المؤشرات وأنظمة الجرعات وخصائص المرضى المرتبطة بالاستخدام خارج المعلم قد أثرت على أنماط الإبلاغ الملحوظة. لذلك، من الضروري تعزيز اليقظة الدوائية لضمان الاستخدام العقلاني والمنظم للميزوبروستول.

كشفت هذه الدراسة، التي استندت إلى تحليل واسع النطاق لقاعدة بيانات FAERS، عن طيف AE وملف السلامة لميزوبروستول والدينوبروستون عند إعطاؤهما عبر الطريق المهبلي. ميزة عملية لهذا السير هي أنه يوفر نهجا فعالا وقابلا للتوسع لفحص بيانات المراقبة الدوائية الواقعية واسعة النطاق، مع بقائه قابلا للتطبيق على أدوية أخرى أو طرق الإعطاء مع التعديلات المناسبة. ومع ذلك، كنظام تقارير عفوية، فإن قاعدة بيانات FAERS تعاني من بعض القيود. أولا، قد يؤدي التقليل من الإبلاغ عن الاضطرابات السريعة الخفيفة إلى تقدير مبالغ فيه لفروق الشدة، كما أن FAERS معرض أيضا لتحيز التقرير، والتقارير المكررة، والمعلومات السريرية غير المكتملة، والبيانات المفقودة. ثانيا، نظرا لعدم توفر معلومات المقام، لا يمكن حساب الحدوث الحقيقي للعوامل العاتية. ثالثا، نقص معلومات الجرعة والتعرض التفصيلية يعيق تحليل الجرعة-الاستجابة، وقد يؤثر تحيز المؤشر على التفسير. علاوة على ذلك، لا يزال التشويش المتبقي وتحيز الإبلاغ أمرا لا مفر منه، ولا يمكن لتحليلات عدم التناسب تفسير الفروق الكاملة في خصائص المرضى أو المؤشرات السريرية، ولا يمكنها إلا اكتشاف إشارات السلامة المحتملة بدلا من إثبات علاقات سببية. لتخفيف هذه القيود، طبقنا إجراء إزالة التكرار الموصى به من إدارة الغذاء والدواء، وقيدنا التحليل على التقارير التي تم فيها تسجيل الدواء المستهدف كمشتبه به رئيسي، وتوحيد التحليل باستخدام PTs MedDRA، واستخدمنا خوارزميات متعددة لكشف الإشارات لتحسين متانة النتائج. ومع ذلك، يجب اعتبار FAERS أداة تكميلية لتوليد الإشارات بدلا من كونها بديلا عن التجارب العشوائية المحكمة أو السجلات الصحية الإلكترونية أو قواعد بيانات المطالبات أو السجلات المستقبلية، التي هي الأنسب لتقدير الحدث، والتحكم في الالتباس، والتحقق من الروابط السببية. لذلك، يجب أن تدمج الأبحاث المستقبلية السجلات الصحية الإلكترونية (EHR)، والبيانات الواقعية (RWD)، والسجلات المستقبلية، والدراسات السريرية المستقبلية، باستخدام طرق مثل مطابقة نقاط الميل للسيطرة على المسببات السريرية، وتحديد الفئات عالية الخطورة، وتحسين استراتيجيات الأدوية الشخصية لتعزيز سلامة الأدوية المرتبطة بالحمل. بالإضافة إلى ذلك، فإن الجمع بين الدراسات الرصدية متعددة المراكز والتجارب العشوائية المحكمة سيوفر تقييما أكثر شمولا لملفات سلامة الميزوبروستول والدينوبروستون، مما يوفر دعما أقوى قائما على الأدلة لاتخاذ القرار السريري.

في الختام، على الرغم من أن الميزوبروستول والدينوبروستون يستخدمان على نطاق واسع في نضج عنق الرحم وتحفيز الولادة، إلا أنهما أظهرا ملفات إشارات أمان مميزة في قاعدة بيانات FAERS. كانت مخاوف السلامة المتعلقة بالدينوبروستون مرتبطة بشكل رئيسي بإدارة ما حول الولادة، خاصة المضاعفات الخطيرة المرتبطة بالحمل التي قد تكون مرتبطة بالنشاط المفرط للرحم، بينما أظهر الميزوبروستول إشارات أقوى نسبيا لأحداث إنهاء الحمل وردود فعل سلبية معوية. تشير هذه النتائج إلى أن الأطباء يجب أن يراقبوا نشاط الرحم، واضطرابات معدل ضربات قلب الجنين، والنزيف بعد الولادة، وغيرها من الاضطرابات الخطيرة المرتبطة بالحمل عند استخدام البروستاجلاندينات المهبلية لنضج عنق الرحم وتحفيز المخاض. يجب أن يتم تخصيص اختيار الأدوية وفقا لملفات المخاطر الأمومة والجنين، والمؤشرات السريرية، وإرشادات الممارسة المحلية. ومع ذلك، وبالنظر إلى القيود الجوهرية لقواعد بيانات التقارير التلقائية، يجب تفسير إشارات اليقظة الدوائية المحددة على أنها تولد فرضيات بدلا من دليل سببي. يجب أن تدمج الدراسات المستقبلية بيانات FAERS مع السجلات المستقبلية والتحليلات الواقعية واسعة النطاق لزيادة التحقق من صحة هذه الإشارات، وتحديد الفئات عالية الخطورة، وتحسين بروتوكولات سلامة أدوية التوليد.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة

الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
مجموعة بيانات FAERS (2004-2023)	إدارة الغذاء والدواء الأمريكية	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	قاعدة بيانات عامة تستخدم لاستخراج تقارير الأحداث الضائرة للميزوبروستول والدينوبروستوني.
حزمة faersR	لا يوجد	www.bioconductor.org/packages/faers	حزمة faersR المستخدمة في تحليلات عدم التناسب والكشف عن الإشارة البايزي على أساس FAERS، بما في ذلك مقاييس ROR وPRR وIC وEBGM
برنامج R (الإصدار 4.5.1)	مؤسسة R للحاسوب الإحصائي	RRID:SCR_001905	بيئة الحوسبة الإحصائية المستخدمة في جميع التحليلات.