أشارت هذه التجربة العشوائية المضبطة إلى أن إضافة لصقات نقاط الوخز الإبري إلى علاج omalizumab قد يحسن من السيطرة على الأعراض، والملفات الالتهابية، والحالة المناعية في حالات الربو التحسسي الشديد، ولكنها لم تؤثر بشكل ملحوظ على وظائف الرئة التقليدية.
مقالة بحثية
تطبيق لصقات نقاط الوخز بالإبر بالتزامن مع عقار أوماليزوماب لعلاج الربو التحسسي الشديد: تجربة عشوائية محكومة
* These authors contributed equally
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
لا يزال بعض المرضى الذين يعانون من الربو التحسسي الشديد يعانون من ضعف في السيطرة على المرض على الرغم من العلاج الموصى به في الإرشادات التوجيهية. قيمت هذه التجربة العشوائية ذات الشواهد والتصميم الاستباقي ما إذا كانت إضافة العلاج بضمادات نقاط الوخز الإبري إلى عقار omalizumab توفر فوائد إضافية في السيطرة على الربو، والمؤشرات الحيوية للالتهاب، والوظيفة المناعية، ووظائف الرئة. تم توزيع ستة وخمسين بالغاً يعانون من الربو التحسسي الشديد عشوائياً بنسبة 1:1 لتلقي إما عقار omalizumab بالإضافة إلى ضمادة نقاط الوخز الإبري (المجموعة التجريبية) أو عقار omalizumab وحده (المجموعة الضابطة)، بواقع 28 مريضاً لكل مجموعة. تم تقييم النتائج في الأسبوعين 8 و16، وشمل ذلك النقاط النهائية الأولية المشتركة (درجة اختبار السيطرة على الربو (ACT) ودرجة أعراض الطب الصيني التقليدي (TCM)) والنقاط النهائية الثانوية (استخدام أدوية الإنقاذ، واستبيان جودة الحياة المصغر لمرضى الربو (mini‑AQLQ)، واليوزينيات في الدم المحيطي، وكسر أكسيد النيتريك المزفر (FeNO)، والمجموعات الفرعية للخلايا التائية T-cell، ووظائف الرئة). أُجريت التحليلات على أساس نية العلاج (ITT) باستخدام التعويض المتعدد. وفي كلتا النقطتين الزمنيتين، أظهرت المجموعة التجريبية تحسناً أكبر في النقاط النهائية الأولية المشتركة مقارنة بالمجموعة الضابطة. وفي الأسبوع 16، أظهرت المجموعة التجريبية أيضاً تحسناً أكبر في مستويات اليوزينيات، وFeNO، ونسبة الخلايا اللمفاوية التائية CD4⁺ (%CD4⁺)، ونسبة الخلايا اللمفاوية التائية CD8⁺ (%CD8⁺)، ونسبة CD4⁺/CD8⁺. ولم تُلاحظ فروق ذات دلالة إحصائية في معايير وظائف الرئة. عانى مشاركان (7.7%) في المجموعة التجريبية من تفاعلات جلدية موضعية خفيفة، ولم يتم الإبلاغ عن أي أحداث ضائرة خطيرة. تشير هذه الدراسة الاستكشافية إلى أن إضافة ضمادة نقاط الوخز الإبري إلى عقار omalizumab قد تمنح فوائد سريرية والتهابية ومناعية إضافية في حالات الربو التحسسي الشديد، مع ملف سلامة إيجابي. ومع ذلك، فإن هذه النتائج تتطلب تأكيداً من خلال دراسات أكبر ومعماة ومتعددة المراكز مع فترة متابعة ممتدة.
المقدمة
يُعد الربو الشعبي اضطراباً التهابياً مزمناً في المسالك الهوائية، يتميز بأعراض تنفسية متغيرة ومحدودية متذبذبة في تدفق الهواء1. ولا يزال الربو التحسسي هو النمط الظاهري السائد، حيث يشكل حصة كبيرة من الحالات الشديدة للمرض في جميع أنحاء العالم2. وعلى الرغم من تلقي العلاج الموصى به في الإرشادات التوجيهية باستخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة/ ناهضات بيتا₂ طويلة المفعول (ICS/LABA)، فإن ما يقدر بنحو 5-10% من المرضى يتطور لديهم المرض إلى ربو شديد مصحوب بأعراض مستمرة، وضعف في وظائف الرئة، وتفاقم متكرر للحالة3. وقد استمر عبء المرض في النمو في الصين، حيث يشكل الربو التحسسي غالبية الحالات الشديدة4.
يُستخدم أوماليزوماب (Omalizumab)، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري مُعاد التركيب ومضاد للإيمونوغلوبولين E (IgE)، على نطاق واسع في علاج الربو التحسسي الذي يصعب السيطرة عليه، وقد ثبتت فعاليتُه في تقليل تكرار التفاقمات الحادة وتحسين السيطرة على الأعراض5. ومع ذلك، تشير البيانات الواقعية إلى أن الربو التحسسي غالباً ما يكون مصحوباً بارتفاعات في مؤشرات حيوية متعددة، وقد لا تكون العوامل البيولوجية التي تستهدف مسار IgE واحداً كافية لتحقيق سيطرة شاملة على المرض. وعلى الرغم من العلاج الكافي، لا يزال جزء كبير من المرضى يعانون من التهاب متبقٍ في الممرات الهوائية أو زوال غير كامل للأعراض6. وتؤكد هذه الفجوة العلاجية الحاجة إلى استكشاف استراتيجيات علاجية مساعدة تعمل خارج نطاق المسار الذي يتوسطه IgE7.
من بين العلاجات الخارجية في الطب الصيني التقليدي (TCM)، استُخدم تطبيق لصقات نقاط الوخز سريرياً لأمراض الجهاز التنفسي المزمنة لعقود عديدة8. وتشير التقارير السريرية الحديثة حول لصقات sanfu إلى انخفاض في تكرار الأعراض وتحسن استقرار المرض لدى المرضى الذين يعانون من الربو الشعبي9. كما اقترحت الدراسات السريرية والتجريبية أن العلاج بلصقات نقاط الوخز قد يؤثر على التوازن المناعي، بما في ذلك المجموعات الفرعية للخلايا اللمفاوية T وعلامات أخرى للمناعة التكيفية، وبذلك يكمل العلاج المضاد لـ IgE10. وتشير الدراسات الميكانيكية إلى أن تركيبات نقاط الوخز العشبية قد تخفف من إشارات السيتوكينات المرتبطة بـ Th211 أو تثبط تنشيط الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة الثانية (ILC2)12. وتوحي الأدلة الناشئة بأن تطبيق نقاط الوخز قد يوفر فوائد إضافية في أمراض الممرات الهوائية المزمنة من خلال تعديل الاستجابات الالتهابية والمناعية، مما أدى إلى الاهتمام باستخدامه كاستراتيجية تكميلية لإدارة الربو13. ويدعم تحليل ميتا للشبكات بشكل أكبر الفائدة العرضية للتدخلات المرتبطة بالوخز بالإبر في حالات الربو14. كما تشير الأدلة المستمدة من اضطرابات تنفسية أخرى إلى أن العلاج بلصقات نقاط الوخز قد يساهم في تحسين وظائف الجهاز التنفسي في ظل بعض الظروف15. ومع ذلك، لا يزال التقييم التكاملي للصقات نقاط الوخز مدمجة مع العلاج البيولوجي نادراً16. لذلك، اختبرت هذه التجربة العشوائية ما إذا كانت إضافة العلاج الموحد بلصقات نقاط الوخز إلى omalizumab يحقق تحسينات إضافية في السيطرة على الأعراض، والمؤشرات الحيوية للالتهاب من النوع 2، ووظائف الرئة، والمعايير المناعية لدى البالغين المصابين بالربو التحسسي الشديد.
البروتوكول
بيان الأخلاقيات
تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى تشنغدو للطب الصيني التقليدي والغربي المتكامل (رقم الموافقة 2024KT019). وقد أُجريت التجربة وفقًا لإعلان هلسنكي. كما تم الحصول على موافقة كتابية مستنيرة من جميع المشاركين. جميع المواد المستخدمة في هذه الدراسة مدرجة في جدول المواد.
تصميم الدراسة والمشاركون
كانت هذه تجربة استباقية عشوائية ومفتوحة التسمية وبمجموعات متوازية، أُجريت في مركز واحد في الفترة ما بين يونيو 2024 وديسمبر 2024. وقد تم إشراك المرضى المؤهلين الذين يعانون من الربو التحسسي الشديد. واعتمد التشخيص وتقدير الشدة على المبادئ التوجيهية الوطنية والدولية للربو1,17. وكانت معايير الاشتمال والاستبعاد كما يلي:
معايير الاشتمال
كان المشاركون المؤهلون من البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و65 عاماً، والذين شُخصوا من قبل أطباء بمرض الربو التحسسي الشديد وأظهروا أعراضاً نموذجية، بما في ذلك الأزيز، وضيق التنفس، وضيق الصدر، والسعال. تم تأكيد تباين تقييد تدفق الهواء عن طريق قياس التنفس، وتوثيق التحسس التحسسي إما من خلال اختبار وخز الجلد الإيجابي أو ارتفاع مستويات IgE النوعية لمسببات الحساسية في المصل. وكان جميع المشاركين يتلقون نظاماً مستقراً بجرعة متوسطة إلى عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة/موسعات الشعب الهوائية طويلة المفعول β₂-agonist (ICS/LABA) لمدة 3 أشهر على الأقل، وكانت مستويات IgE الكلية في المصل لجميع المشاركين تقع ضمن نطاق الجرعات المعتمد لعقار omalizumab.
معايير الاستبعاد
تم استبعاد المشاركين إذا كانوا قد تلقوا أي علاج بيولوجي، بما في ذلك مضادات IgE، أو مضادات الإنترلوكين-5 (IL-5)/مستقبل IL-5، أو مضادات مستقبل الإنترلوكين-4 ألفا (IL-4Rα)، خلال الـ 12 شهرًا السابقة؛ أو إذا كانوا بحاجة إلى علاج صيانة بالكورتيكوستيرويدات الفموية؛ أو إذا عانوا من تفاقم حاد في الربو خلال الأسابيع الأربعة السابقة. وشملت معايير الاستبعاد الإضافية وجود تاريخ من التدخين، أو الحمل أو الرضاعة، أو الإصابة بأمراض كبدية أو كلوية أو قلبية وعائية شديدة، أو أمراض جلدية في مواقع نقاط الوخز المحددة، أو وجود حساسية معروفة تجاه أي من المكونات العشبية.
حجم العينة
تم حساب حجم العينة بناءً على النتيجة الأولية، وهي التغير في درجة اختبار التحكم في الربو (ACT) من الخط الأساسي حتى الأسبوع 16. وبافتراض وجود فرق بين المجموعات ذو دلالة سريرية قدره 2.5 نقطة وانحراف معياري (SD) قدره 3.0 (مستمد من بيانات تجريبية سابقة6,7,14)، وقيمة ألفا ثنائية الجانب قدرها 0.05، وقوة إحصائية بنسبة 80%، تطلب الأمر وجود 23 مشاركاً في كل مجموعة. ولتعويض معدل التسرب المتوقع والذي يبلغ حوالي 15%، كان من الضروري تسجيل 26 مشاركاً في كل مجموعة، مما أدى إلى حجم عينة إجمالي قدره 52.
العشوائية والتقسيم إلى مجموعات
قام عضو مستقل في الفريق (YT)، لم يشارك في عمليات التوظيف أو تقديم التدخل أو التقييم، بإعداد تسلسل عشوائي بسيط (1:1) مُوَلَّد بواسطة الحاسوب. تم إخفاء التخصيص في مظاريف مختومة ومعتمة ومرقمة تسلسلياً (SNOSE). وبعد التأكد من الأهلية والحصول على الموافقة، قام عضو ثانٍ في الفريق (YY) بفتح المظروف التالي وتخصيص المشارك وفقاً لما ورد فيه. ونظراً للطبيعة المرئية والملموسة لتطبيق لصقات نقاط الوخز الإبري، لم يكن تعمية المشاركين والأطباء أمراً ممكناً. كما لم يتم تعمية مقيّمي النتائج ومحللي البيانات. ويُقر الباحثون بأن غياب التعمية والتحكم الوهمي يعد من محددات الدراسة، وقد تمت مناقشة ذلك في قسم المناقشة.
الخلفية والعلاج المصاحب
طوال فترة التدخل التي استمرت 16 أسبوعاً، حافظ جميع المشاركين على علاج ثابت للربو يتكون من استنشاق budesonide/formoterol بانتظام (320/9 μg، استنشاق واحد مرتين يومياً). وبالنسبة للتفاقمات الحادة، سُمح لجميع المشاركين باستخدام نفس تركيبة budesonide/formoterol (320/9 μg) كدواء إنقاذ عند الحاجة، وبحد أقصى 8 استنشاقات في اليوم، مع تسجيل كل استخدام بدقة. كما سُمح باستخدام Montelukast (10 mg مرة واحدة يومياً) كدواء مصاحب، وظل استخدامه مستقراً من نقطة البداية وحتى نهاية فترة المتابعة بأكملها. لم يكن لدى أي من المشاركين تاريخ في استخدام العوامل البيولوجية خلال الـ 12 شهراً السابقة، ولا استخدام للكورتيكوستيرويدات الفموية خلال الأسابيع 4 السابقة للالتحاق بالدراسة، ولم تطرأ أي تعديلات على نظام علاج الربو الأساسي خلال فترة التجربة التي استمرت 16 أسبوعاً.
إعطاء دواء أوماليزوماب
تم إعطاء عقار Omalizumab عن طريق الحقن تحت الجلد لجميع المشاركين. وقد تم تحديد الجرعة (75–600 mg لكل عملية إعطاء، مقسمة على 1–4 حقن حسب الحاجة) والفاصل الزمني بين الجرعات (كل أسبوعين أو 4 أسابيع) بناءً على الوزن ومستوى IgE الكلي في المصل عند الخط الأساسي، وذلك باستخدام جدول الجرعات المعتمد للبالغين والمراهقين (≥12 سنة)، وفقاً لنشرة المنتج. وكانت الجرعة القصوى الموصى بها هي 600 mg كل أسبوعين. تم استبعاد المشاركين الذين وقعت مستويات IgE أو أوزانهم عند الخط الأساسي خارج النطاقات المعتمدة في الجدول. وقامت ممرضات مسجلات ومكلفات بإعطاء الحقن في العضلة الدالية الجانبية (مع التبديل بين الذراعين). وُضع المشاركون تحت الملاحظة لمدة ساعتين على الأقل بعد الجرعة الأولى، ولمدة 30 min بعد كل جرعة لاحقة. وفي حال تفويت جرعة، يمكن إعطاؤها بالجرعة الأصلية في غضون 3 أيام من الموعد المحدد. أما أي تأخير يتجاوز 3 أيام فيتطلب مراجعة وتقييماً من قبل طبيب الدراسة.
تحضير لاصقة نقط الوخز
استندت التركيبة العشبية إلى الوصفة التقليدية Bai-Jie-Zi-Gao (معجون بذور الخردل الأبيض). وتألفت التركيبة من أربعة مكونات عشبية بالمواصفات التالية: استُخدمت نبتة Asarum heterotropoides var. mandshuricum، المعروفة باسم Xi Xin، في صورة جذر ورحيزة بجرعة 10 g. وأُدرجت نبتة Euphorbia kansui، المعروفة باسم Gan Sui، كمادة جذرية بجرعة 10 g. أما نبتة Sinapis alba L.، المشار إليها باسم Bai Jie Zi (بذور الخردل الأبيض)، فقد تم تحميصها واستخدامها كمادة بذرية بجرعة 20 g. وأُدمجت نبتة Corydalis yanhusuo W.T. Wang، المعروفة باسم Yan Hu Suo، كمادة درنية بجرعة 20 g. تم الحصول على جميع المواد العشبية من مورد واحد معتمد وفق ممارسات التصنيع الجيدة (Good Manufacturing Practice)، وتم توثيقها من قبل صيدلي مؤهل في الطب الصيني التقليدي وفقاً لدستور الأدوية لجمهورية الصين الشعبية (إصدار 2020). كما تم الاحتفاظ بعينات مرجعية للتوثيق.
تم الحصول على جميع الأعشاب من مورد واحد معتمد وفقاً لممارسات التصنيع الجيدة (GMP)، وتم التحقق من أصالتها بواسطة صيدلاني مؤهل في الطب الصيني التقليدي (TCM) وفقاً لدستور الأدوية في جمهورية الصين الشعبية (إصدار 2020). كما تم الاحتفاظ بعينات توثيقية. وطُحنت كل دفعة إلى مسحوق ناعم (< 100 mesh، ~150 µm) تحت رطوبة متحكم بها. وغُسلت ريزومات الزنجبيل الطازج (Zingiber officinale Roscoe) وقُشرت وعُصرت؛ ثم رُشح العصير عبر شاش معقم واستُخدم في غضون 4 h. خُلِط المسحوق وعصير الزنجبيل بنسبة 1 g من المسحوق : 1 mL من العصير لتكوين عجينة متجانسة ذات لزوجة متوسطة. وُزعت كمية 1.5 g تقريباً من العجينة لكل نقطة وخز إبري (≈10 g إجمالاً لكل جلسة) بالتساوي على لصقات لاصقة مخصصة للاستخدام مرة واحدة (60 × 70 mm) بسمك 2 mm، وهو ما تم التحقق منه باستخدام مقياس سمك مُعاير. حُفظت اللصقات عند 4 °C، مع حمايتها من الضوء، واستُخدمت في غضون 8 h من تحضيرها.
إجراء تطبيق نقاط الوخز
تم اختيار نقاط الوخز وفقاً لمواقع نقاط الوخز الإبرية القياسية لمنظمة الصحة العالمية في منطقة غرب المحيط الهادئ18. وكانت النقاط المستخدمة هي: نقطتا Feishu (BL13) في كلا الجانبين، ونقطتا Dingchuan (EX-B1) في كلا الجانبين، ونقطتا Fengmen (BL12) في كلا الجانبين، ونقطتا Zhongfu (LU1) في كلا الجانبين، ونقاط الخط المتوسط Tanzhong (CV17) و Tiantu (CV22). يوضح المخطط التوضيحي لمواقع نقاط الوخز في الشكل 1A–B. وقد نُفذت جميع التطبيقات بواسطة ممارس معتمد في الطب الصيني التقليدي (TCM) لديه خبرة سريرية تزيد عن 5 سنوات. جلس المشاركون في وضعية قائمة مع كشف الظهر، وتم تنظيف الجلد عند كل نقطة وخز باستخدام إيثانول 75% ثم تُرِك ليجف. وُضعت اللاصقات بين الساعة 09:00 والساعة 11:00 لتتوافق مع التوقيت اليوماوي والتقليدي لعلاجات نقاط الوخز. قُدمت الجلسات ثلاث مرات أسبوعياً (الاثنين/الأربعاء/الجمعة) لمدة 16 أسبوعاً متتالياً. ظلت اللاصقات مثبتة حتى يشير المشارك إلى الشعور بدفء موضعي أو احمرار خفيف، وعادة ما يكون ذلك خلال 1–2 h. وكانت المعايير الموضوعية لإزالة اللاصقة هي: الحمامي الموضعية؛ أو شعور بالوخز أو الحرق يبلغ عنه المشارك؛ أو مرور وقت قدره 2 h، أيهما يحدث أولاً (الشكل 1C).
مراقبة سلامة لصقة نقطة الوخز
أُجري اختبار تحمل جلدي قبل الجلسة الأولى عن طريق وضع كمية صغيرة من المعجون المُحضّر على الساعد من الداخل لمدة 30 min؛ واستُبعد المشاركون الذين ظهرت لديهم تفاعلات موضعية ملحوظة. شملت موانع الاستعمال الحمل، أو تضرر الجلد أو التهابه في مواقع الوضع، أو التهاب الجلد التأتبي الشديد، أو وجود حساسية معروفة تجاه أي من مكونات التركيبة. واعتُبرت الرقعة منفصلة مبكراً إذا تحركت من مكانها خلال 30 min من وضعها؛ وفي هذه الحالات، كانت الرقعة تُوضع مرة أخرى لمرة واحدة إذا كان الجلد سليماً. صُنفت تفاعلات الجلد الموضعية وفق مقياس مكون من أربعة مستويات: الدرجة 1، حمامي عابرة أو حكة تزول في غضون <2 h؛ الدرجة 2، حمامي مستمرة تدوم >2 h دون ظهور بثور؛ الدرجة 3، بثور صغيرة (<5 mm) أو حرق متوسط؛ الدرجة 4، بثور كبيرة، أو تقرح، أو أعراض حساسية جهازية. تم التعامل مع تفاعلات الدرجة 1 عن طريق المراقبة؛ والدرجة 2 عن طريق تأجيل الجلسة التالية وتقديم الرعاية الموضعية؛ أما تفاعلات الدرجة 3-4 فقد استدعت تقييماً من طبيب الدراسة، والعلاج، والتوقف عن المشاركة وفقاً للبروتوكول المحدد. جُمعت البيانات المتعلقة بالأحداث الضائرة من خلال مواقع العلاج، والزيارات المجدولة، والمتابعة الهاتفية، ومذكرات المشاركين. صُنفت كل حالة من حيث الشدة (خفيفة/متوسطة/شديدة)، والمدة، والإجراء المتخذ، وعلاقتها بتدخل الدراسة (غير مرتبطة، من غير المرجح، ربما، من المرجح، مرتبطة بالتأكيد)، وقيمها محقق مستقل باستخدام معايير محددة مسبقاً.
تقييم النتائج
أُجريت التقييمات في بداية الدراسة (الأسبوع 0)، والأسبوع 8، والأسبوع 16. عُرِّف تفاقم الربو بأنه تدهور حاد في الصفير، أو ضيق التنفس، أو السعال، أو ضيق الصدر بشكل يتجاوز التباين اليومي المعتاد للمريض ويتطلب زيادة في أدوية الربو. وللحد من التداخل الناتج عن اختلاف العلاجات الإسعافية، استخدم جميع المشاركين بوديسونيد/فورموتيرول (320/9 μg) عند الحاجة كدواء إسعافي طوال فترة الدراسة، وتم توثيق كل نوبة تفاقم والاستنشاقات المقابلة لها بدقة. وحُسب مقدار استخدام الدواء الإسعافي على أنه العدد الإجمالي للاستنشاقات المستخدمة من بوديسونيد/فورموتيرول (320/9 μg) عند الحاجة خلال الأسابيع الثمانية التي سبقت كل زيارة من زيارات الدراسة.
استخدمت الدراسة نتيجتين أساسيتين مشتركتين لتقييم فعالية العلاج. كانت النتيجة الأولى هي درجة اختبار التحكم في الربو (ACT)19، وهو أداة معتمدة أبلغ عنها المرضى لتقييم التحكم في الربو على مدار الأسابيع الأربعة السابقة. أما النتيجة الأساسية المشتركة الثانية فكانت درجة أعراض الطب الصيني التقليدي (TCM)، والتي تقيم أربعة أعراض تنفسية رئيسية: السعال، والبلغم، والصفير، وضيق التنفس. يتم تسجيل كل عرض على مقياس من 0 إلى 3، مما يعطي درجة إجمالية تتراوح من 0 إلى 12، حيث تشير الدرجات الأعلى إلى زيادة شدة الأعراض. تتوفر معايير التسجيل التفصيلية في جدول الملحق.
شملت النتائج الثانوية مجالات متعددة لتقييم مرض الربو. تم تقييم جودة الحياة باستخدام استبيان جودة الحياة المصغر لمرضى الربو (mini-AQLQ)20، وهو أداة معتمدة تتكون من 15 بنداً. كما تم تسجيل تكرار استخدام أدوية الإنقاذ بشكل منهجي، والذي عُرِف بأنه عدد استنشاقات budesonide/formoterol حسب الحاجة. وشملت المؤشرات الحيوية للالتهاب من النوع 2 عدد خلايا eosinophil في الدم المحيطي وكسر أكسيد النيتريك المزفور (FeNO). كما تم تقييم وظائف الرئة بشكل شامل من خلال عدة معايير: حجم الزفير القسري في الثانية الأولى (FEV1)، والنسبة المئوية المتوقعة لـ FEV₁ (FEV1% predicted)، ونسبة حجم الزفير القسري في الثانية الأولى إلى السعة الحيوية القسرية (FEV1/FVC)، وذروة تدفق الزفير (PEF). كما تم تقييم الحالة المناعية عن طريق قياس النسب المئوية للخلايا اللمفاوية التائية CD4⁺ (CD4⁺%) والخلايا اللمفاوية التائية CD8⁺ (CD8⁺%)، ونسبة CD4⁺/CD8⁺، وذلك باستخدام قياس التدفق الخلوي.
تمت مراقبة نتائج السلامة طوال فترة الدراسة، وشمل ذلك تقييم تفاعلات الجلد الموضعية في مواقع تطبيق نقاط الوخز، ومراقبة العلامات الحيوية، وإجراء الاختبارات المختبرية الروتينية التي تغطي معايير أمراض الدم ووظائف الكبد والكلى.
الإجراءات التقنية
أُجريت جميع عينات الدم، وقياسات FeNO، وتقييمات الوظائف الرئوية في الصباح بعد صيام ليلة كاملة. سُحبت عينات الدم الوريدي بواسطة فصادين مدربين وتمت معالجتها في غضون 2 h بواسطة المختبر السريري بالمستشفى، وهو مختبر معتمد وفقاً للمعايير القياسية. قِيس FeNO قبل اختبار قياس التنفس لتجنب اضطراب الممرات الهوائية، وذلك باستخدام محلل يعتمد على التلألؤ الكيميائي عند تدفق زفير قدره 50 mL/s. تم حساب متوسط قياسين مقبولين بنسبة تفاوت لا تتجاوز 10% بينهما. كما تم توثيق عمليات المعايرة اليومية وفحوصات NO المحيطة. أجرى تقنيو وظائف الرئة المعتمدون اختبار قياس التنفس وفقاً لمعايير ATS/ERS، مع إجراء معايرة يومية للحجم والتدفق. طُبقت معايير القبول والتكرارية، وتم الاحتفاظ بأفضل المناورات الثلاث المقبولة تقنياً.
التحليل الإحصائي
حُللت البيانات وفقاً لمبدأ النية في العلاج (intention-to-treat)، وعُولجت البيانات المفقودة باستخدام التعويض المتعدد. عُرضت المتغيرات المستمرة في شكل المتوسط ± الانحراف المعياري (SD)، والمتغيرات الفئوية في شكل العدد (النسبة المئوية). قُورنت المتغيرات المستمرة عند الخط الأساسي باستخدام اختبار t للعينات المستقلة، والمتغيرات الفئوية باستخدام اختبار مربع كاي أو اختبار فيشر الدقيق، حسبما كان مناسباً. حُللت النتائج المستمرة المتكررة باستخدام نماذج التأثيرات المختلطة الخطية مع تأثيرات ثابتة للمجموعة، والزمن، والتفاعل بين المجموعة والزمن. أُجريت المقارنات بين المجموعات في الأسبوع 8 والأسبوع 16 باستخدام اختبارات t للعينات المستقلة، مع تسجيل فروق المتوسطات، وفواصل الثقة 95%، وقيمة Cohen’s d. حُلل استخدام أدوية الإنقاذ باستخدام انحدار ثنائي الحد السالب وعُرض في شكل نسب معدلات الحدوث (IRRs) مع فواصل ثقة 95% CIs. كانت جميع الاختبارات ثنائية الجانب، واعتُبرت قيمة p < 0.05 ذات دلالة إحصائية.
النتائج
تدفق المشاركين والمتابعة
تم فحص ما مجموعه 64 مريضاً؛ استوفى 56 منهم معايير الأهلية وتم توزيعهم عشوائياً بنسبة 1:1، حيث تم تخصيص 28 مشاركاً لكل مجموعة. وخلال فترة المتابعة، توقف مشاركان في مجموعة العلاج عن التدخل بعد الأسبوع الثامن لأسباب شخصية. وبناءً على ذلك، أكمل 54 مشاركاً فترة المتابعة التي استمرت 16 أسبوعاً (26 في مجموعة العلاج و28 في مجموعة الضبط). وقد شمل تحليل النية المسبقة للعلاج (ITT) جميع المشاركين الذين تم توزيعهم عشوائياً. يظهر تدفق المشاركين في الشكل 2. ولم يتم الإبلاغ عن أي انحرافات عن البروتوكول خلال الدراسة. كما لم يتطلب أي مشارك التصعيد إلى العلاج بالكورتيكوستيرويدات الجهازية، أو الرعاية في قسم الطوارئ، أو دخول المستشفى خلال فترة المتابعة.
الخصائص الأساسية
كانت الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية متشابهة بشكل عام بين المجموعتين. لم تظهر فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين في درجة ACT، أو درجة متلازمة TCM، أو استبيان mini-AQLQ، أو استخدام الأدوية الإنقاذية، أو المؤشرات الحيوية الالتهابية، أو وظائف الرئة، أو المعايير المناعية عند baseline (جميع قيم p > 0.05). كما كان استخدام الأدوية المتعلقة بالربو كخلفية علاجية متوازناً بين المجموعات (Table 1)
النهايات الطرفية الأولية
كانت النقاط النهائية الأولية المحددة مسبقاً هي درجة اختبار التحكم في الربو (ACT) ودرجة متلازمة الطب الصيني التقليدي (TCM). وقد تحسنت كلتا النتيجتين بمرور الوقت في كلتا المجموعتين، مع تحسن أكبر في مجموعة العلاج. وأظهرت التحليلات الطولية تأثيرات زمنية ذات دلالة إحصائية لكلا النقطتين النهائيتين، كما أشارت التفاعلات ذات الدلالة الإحصائية بين المجموعة والزمن إلى نمط تغيير أكثر إيجابية في مجموعة العلاج. وكانت المقارنات بين المجموعات في الأسبوع 8 والأسبوع 16 متوافقة مع هذه النتائج، حيث أظهرت تحكماً أفضل في الربو ودرجات أقل لمتلازمة الطب الصيني التقليدي في مجموعة العلاج. وتُعرض النتائج التفصيلية في الجدولين 2 و3.
النهايات الطرفية الثانوية
تحسن استبيان Mini-AQLQ بمرور الوقت في كلتا المجموعتين وكان أعلى في مجموعة العلاج. لم يكن الفرق بين المجموعتين معنويًا في الأسبوع 8، ولكنه أصبح معنويًا في الأسبوع 16. تم تحليل استخدام أدوية الإنقاذ باستخدام انحدار ثنائي الحدين السالب. ومقارنة بالمجموعة الضابطة، أظهرت مجموعة العلاج عددًا أقل من استخدامات أدوية الإنقاذ في كل من الأسبوع 8 والأسبوع 16، مع وصول الفرق بين المجموعتين إلى دلالة إحصائية في الأسبوع 16. تظهر تقديرات النموذج المفصلة في الجدول 3.
انخفضت أعداد الخلايا الحمضية (Eosinophil counts) بمرور الوقت في كلتا المجموعتين، مع تسجيل انخفاض أكبر في مجموعة العلاج، بينما تحسن مستوى FeNO بمرور الوقت دون وجود فرق معنوي بين المجموعتين. ومن بين مؤشرات وظائف الرئة، تحسنت جميع المعايير بمرور الوقت، ولكن FEV1/FVC فقط أظهر تفاعلاً معنوياً بين المجموعة والزمن. لم تكن معظم المقارنات بين المجموعات في قياسات وظائف الرئة التقليدية ذات دلالة إحصائية، رغم أن PEF كان أعلى في مجموعة العلاج في الأسبوع 16. تتوفر النتائج الطولية والمستعرضة الكاملة في الجدولين 2 و 3. كما كانت المعايير المناعية في صالح مجموعة العلاج؛ حيث زادت نسبة CD4 (%) ونسبة CD4/CD8 بشكل أكثر وضوحاً في مجموعة العلاج، بينما ظلت نسبة CD8 (%) أقل بشكل عام. تشير هذه النتائج إلى ملف تنظيم مناعي أكثر إيجابية مع العلاج المساعد بلاصقات نقاط الوخز الإبري. والتقديرات التفصيلية ملخصة في الجدولين 2 و 3.
الأحداث الضائرة
كان النظام العلاجي المدمج جيد التحمل بشكل عام. في المجموعة التجريبية، عانى مشاركان (2/26، 7.7%) من تفاعلات جلدية موضعية من الدرجة 1 (حمامي خفيفة وحكة عابرة) تلاشت تلقائياً خلال ساعتين؛ ولم يتم إيقاف أي لصقات بسبب هذه الحالات. لم تحدث أي تفاعلات جلدية من الدرجة 2-4. كما لم تظهر أي أحداث عكسية جهازية، أو أحداث عكسية خطيرة، أو حالات انقطاع عن العلاج مرتبطة بالبروتوكول في أي من المجموعتين. وظلت اختبارات الدم الروتينية ووظائف الكبد والكلى عند خط الأساس وفي الأسبوع 16 ضمن النطاقات المرجعية الطبيعية لجميع المشاركين في كلتا المجموعتين، دون حدوث أي تغيير ذو دلالة سريرية. يظهر ملخص لنتائج السلامة في الجدول 4.
توفّر البيانات:
تم إيداع البيانات المجهولة الهوية على مستوى المريض، بما في ذلك الخصائص الأساسية، وجميع مقاييس النتائج الأولية والثانوية عند كل نقطة زمنية، وسجلات الأحداث الضائرة، في Zenodo، وهو مستودع عام مفتوح الوصول، ويمكن الوصول إليها مجانًا عبر:
https://doi.org/10.5281/zenodo.21436878
الشكل 1: مواقع نقاط الوخز وتطبيق لصقات نقاط الوخز. (A) نقاط الوخز. مقتبس من القاموس الصيني للوخز بالإبر والكي21. نُشر هذا العمل بشكل مشترك من قبل Phoenix Publishing and Media Group وJiangsu Science and Technology Press في عام 2010، بتحرير Gao Xinzhu وHu Ling. استُخدم برنامج Microsoft PowerPoint لإضافة توضيحات بارزة إلى الصورة الممسوحة ضوئيًا من أجل الوضوح. يوضح هذا المخطط موقع Tiantu (CV22) عند الحفرة فوق القص. وZhongfu (LU1) في الجزء العلوي من الصدر. وTanshong (CV17) عند مستوى منتصف القص. (B) المواضع التشريحية لـ Feishu (BL13)، وFengmen (BL12)، وDingchuan (Extra) في الجزء العلوي من الظهر. (C) الشكل المحدد للصقة نقطة الوخز المستخدمة في هذه الدراسة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 2: المخطط التدفقي لعملية استقطاب المرضى والمتابعة. من بين 64 مريضاً تم تقييم أهليتهم، استُبعد 8 مرضى (5 لم يستوفوا معايير الاشتمال؛ و3 رفضوا المشاركة). تم توزيع المشاركين المؤهلين المتبقين البالغ عددهم 56 مشاركاً عشوائياً بنسبة 1:1 على المجموعة التجريبية (omalizumab بالإضافة إلى لصاقة نقاط الوخز، n = 28) أو مجموعة الضبط (omalizumab وحده، n = 28). انسحب مشاركان من المجموعة التجريبية من الدراسة أثناء المتابعة لأسباب شخصية. تم إدراج جميع المشاركين العشوائيين البالغ عددهم 56 مشاركاً في تحليل نية العلاج (ITT) (المجموعة التجريبية، n = 28؛ مجموعة الضبط، n = 28). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| المؤشرات الأساسية | المجموعة التجريبية (n = 28) | مجموعة الضبط (n = 28) | الإحصائية | قيمة p |
| الجنس (ذكر/أنثى) | 15/13 | 15/13 | - | 0.89 |
| العمر (سنوات، x̄ ± s) | 44.23 ± 3.29 | 44.29 ± 2.75 | 0.13 | 0.89 |
| استخدام مونتيلوكاست، n (%) | 11 /28(39.3) | 10 /28(35.7) | - | 0.80 |
| درجة اختبار التحكم في الربو ACT (x̄ ± s) | 18.32 ± 3.04 | 19.54 ± 1.45 | -1.90 | 0.06 |
| درجة متلازمة الطب الصيني التقليدي TCM (x̄ ± s) | 22.11 ± 5.68 | 22.18 ± 5.18 | -0.04 | 0.96 |
| استخدام أدوية الإنقاذ (عدد المرات، x̄ ± s) | 4.57 ± 3.80 | 4.50 ± 3.20 | 0.03 | 0.97 |
| درجة استبيان جودة الحياة المختصر لمرضى الربو Mini-AQLQ (x̄ ± s) | 54.14 ± 14.00 | 51.21 ± 10.11 | 0.89 | 0.37 |
| خلايا EOS في الدم المحيطي (cells/μL، x̄ ± s) | 251.82 ± 138.30 | 244.61 ± 138.29 | 0.19 | 0.84 |
| تركيز أكسيد النيتريك في الزفير FeNO (ppb، x̄ ± s) | 48.00 ± 35.08 | 47.67 ± 37.17 | 0.03 | 0.97 |
| حجم الزفير القسري في الثانية الأولى FEV1 (L، x̄ ± s) | 1.76 ± 0.88 | 1.74 ± 0.54 | 0.08 | 0.94 |
| النسبة المئوية لـ FEV1% (x̄ ± s) | 57.64 ± 19.21 | 56.44 ± 15.38 | 0.25 | 0.79 |
| نسبة FEV1/FVC (x̄ ± s) | 62.22 ± 13.98 | 55.25 ± 14.15 | 1.85 | 0.06 |
| ذروة تدفق الزفير PEF (L/s، x̄ ± s) | 4.06 ± 2.35 | 3.59 ± 1.43 | 0.90 | 0.37 |
| CD4+ (%) (x̄ ± s) | 39.65 ± 6.07 | 40.23 ± 4.24 | -0.41 | 0.68 |
| CD8+(%) (x̄ ± s) | 38.72 ± 8.97 | 40.36 ± 8.16 | -0.71 | 0.47 |
| نسبة CD4+/CD8+(x̄ ± s) | 1.08 ± 0.32 | 1.04 ± 0.28 | 0.50 | 0.61 |
الجدول 1: الخصائص الديموغرافية والسريرية وخصائص الأدوية الأساسية للمشاركين في الدراسة. يتم عرض البيانات كمتوسط ± الانحراف المعياري أو n (%)، حسبما يقتضي الأمر. كانت المجموعتان متكافئتين جيداً عند خط الأساس في جميع المعايير التي تم تقييمها، بما في ذلك الخصائص الديموغرافية، ودرجات التحكم في الربو، وجودة الحياة، واستخدام أدوية الإنقاذ، والمؤشرات الحيوية للالتهاب من النوع 2، ومؤشرات وظائف الرئة، والمجموعات الفرعية للخلايا التائية اللمفاوية الطرفية. أُجريت المقارنات بين المجموعات باستخدام اختبار t للعينات المستقلة، أو اختبار كاى تربيع، أو اختبار فيشر الدقيق، حسبما يقتضي الأمر؛ ولم تُلاحظ أي فروق ذات دلالة إحصائية (جميع قيم p > 0.05).
| النتيجة | تأثير المجموعة | تأثير الوقت | مجموعة × التفاعل الزمني |
| درجة اختبار ACT | F = 3.086, p = 0.084 | F = 128.269, p < 0.001 | F = 17.849, p < 0.001 |
| درجة متلازمة الطب الصيني التقليدي | F = 4.008, p = 0.049 | F = 89.299, p < 0.001 | F = 5.033, p = 0.019 |
| درجة مقياس جودة الحياة لمرضى الربو المختصر (Mini-AQLQ) | F = 5.530، p = 0.022 | F = 61.598, p < 0.001 | F = 2.427, p = 0.098 |
| خلايا EOS في الدم المحيطي (خلية/μL) | F = 0.877, p = 0.352 | F = 15.696, p < 0.001 | F = 3.495, p = 0.030 |
| تركيز أكسيد النيتريك الزفيري (جزء في المليار) | F = 0.341, p = 0.561 | F = 12.022, p < 0.001 | F = 0.650, p = 0.522 |
| حجم الزفير القسري في الثانية الأولى (FEV1) | F = 0.066, p = 0.798 | F = 11.220، p < 0.001 | F = 0.112, p = 0.894 |
| نسبة حجم الزفير القسري في الثانية الأولى (FEV1%) | F = 0.044, p = 0.835 | F = 9.408, p < 0.001 | F = 0.017, p = 0.983 |
| نسبة FEV1/FVC | F = 2.106, p = 0.152 | F = 185.451, p < 0.001 | F = 12.120, p < 0.001 |
| التثقيب الكهربائي النبضي (PEF) | F = 1.810، p = 0.183 | F = 15.028, p < 0.001 | F = 1.184, p = 0.306 |
| CD4+ | F = 10.177, p = 0.002 | F = 332.565, p < 0.001 | F = 20.630, p < 0.001 |
| CD8+ | F = 4.912, p = 0.030 | F = 93.336, p < 0.001 | F = 1.989, p = 0.178 |
| CD4+/CD8+ نسبة | F = 14.236, p < 0.001 | F = 236.039, p < 0.001 | F = 17.576, p < 0.001 |
الجدول 2: التحليل الطولي للنتائج الأولية والثانوية. تم تحليل النتائج المستمرة المتكررة باستخدام نماذج التأثيرات المختلطة الخطية مع تأثيرات ثابتة للمجموعة، والزمن، والتفاعل بين المجموعة والزمن. تظهر قيم F وقيم p المقابلة لها. تم تحليل استخدام أدوية الإنقاذ بشكل منفصل باستخدام انحدار ثنائي الحدين السالب، وبالتالي لم يتم إدراجها في هذا الجدول.
| النتيجة | النقطة الزمنية | متوسط الفرق/نسبة معدل الحدوث (IRR) | فاصل ثقة 95% | القيمة الاحتمالية (p-value) | مقياس كوهين (Cohen'd) |
| درجة اختبار ACT | الأسبوع 8 | 1.64 | 0.397 إلى 2.889 | 0.01 | 0.71 |
| الأسبوع ١٦ | 2.44 | 0.774 إلى 4.105 | 0.00 | 0.80 | |
| درجة متلازمة الطب الصيني التقليدي | الأسبوع 8 | -2.32 | -4.699 إلى -0.086 | 0.04 | -0.55 |
| الأسبوع 16 | -2.32 | -4.616 إلى -0.027 | 0.04 | -0.54 | |
| درجة استبيان جودة الحياة لمرضى الربو المصغر (Mini-AQLQ) | الأسبوع 8 | 6.89 | -0.538 إلى 14.324 | 0.06 | 0.49 |
| الأسبوع 16 | 11.69 | 3.873 إلى 19.523 | 0.00 | 0.81 | |
| استخدام أدوية الإنقاذ | الأسبوع الثامن | معدل العائد الداخلي (IRR) = 0.579 | 0.305 إلى 1.100 | 0.09 | - |
| الأسبوع 16 | نسبة المعدل المرجح = 0.0.435 | ٠.٢٠٥ إلى ٠.٩٢٦ | 0.03 | - | |
| عدد الخلايا الحمضية في الدم المحيطي (خلية/μL) | الأسبوع 8 | -16.50 | -85.876 إلى 52.876 | 0.63 | -0.13 |
| الأسبوع 16 | -68.07 | -118.633 إلى -17.516 | 0.01 | -0.73 | |
| تحديد تركيز أكسيد النيتريك في الزفير (FENO) | الأسبوع 8 | -3.98 | -20.873 إلى 13.087 | 0.64 | -0.12 |
| الأسبوع ١٦ | -7.22 | -19.805 إلى 5.360 | 0.25 | -0.32 | |
| حجم الزفير القسري في الثانية الأولى (لتر) | الأسبوع الثامن | 0.03 | -0.346 إلى 0.408 | 0.87 | 0.04 |
| الأسبوع ١٦ | 0.10 | -0.295 إلى 0.502 | 0.60 | 0.14 | |
| نسبة الحجم الزفيري القسري في الثانية الأولى (FEV1%) | الأسبوع 8 | 0.50 | -8.225 إلى 9.229 | 0.90 | 0.03 |
| الأسبوع ١٦ | 1.52 | -7.375 إلى 10.424 | 0.73 | 0.10 | |
| نسبة حجم الزفير القسري في الثانية الأولى إلى السعة الحيوية القسرية (FEV1/FVC) | الأسبوع 8 | 6.65 | -0.481 إلى 13.787 | 0.06 | 0.50 |
| الأسبوع 16 | 2.18 | -5.188 إلى 9.551 | 0.55 | 0.16 | |
| ذروة تدفق الزفير (لتر/ثانية) | الأسبوع 8 | 0.36 | -0.590 إلى 1.311 | 0.44 | 0.20 |
| الأسبوع ١٦ | 1.06 | 0.114 إلى 2.015 | 0.02 | 0.62 | |
| CD4+ | الأسبوع 8 | 5.43 | ٢.٢٩٥ إلى ٨.٥٦٩ | 0.00 | 0.93 |
| الأسبوع ١٦ | 7.92 | 4.765 إلى 11.084 | <0.001 | 1.37 | |
| CD8+ | الأسبوع الثامن | -4.39 | -8.166 إلى -0.630 | 0.02 | -0.63 |
| الأسبوع ١٦ | -4.58 | -7.538 إلى -1.628 | 0.00 | -0.84 | |
| CD4+/CD8+ نسبة | الأسبوع 8 | 0.38 | ٠.١٦٤ إلى ٠.٥٩٩ | 0.00 | 0.94 |
| الأسبوع ١٦ | 0.62 | 0.352 إلى 0.903 | <0.001 | 1.24 |
الجدول 3: مقارنات بين المجموعات لمقاييس النتائج في الأسبوع 8 والأسبوع 16. بالنسبة للنتائج المستمرة، يتم عرض البيانات كفروق في المتوسطات، وفواصل ثقة 95%، وقيم p، ومعامل Cohen’s d. تم تحليل استخدام أدوية الإنقاذ باستخدام انحدار ثنائي الحد السالب، ويتم عرضها كنسب لمعدلات الحدوث (IRRs) مع فواصل ثقة 95% وقيم P.
| الفئة | المجموعة التجريبية (n = 28) | المجموعة الضابطة (n = 28) | الشدة | المدة النموذجية | العلاقة بالعلاج |
| حمامي موضعية | 2 | 0 | خفيفة | ≤24 h | مرتبطة (باللاصق) |
| تورم موضعي | 1 | 0 | خفيفة | ≤24 h | مرتبطة (باللاصق) |
| حكة جلدية | 1 | 0 | خفيفة | ≤48 h | قد تكون مرتبطة (باللاصق) |
| أحداث ضائرة جهازية | 0 | 0 | - | - | - |
| تغيرات مخبرية ذات صلة سريرياً | 0 | 0 | - | - | - |
| أحداث ضائرة خطيرة | 0 | 0 | - | - | - |
الجدول 4: الأحداث الضائرة. تم تسجيل الأحداث الضائرة من خلال الزيارات العيادية المجدولة، والمتابعة الهاتفية، ومذكرات المشاركين. لوحظ ما مجموعه أربعة تفاعلات جلدية موضعية خفيفة حصرياً في المجموعة التجريبية: حمامي موضعية (n = 2)، وتورم موضعي (n = 1)، وحكة جلدية (n = 1)، وقد تلاشت جميعها تلقائياً خلال 48 h واعتُبرت مرتبطة أو من المحتمل أن تكون مرتبطة بتطبيق لصقات نقاط الوخز الإبري. لم تحدث أي أحداث ضائرة جهازية، أو اختلالات مخبرية ذات صلة سريرية، أو أحداث ضائرة خطيرة في أي من المجموعتين.
الجدول التكميلي 1: مقياس تسجيل متلازمة الطب الصيني التقليدي (TCM). يقيم هذا المقياس خمسة أعراض تنفسية (الصفير، والسعال، وضيق وامتلاء الصدر، وإنتاج البلغم، وضيق التنفس)، حيث يتم تصنيف كل منها وفق مقياس شدة مكون من 4 مستويات (لا يوجد = 0، خفيف = 2، متوسط = 4، شديد = 6 نقاط)، مما يعطي إجمالي درجة للأعراض تتراوح من 0 إلى 30. تشير الدرجات الأعلى إلى زيادة شدة الأعراض. تم تسجيل مظاهر اللسان والنبض بشكل منفصل كملاحظات فئوية. تم تطبيق المقياس عند خط الأساس وفي كل تقييم للمتابعة.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
المناقشة
قامت هذه التجربة العشوائية المنضبطة بتقييم ما إذا كان تطبيق لصقات نقاط الوخز بالإبر يمكن أن يوفر فائدة إضافية عند إضافتها إلى عقار omalizumab لدى البالغين المصابين بربو تحسسي شديد. وكانت النتائج الرئيسية أن العلاج المركب ارتبط بتحسن أكبر في السيطرة على الربو، وعبء أعراض الطب الصيني التقليدي (TCM)، واستخدام أدوية الإنقاذ، ومؤشرات الالتهاب اليوزينية، والملفات المناعية للخلايا التائية المحيطية مقارنة باستخدام omalizumab وحده. وفي المقابل، أظهرت معايير قياس التنفس التقليدية تحسناً ملحوظاً بمرور الوقت في كلتا المجموعتين، ولكن معظم الاختلافات بين المجموعتين في وظائف الرئة لم تكن ذات دلالة إحصائية. وتشير هذه النتائج إلى أنه خلال فترة العلاج التي استمرت 16-week، قد يمنح العلاج بلصقات نقاط الوخز فوائد إضافية في السيطرة على الأعراض والتعديل المناعي الالتهابي، بينما لم يُلاحظ أي فائدة ملموسة في وظائف الرئة.
تعزز الدراسة الحالية هذا المجال من خلال تقديم أدلة سريرية منضبطة حول دمج العلاج الخارجي للطب الصيني التقليدي (TCM) مع العلاجات البيولوجية الحديثة لتعديل الالتهاب الجهازي من النوع 2 والتنظيم المناعي. وعلى الرغم من أن عقار omalizumab يستهدف بفعالية المسارات التي يتوسطها IgE، إلا أن التهاب الممرات الهوائية المتبقي والأعراض ذات الصلة سريرياً غالباً ما تستمر رغم العلاج الموجه وفقاً للإرشادات التوجيهية1,5,22. ويتماشى الانخفاض المتزايد الملحوظ في الالتهاب اليوزيني وارتفاع نسبة CD4⁺/CD8⁺ في المجموعة المشتركة مع الدراسات الميكانيكية السابقة التي تشير إلى أن العلاجات الخارجية للطب الصيني التقليدي قد تمارس تأثيرات معدلة للمناعة تتجاوز مجرد تخفيف الأعراض، وربما يتم ذلك من خلال المحاور العصبية المناعية وعلم الصيدلة متعدد الأهداف23,24. وقد أشارت الأبحاث السريرية السابقة على المرضى المصابين بالربو غير الحاد إلى أن العلاج بتطبيق نقاط الوخز قد يؤثر على نظام الشبكة العصبية الصماوية المناعية، مما يوفر إطاراً ميكانيكياً أوسع لفهم كيف يمكن للتحفيز الجلدي الموضعي والتعرض للأعشاب عبر الجلد أن يترجم إلى تأثيرات مناعية جهازية10. وهذا يقترح مساراً جديداً للاستراتيجيات التكميلية التي تعالج الاحتياجات غير الملباة في حالات الربو التحسسي الشديد.
بالمقارنة مع الدراسات الرصدية والمراجعات المنهجية السابقة التي أظهرت فوائد عرضية للعلاج بـ لصقات نقاط الوخز في حالات الربو8,9,13، تدمج الدراسة الحالية بشكل ابتكاري بين العلاجات البيولوجية وتطبيق نقاط الوخز، مما يوفر أدلة أولية لاستكشاف مناهج علاجية تكاملية فعالة وجديدة بين الطب الصيني والغربي للمرضى الذين يعانون من الربو الشديد. يتوافق نمط تثبيط المؤشرات الحيوية الملاحظ في هذه الدراسة مع النمط الظاهري للربو T2‑high، الذي يتميز بالتهاب الممرات الهوائية اليوزيني، والمناعة المنحازة لـ Th2، وارتفاع FeNO، والتي قد تستجيب بشكل غير كامل للعلاج بـ anti‑IgE وحده25,26. وقد تساهم هذه البيانات في توسيع الأدبيات الحالية من خلال تقديم أدلة سريرية ومناعية تدعم المناهج التكاملية التي تجمع بين العلاجات البيولوجية الغربية والعلاجات الخارجية التقليدية.
قدمت الدراسات前 السريرية السابقة دعماً للتأثيرات التنظيمية المناعية الجهازية المحتملة لعلاج لصقات نقاط الوخز الإبري. وقد ثبت أن المكونات العشبية الرئيسية في التركيبة الكلاسيكية — بما في ذلك أليل إيزوثيوسيانات والمكونات المتطايرة المشتقة من Sinapis alba و Asarum heterotropoides — تحقق امتصاصاً عبر الجلد بمستويات ذات صلة علاجياً في كل من النماذج البشرية والحيوانية27,28,29. علاوة على ذلك، فإن الالتهاب عصبي المنشأ الذي يتم توسطه عبر قنوات الأيونات TRPA1 وTRPV1، والتي يتم التعبير عنها بدرجة عالية في الأعصاب الحسية الجلدية، يوفر رابطاً ميكانيكياً معقولاً يمكن من خلاله لتحفيز نقاط الوخز الإبري أن يعدل المناعة الجهازية عبر المسارات العصبية المناعية المركزية ويؤثر على الالتهاب الرئوي30,31. كما أشارت الدراسات الحيوانية التجريبية إلى أن التدخلات العشبية الخارجية المماثلة يمكن أن تخفف من التهاب الممرات الهوائية الذي تتوسطه خلايا Th2 وILC2 مع زيادة نشاط الخلايا التائية التنظيمية12. ومع ذلك، تظل هذه المسارات الميكانيكية تخمينية وتتطلب تحققاً مباشراً في الدراسات البشرية.
على نقيض الفوائد الأكثر وضوحاً التي لوحظت في التحكم في الأعراض، والمؤشرات الالتهابية، والنتائج المتعلقة بالمناعة، لم تظهر الدراسة الحالية تفوقاً قوياً بين المجموعات عبر معايير وظائف الرئة التقليدية. قد يعكس هذا التباين حقيقة أن مؤشرات قياس التنفس غالباً ما تكون أقل حساسية من النتائج المبلغ عنها من قبل المرضى أو المؤشرات الحيوية الالتهابية خلال فترة المتابعة قصيرة المدى، خاصة في حالات الربو الشديد مع استمرار العلاج الخلفي. وقد أشارت مراجعات سابقة إلى أن فوائد تطبيق نقاط الوخز في الربو تنعكس بشكل أكثر اتساقاً في تحسن الأعراض واستقرار المرض منها في قياسات وظائف الرئة التقليدية13. وتشير هذه النتائج إلى أن أي فائدة لوظائف الرئة توفرها لصقات نقاط الوخز في الربو التحسسي الشديد قد تكون أقل، أو متأخرة، أو أكثر صعوبة في الكشف عنها خلال فترة علاج مدتها 16-week.
على الرغم من الأدلة الداعمة، فإن تصميم الدراسة الحالية يحول دون التوصل إلى استنتاجات ميكانيكية نهائية. لم تقم هذه الدراسة بقياس معاملات الحركية الدوائية، أو إفراز الببتيدات العصبية، أو ملامح سيتوكينية محددة. بالإضافة إلى ذلك، لا يمكن استبعاد تأثيرات العلاج الوهمي وتأثيرات التوقع تماماً بسبب تصميم الدراسة المفتوح، والذي يفتقر إلى مقارنات مضبوطة بـ sham. علاوة على ذلك، فإن فترة المتابعة القصيرة نسبياً والتي استمرت 16-week تحد من القدرة على تقييم الفعالية والسلامة والالتزام بالعلاج على المدى الطويل.
قد تشمل التفسيرات البديلة للفوائد الملحوظة تحفيز الجلد غير النوعي، أو تعزيز التفاعل بين المريض ومقدم الرعاية، أو تأثيرات البلاسيبو الجهازية، والتي قد يساهم كل منها جزئيًا في النتائج الإيجابية. إن إجراء تجارب مستقبلية أكبر، ومتعددة المراكز، ومزدوجة التعمية، ومحكومة بإجراء وهمي، مع توسيع نطاق التقييمات الميكانيكية — بما في ذلك دراسات الحركية الدوائية عبر الجلد، والتوصيف الشامل للسيتوكينات والخلايا اللمفاوية الفطرية ILC، والتصوير العصبي المناعي — يعد أمرًا ضروريًا لمزيد من التوضيح للمسارات السببية والتحقق من الفوائد السريرية الملحوظة هنا. كما أن التصنيف بناءً على النمط الظاهري الالتهابي الأساسي (على سبيل المثال، مستوى eosinophil، وحالة FeNO) من شأنه أن يساعد في تحديد المجموعات الفرعية من المرضى الأكثر عرضة لتحقيق فائدة إضافية من هذا العلاج المركب.
وفي الختام، تشير هذه الدراسة بشكل أولي إلى أن العلاج بـلصقات نقاط الوخز الإبرية مدمجاً مع omalizumab قد يحسن التحكم السريري، والحالة المناعية، ومستويات المؤشرات الحيوية لدى المرضى المصابين بالربو التحسسي الشديد. ومع ذلك، يجب تفسير هذه النتائج بحذر في انتظار إجراء المزيد من الدراسات التأكيدية ودراسات الآليات.
الإفصاحات
يصرح جميع المؤلفين بعدم وجود أي تضارب في المصالح، مالياً كان أم غير مالي، فيما يتعلق بهذا العمل. ولا يوجد لأي مؤلف أي ارتباط مالي بأي منظمة أو كيان تمت مناقشته في هذه المخطوطة.
مساهمة المؤلفين:
ساهم كل من YaoXuan Tan وYi Yang بالتساوي كأول مؤلفين مشاركين. قام Hui Wang وYu Zhang وZhenXing Mao بوضع التصور العام للدراسة وتصميمها. حصل Hui Wang على التمويل الخاص بالبحث. وأجرى Ya Li وMin Tao وGuoJiao Kou وYu Zhang عملية استقطاب المشاركين وفحص الأهلية. وقام Yu Zhang وZhenXing Mao بإعطاء عقار Omalizumab. بينما تولى YaoXuan Tan وYi Yang تحضير ولصقات نقاط الوخز الإبري وتطبيقها. وتم جمع البيانات بواسطة YaoXuan Tan وYi Yang وMin Tao وGuoJiao Kou. وأجرى YaoXuan Tan وYi Yang وHui Wang التحليل الإحصائي. قام YaoXuan Tan وYi Yang بكتابة المسودة الأولية للمخطوطة. وتولى Hui Wang وYu Zhang وZhenXing Mao مراجعة المخطوطة والإشراف عليها. وقد راجع جميع المؤلفين النسخة النهائية من المخطوطة ووافقوا عليها.
شكر وتقدير
تم دعم هذا البحث من خلال المشروع البحثي الخاص بالعلوم والتكنولوجيا التابع للإدارة الإقليمية للطب الصيني التقليدي في سيتشوان (منحة رقم 2024MS143). ولم يكن للممول أي دور في تصميم الدراسة، أو جمع البيانات، أو تحليلها، أو تفسيرها، أو إعداد المخطوطة.
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| كحول طبي 75% | Shandong Lierkang Medical Technology Co., Ltd. | 1202050004 | 100 mL/زجاجة |
| لاصقات نقاط الوخز | Sichuan Sanhe Medical Materials | WZ102000982 | للاستخدام مرة واحدة، 60 mm x 70 mm |
| Bai Jie Zi | Sichuan Jingxin Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | CHUAN20160145 | تحميص، 500 g/كيس |
| طقم BD Multitest سداسي الألوان TBNK | BD Biosciences | 662967 | BD Multitest 6-Color TBNK |
| محلول تخفيف لتحليل خلايا الدم | Mindray | DWX-50101 | يُستخدم لتخفيف العينات لاختبار تعداد الدم الكامل (CBC) |
| أنبوب DuraClone IM لمجموعات الخلايا التائية | Beckman Coulter | B53328 | أنابيب مخلوطة مسبقاً بـ 10 ألوان/10 أنواع من الأجسام المضادة أحادية النسيلة |
| محلل FeNO | Sunvou Medical Electronics Co.,Ltd | Sunvou-CA2122 | لاختبار أكسيد النيتريك المزفور |
| قياس التدفق الخلوي | BD Biosciences | FACSCelesta | منصة تحليل قياس التدفق الخلوي |
| محلل دم مؤتمت بالكامل | Mindray | BC7500CST | محلل خلايا دم خماسي التفريق |
| محلل كيميائي حيوي مؤتمت بالكامل | Roche | Cobas 8000 | مناسب للاختبارات الكيميائية الحيوية الشاملة بما في ذلك فحوصات وظائف الكبد ووظائف الكلى |
| Gan Sui | Beijing Qijing Yinpian Co., Ltd. | PC81627 | جذر، 500 g/كيس |
| زنجبيل | Ito-Yokado Supermarket | N/A | لتحضير عصير الزنجبيل |
| محلل الدم لتحليل خلايا الدم | Mindray | M-68FD | لتحلل كرات الدم الحمراء وتحرير كرات الدم البيضاء |
| كواشف ضبط الجودة الكيميائية الحيوية لوظائف الكبد | Zhongsheng Beikong | عينات ضبط جودة كيميائية حيوية مركبة | لاختبار وظائف الكبد |
| Omalizumab | Novartis | SJ20170042 | جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ IgE |
| كواشف ضبط الجودة الكيميائية الحيوية لوظائف الكلى | Zhongsheng Beikong | عينات ضبط جودة كيميائية حيوية مركبة | لاختبارات وظائف الكلى |
| جهاز قياس التنفس | Yeager | Master screen | لاختبار وظائف الرئة |
| برنامج SPSS Statistics | IBM | الإصدار 25.0 | برنامج إحصائي |
| محلول صبغ لتحليل خلايا الدم | Mindray | WNR-800A | لصبغ تصنيف الكريات البيضاء |
| Xi Xin | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439729 | جذر وريزوم، 500 g/كيس |
| Yan Hu Suo | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439815 | درنة، 500 g/كيس |
المراجع
- Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: 2024 update. Fontana, WI: Global Initiative for Asthma; 2024.
- Stern J, Pier J, Litonjua AA. Asthma epidemiology and risk factors. Semin Immunopathol. 2020;42(1):5–15.
- Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2020;55(1):1900588.
- Huang K, Yang T, Xu J, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. Lancet. 2019;394(10196):407–418.
- Pelaia C, Calabrese C, Terracciano R, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
- Naumova V, Beltyukov E, Niespodziana K, et al. Cumulative IgE levels specific for respiratory allergens as a biomarker to predict efficacy of anti-IgE-based treatment of severe asthma. Front Immunol. 2022;13:941492.
- Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76(1):14–44.
- Wen CY, Liu YC, Yang LH, et al. The history and current state of acupoint herbal patching therapy in China. J Tradit Complement Med. 2021;11(2):158–164.
- Tan HX, Zou XF, Chen ML. Comparative study on the efficacy of three-fold summer plasters formulated with Chinese herbal granules for treating bronchial asthma. Guangming J Tradit Chin Med. 2022;37(18):3339–3342.
- Ll BL,Wang YL,Yang Q, et al. Effect of acupoint application therapy of summer treatment for winter diseases on nerve-endocrine-immune network system in patient with non-acute attack asthma. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2017;37 (1):68–71.
- Lin CH, Yeh CH, Lin LJ, et al. Sheng-Fei-Yu-Chuan-Tang suppresses Th2 responses and increases IFN-γ in Dermatophagoides pteronyssinus-induced chronic asthmatic mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:984121.
- Xue L, Li C, Ge G, et al. Jia-Wei-Yu-Ping-Feng-San attenuates group 2 innate lymphoid cell-mediated airway inflammation in allergic asthma. Front Pharmacol. 2021;12:703724
- Wang X, Zeng S, Li Z, et al. A network meta-analysis of different acupuncture modalities in the treatment of bronchial asthma. BMC Pulm Med. 2023;23(1):357.
- Agache I, Akdis CA. Precision medicine and phenotypes, endotypes, genotypes, regiotypes, and theratypes of allergic diseases. J Clin Invest. 2019;129(4):1493–1503.
- Wu JJ, Zhang YX, Xu HR, et al. Effect of acupoint application on T lymphocyte subsets in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(16):e19537.
- Zhou J, Wang WJ, Ding J, et al. Efficacy of Jingjiang Baiguo ointment combined with omalizumab in elderly patients with bronchial asthma. J Pract Cardiovasc Cerebrovasc Pulm Dis. 2024;32(7):101–105.
- Asthma Group, Chinese Thoracic Society. Guidelines for bronchial asthma prevention and management (2020 edition). Chin J Tuberc Respir Dis. 2020;43(12):1023–1048.
- World Health Organization Western Pacific Region. WHO Standard Acupuncture Point Locations in the Western Pacific Region. Geneva: WHO; 2008.
- Schatz M, Sorkness CA, Li JT, et al. Asthma Control Test: reliability, validity, and responsiveness in patients not previously followed by asthma specialists. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(3):549–556.
- Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, et al. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire. Eur Respir J. 1999;14(1):32–38.
- Gao XZ, Hu L, eds. Chinese dictionary of acupuncture and moxibustion. Nanjing: Phoenix Publishing & Media Group, Jiangsu Science and Technology Press; 2010.
- Jackson DJ, Busby J, Pfeffer PE, et al. Characterization of patients with severe asthma in the UK Severe Asthma Registry in the biologic era. Thorax. 2021;76(3):220–227.
- Cossarizza A, Chang HD, Radbruch A, et al. Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (third edition). Eur J Immunol. 2021;51(12):2708–3145.
- Liu T, Yang C, Chu J, et al. Acupoint application therapy for asthma: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2022;71:102881.
- Peters MC, Wenzel SE. Intersection of biology and therapeutics: type 2 targeted therapeutics for adult asthma. Lancet. 2020;395(10221):371–383.
- Hu LH, Liu Y, Cheng XR, et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of tetrahydropalmatine in rats following transdermal administration. J Ethnopharmacol. 2020;254:112739.
- Romeo L, Iori R, Rollin P, et al. Isothiocyanates: an overview of their antimicrobial activity against human infections. Molecules. 2018;23(3):624.
- Chen Y, Yu H, Wu H, et al. Pharmacokinetics, tissue distribution and excretion of α-asarone and β-asarone in rats. Biomed Chromatogr. 2014;28(12):1796–1803.
- Mao QQ, Xu XY, Cao SY, et al. Bioactive compounds and bioactivities of ginger (Zingiber officinale Roscoe). Foods. 2019;8(6):185.
- Bautista DM, Pellegrino M, Tsunozaki M. TRPA1: a gatekeeper for inflammation. Annu Rev Physiol. 2013;75:181–200.
- Kytikova OY, Novgorodtseva TP, Denisenko YK, et al. Thermosensory transient receptor potential ion channels and asthma. Biomedicines. 2021;9(7):816.
إعادة الطباعة والأذونات
طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه
طلب إذن