تقرير حالة

تحديد متغيرات مرشحة جديدة في جين PCNT عن طريق تسلسل الإكسوم الكامل لدى طفل يعاني من سمات متداخلة مع متلازمة خلل التنسج العظمي المجهري من النوع الثاني (MOPD II): تقرير حالة

35 مشاهدات

⸱

DOI:

10.3791/71153

⸱

أغسطس 14, 2026

 ,  ,  ,  , 
1Hunan Provincial Key Laboratory of Regional Hereditary Birth Defects Prevention and Control, Changsha Hospital for Maternal & Child Health Care Affiliated to Hunan Normal University

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

تم تحديد متغيرين مرشحين جديدين في جين PCNT هما (c.5675A>G و c.9734G>T) لدى صبي يبلغ من العمر 7 سنوات يعاني من فشل نمو شديد، وتأخر في النمو، وسمات تشريحية غير طبيعية. وتتوافق هذه النتائج مع نمط ظاهري غير نمطي يشتبه في كونه قزامة بدائية مرتبطة بجين PCNT. ولا يزال كلا المتغيرين مصنفين كمتغيرات ذات أهمية غير مؤكدة بانتظار مزيد من التحقق

الملخص

عُرض صبي صيني يبلغ من العمر 7 سنوات يعاني من فشل نمو شديد بعد الولادة (الطول < المئين الثالث في سن 7 سنوات)، وتأخر نمائي شامل، وإعاقة ذهنية متوسطة، وملامح تشوهية مميزة تشمل تباعد العينين، وشقوق جفنية قصيرة، وأذنين منخفضتي المستوى، وجسر أنفي عريض. وأظهر تخطيط كهربائية قلب واحد فاصل QT المصحح في الحدود القصوى (QTc = 450 ms). لم يتم تحديد أي حالات عدم انتظام في ضربات القلب، أو أدوية تسبب إطالة فاصل QT، أو اختلالات في الكهرليات، أو تاريخ عائلي قلبي ذي صلة. وتستدعي هذه النتيجة متابعة طويلة الأمد في قسم أمراض القلب ولا ينبغي تفسيرها على أنها متلازمة QT الطويلة بشكل قطعي. وقد حدد تسلسل الإكسوم الكامل متغيرين جديدين من نوع "missense" في جين PCNT (NM_006031.5): c.5675A>G (p.Glu1892Gly) في الإكسون 28 و c.9734G>T (p.Arg3245Ile) في الإكسون 45. كان كلا المتغيرين غائبين عن gnomAD و ExAC وقاعدة بيانات مشروع 1000 جينوم وقواعد بيانات السكان الصينيين، مما يستوفي معيار ACMG PM2. وعلى الرغم من تصنيفهما كمتغيرات ذات دلالة غير مؤكدة (VUS) بسبب الأدلة الوظيفية المحدودة وتوقعات in silico المتضاربة، إلا أن المتغيرات تظهر في جين مرتبط بالقزامة البدائية ويصاحبها تداخل ظاهري جزئي مع القزامة البدائية عظمية التنسج صغيرة الرأس من النوع الثاني (MOPD II). ومع ذلك، لم يتوفر تحليل الفصل الوراثي للوالدين؛ وبالتالي، تعذر تأكيد طور المتغيرات، ولم يتسنَّ إثبات آلية المرض المتنحية. وتدعم هذه النتائج وجود متغيرات مرشحة في جين PCNT في نمط ظاهري غير نمطي للقزامة البدائية، وتوضح فائدة تسلسل الإكسوم الكامل في توليد فرضيات جزيئية قابلة للاختبار في اضطرابات النمو المتباينة وراثياً. ولا يمكن تحديد تشخيص جزيئي قطعي في الوقت الحالي، كما تتطلب نتيجة QTc المنعزلة التي كانت في الحدود القصوى مزيداً من التقييم السريري.

المقدمة

يُعد القزامة البدائية عظمية خلل التنسج صغر الرأس من النوع الثاني (MOPD II) اضطراباً نادراً للغاية ينتقل بصفة وراثية متنحية (ويُقدر معدل انتشارها <(1:1,000,000) وتتميز بفشل شديد في النمو داخل الرحم وبعد الولادة، وصغر الرأس التدريجي، والخلل التنسجي الهيكلي، وسمات مميزة في الجمجمة والوجه1,2تم ربط مرض MOPD II جزيئياً بمتغيرات ممرضة ثنائية الأليل في PCNT الجين (pericentrin) في عام 20083وعلى الرغم من هذا التوصيف الجيني، لا يزال التشخيص السريري يشكل تحديًا بسبب التباين المظهري الكبير، والتعبير الجيني المعتمد على العمر، والتداخل الجوهري مع متلازمات القزامة البدائية الأخرى، بما في ذلك متلازمة سيكل ومتلازمة ماير-غورلين.4غالباً ما تعطي نهج التشخيص التقليدية التي تعتمد فقط على المعايير السريرية نتائج غير حاسمة، لا سيما لدى المرضى الصغار الذين لم يطوروا بعد الطيف المظهري الكامل.5.

لقد ظهر تسلسل الإكسوم الكامل (WES) كنهج تشخيصي قيم للاضطرابات غير المتجانسة جينياً، حيث يقدم مزايا واضحة مقارنة باختبارات الجين الواحد المتسلسلة. يتيح تسلسل الإكسوم الكامل الفحص المتزامن لأكثر من 20,000 جين مشفر للبروتين. ويوفر هذا النهج تشخيصات جزيئية نهائية في ما يقرب من 25%–40% من اضطرابات النمو التي لم يتم تشخيصها سابقاً، مما يقلل من التأخير في التشخيص6. وبخلاف تحليل النمط النووي أو تحليل المصفوفة الدقيقة للكروموسومات، التي تكشف أساساً عن المتغيرات الهيكلية الكبيرة، يحدد تسلسل الإكسوم الكامل بكفاءة المتغيرات في النوكليوتيدات المفردة (SNVs) وعمليات الإدخال/الحذف الصغيرة (InDels) التي قد تكون أساس الاضطرابات أحادية الجين7. وفي الحالات السريرية الغامضة، يعطي تسلسل الإكسوم الكامل الأولوية للمتغيرات المرشحة لإجراء دراسات الفصل اللاحقة والتحقق الوظيفي بدلاً من تقديم تشخيص جزيئي نهائي مستقل. ويكتسب هذا النهج أهمية خاصة نظراً للطيف الطفري الواسع لجين PCNT، الذي يشمل متغيرات عديدة موزعة عبر الإكسونات الـ 47 الخاصة به، ويظهر ارتباطات غير كاملة بين النمط الجيني والنمط الظاهري3.

يصف تقرير الحالة هذا صبياً صينياً يبلغ من العمر 7 سنوات، حدد تسلسل الإكسوم الكامل (WES) لديه متغيرين جديدين محتملين من نوع missense في جين PCNT (c.5675A>G و c.9734G>T). عانى المريض من فشل حاد في النمو بعد الولادة، وتأخر نمائي شامل، وتشوه مميز في القحف والوجه، إلا أنه افتقر بشكل ملحوظ إلى صغر الرأس الظاهر عند التقييم الأولي، وهي سمة تميز عادةً متلازمة القزم البدائي من النوع الثاني (MOPD II) الكلاسيكية. ومع ذلك، ظل تشخيص MOPD II احتمالاً قائماً نظراً لأن صغر الرأس في الاضطرابات المرتبطة بجين PCNT غالباً ما يظهر تقدماً مرتبطاً بالعمر، حيث يطور بعض الأفراد المصابين تباطؤاً كبيراً في نمو الرأس فقط خلال مرحلة الطفولة المتأخرة أو المراهقة4. علاوة على ذلك، فإن الجمع بين قصر القامة الشديد، وملامح القحف والوجه المميزة، والإعاقة الذهنية، وتأخر النضج الهيكلي يتوافق بشكل وثيق مع الطيف الظاهري الأساسي للقزم البدائي المرتبط بجين PCNT. تسلط هذه الحالة الضوء على فائدة تسلسل الإكسوم الكامل (WES) في صياغة فرضيات جزيئية قابلة للاختبار في العروض السريرية غير النمطية، وتؤكد على أهمية المراقبة الظاهرية الطولية في حل عدم اليقين التشخيصي.

عرض الحالة:

تمت إحالة صبي يبلغ من العمر 7 سنوات إلى قسم الوراثات في مستشفى تشانغشا لرعاية الأم والطفل في أبريل 2019 بسبب فشل نمو شديد وتأخر نمائي شامل. ولد الصبي لأبوين سليمين ولا توجد بينهما صلة قرابة (طول الأب: 173 cm؛ طول الأم: 160 cm). لم يكن هناك تاريخ عائلي لحالات مماثلة أو زواج أقارب، رغم أن الجدة لأم كان لديها تاريخ مرضي بداء السكري.

كان التاريخ في الفترة المحيطة بالولادة ملحوظاً بالولادة في الأسبوع 38 من الحمل بوزن عند الولادة قدره 2.5 كجم. وعلى الرغم من أن السجل السريري الأولي صنف وزن الولادة هذا على أنه طبيعي، إلا أنه يتوافق تقريباً مع المئوية العاشرة للعمر الجنيني، وهو ما يتماشى مع كونه صغيراً بالنسبة للعمر الجنيني (SGA) بدلاً من تقييد النمو الشديد داخل الرحم الذي يُلاحظ عادةً في حالات MOPD II الكلاسيكية. ومنذ الطفولة المبكرة، أظهر المريض فشلاً ملحوظاً في النمو بعد الولادة، حيث بلغت سرعة النمو 2-3 سم/سنة فقط. وفي سن 7 سنوات (أبريل 2019)، كان الطول 103.5 سم (-4.04 انحراف معياري)، والوزن 16.7 كجم (<(المئوية الثالثة)، وكان محيط الرأس من القذال إلى الجبهة (OFC) 51.5 سم (درجة Z: -1.2)، وذلك وفقًا لمعايير النمو الوطنية الصينية لعام 2009 ومخططات نمو محيط الرأس (OFC) الخاصة بالعمر والجنس.

تم الحصول على صور أشعة مسحية للهيكل العظمي، بما في ذلك مناظر أمامية خلفية لليد والرسغ الأيسر، في أبريل 2019. وأظهر التفسير الإشعاعي الذي أجراه أخصائي أشعة للأطفال باستخدام أطلس Greulich–Pyle أن العمر العظمي كان 6 سنوات عند عمر زمني بلغ 7 سنوات وشهر واحد. ولم تكشف المسحية الهيكلية عن أي دليل على التشوهات الهيكلية المميزة لمرض MOPD II، مثل خلل تنسج عنق الفخذ، أو توسع الميتافيز، أو تقدم العمر العظمي لعظام الرسغ. كما أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ بنية دماغية وتكون مِيالين طبيعيين دون وجود تشوهات واضحة، مما ساعد في استبعاد الأسباب المتلازمية الأخرى للفشل النموذجي الشديد والتأخر في النمو العصبي.

أظهر المريض تأخراً في المهارات الحركية واللغوية. وأسفر التقييم المعرفي الرسمي باستخدام مقياس وكسلر لذكاء الأطفال (WISC)، والذي أجري في عمر زمني قدره 7 سنوات وشهر واحد، عن معامل ذكاء كلي (FSIQ) يبلغ 50. ووفقاً للدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية، الطبعة الخامسة (DSM-5)، تتوافق هذه الدرجة مع الإعاقة الذهنية الخفيفة إلى المتوسطة (خفيفة: 50–69؛ متوسطة: 35–49). وكشف الفحص البدني عن تباعد العينين، وقصر الشقوق الجفنية، وانخفاض مستوى الأذنين، وعرض جسر الأنف. ولم يتم توثيق صغر الرأس الظاهري عند التقييم الأولي. وأظهر تخطيط كهربائية القلب الأساسي بـ 12 مسرى فترة QT المصححة (QTc) حدّية بلغت 450 ms (الشكل 1A، B). لم يكن لدى المريض تاريخ من الإغماء أو الخفقان أو عدم انتظام ضربات القلب الموثق. كما لم يكن هناك تعرض للأدوية التي تسبب إطالة فترة QT، وكانت تركيزات الإلكتروليتات في المصل ضمن الحدود الطبيعية، وكان التاريخ العائلي سلبياً بالنسبة للموت القلبي المفاجئ أو اضطرابات نظم القلب الوراثية. وأوصي بإعادة تخطيط كهربائية القلب وإجراء استشارة رسمية في طب قلب الأطفال.

تحليل شكل موجة تخطيط كهربائية القلب، نتائج تخطيط كهربائية القلب، بيانات نظم القلب، مخطط تشخيصي.
الشكل 1: تخطيط كهربائي ممثل للقلب (ECG) تم الحصول عليه من المريض أثناء التقييم السريري الأولي. (A) تخطيط كهربائي قياسي للقلب بـ 12 مسرى تم تسجيله بسرعة ورق 25 mm/s ومعايرة 10 mm/mV. يظهر التخطيط نظم جيبي طبيعي بمعدل ضربات قلب 97 beats/min. يبلغ قياس فترة PR 116 ms، ومدة QRS 78 ms، وفترة QT المصححة (QTc)، المحسوبة باستخدام صيغة Bazett، 450 ms. (B) عرض مكبر للمسرى II وV5 وV6، يبرز شكل موجة T وفترة QT. ملاحظة: يمثل تخطيط كهربائية القلب تسجيلاً أساسياً واحداً تم الحصول عليه أثناء التقييم السريري الأولي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

أكد التقييم الغددي وجود تأخر في العمر العظمي. وقد أظهر اختبار تحفيز هرمون النمو استجابة ذروية طبيعية لهرمون النمو (12.39 ng/mL)، مما استبعد نقص هرمون النمو كسبب رئيسي لقصر القامة. وكانت وظائف الغدة الدرقية طبيعية (TSH: 1.76 mIU/L; FT4: 21.93 pmol/L)، كما أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للغدة النخامية بنية مورفولوجية طبيعية (4.5 × 9.1 × 3.1 mm). وبناءً على هذا التقييم، بدأ العلاج بهرمون النمو البشري المؤتلف (rhGH) في 28 يوليو 2019، بالتزامن مع تدخلات في نمط الحياة، شملت تحسين تناول البروتينات الغذائية، وممارسة تمارين القفز المنتظمة (مثلاً، نط الحبل)، وتحسين عادات النوم.

حدد تسلسل الإكسوم الكامل (WES) الذي تم إجراؤه باستخدام الحمض النووي (DNA) من الدم المحيطي متغيرين جديدين من نوع المغلط (missense variants) في جين PCNT (NM_006031.5): c.5675A>G (p.Glu1892Gly) في الإكسون 28 و c.9734G>T (p.Arg3245Ile) في الإكسون 45. كان كلا المتغيرين غائبين عن قواعد بيانات المجموعات السكانية الرئيسية (gnomAD و ExAC وقاعدة بيانات مشروع 1000 Genomes وقاعدة بيانات Shenzhou Genome الخاصة بالصينيين). وأعطت أدوات التنبؤ الحاسوبية In silico نتائج متباينة؛ حيث توقع برنامج SIFT أن يكون المتغير c.5675A>G ضاراً، بينما توقعه برنامج PolyPhen-2 أنه قد يكون مسبباً للتلف (درجة CADD PHRED: 18.82)، في حين توقع أن يكون المتغير c.9734G>T متحملاً أو حميداً (درجة CADD: 7.87). ولم يحدد تحليل CNV-seq أي متغيرات عدد النسخ الممرضة (الشكل 2). ووفقاً لإرشادات ACMG/AMP، صُنِّف كلا المتغيرين على أنهما متغيرات غير محددة الأهمية (VUS). ونظراً لعدم توفر عينات الحمض النووي (DNA) للوالدين، تعذر إجراء تحليل الفصل لتحديد طور المتغيرين.

رسم بياني لنتائج تسلسل تباين عدد النسخ على مستوى الجينوم (CNV-seq)؛ تحليل تباينات عدد نسخ الكروموسومات.
الشكل 2: تحليل تسلسل تباين عدد النسخ (CNV-seq). مخطط CNV-seq على مستوى الجينوم تم إنشاؤه من الحمض النووي (DNA) المستخلص من الدم المحيطي للمريض. يمثل المحور السيني الإحداثيات الجينومية (الكروموسومات 1-22، وX، وY)، بينما يمثل المحور الصادي نسبة عمق القراءة log2. تشير الخطوط المتقطعة الأفقية إلى عتبات اكتساب عدد النسخ (>0.3) وفقدان عدد النسخ (<–0.3). لم يتم تحديد أي اختلالات في الصيغة الصبغية (aneuploidies) أو تباينات ممرضة في عدد النسخ تتجاوز عتبة الكشف البالغة 100 kb. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

التشخيص والتقييم والخطة:

دعم التقييم السريري والإشعاعي والغددي والقلبي والجيني الشامل تشخيص القزامة البدائية المشتبه بارتباطها بجين PCNT مع تداخل في السمات مع القزامة البدائية عظمية التنسج صغيرة الرأس من النوع الثاني (MOPD II). وشمل التقييم التشخيصي قياسات أنثروبومترية معيارية، وتقييماً للتطور العصبي أظهر تأخراً نموياً شاملاً وإعاقة ذهنية متوسطة، وتخطيطاً كهربائياً للقلب بـ 12 مسرى كقراءة أساسية، ومسحاً هيكلياً، وتقييماً غدداًياً، وتصويراً بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ، وتسلسلاً للمتغيرات في عدد النسخ (CNV-seq)، وتسلسلاً للإكسوم الكامل (WES) (الشكل 3). وقد استبعد تسلسل CNV-seq وجود متغيرات ممرضة في عدد النسخ أو تشوهات صبغية كبيرة، بينما حدد تسلسل WES متغيرين مرشحين من نوع المغالط (missense variants) في جين PCNT. ووفقاً لإرشادات ACMG/AMP، تم تصنيف كلا المتغيرين على أنهما متغيرات ذات دلالة غير محددة (VUS). ونظراً لعدم توفر عينات من الحمض النووي للوالدين، تعذر إجراء تحليل الانعزال لتحديد ما إذا كانت المتغيرات موجودة في وضعية trans، مما حال دون تأكيد التشخيص الجزيئي المتنحي.

مسوحات الرنين المغناطيسي للدماغ، مناظر سهمية وإكليلية، تصوير طبي للتحليل التشخيصي.
الشكل 3: تصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ يظهر نتائج طبيعية داخل القحف. (A) صورة سهمية موزونة بـ T1 ومعززة بالتباين تظهر البنى الطبيعية لخط الوسط داخل القحف وجذع الدماغ دون تعزيز غير طبيعي. (B) صورة إكليلية موزونة بـ T1 ومعززة بالتباين تظهر نسيج الدماغ الطبيعي ومنطقة السرج التركي دون وجود دليل على وجود آفة كتلة داخل القحف. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

بعد التقييم الأولي، بوشر في العلاج بهرمون النمو البشري المؤتلف (rhGH) في 28 يوليو 2019، بالتزامن مع تدخلات في نمط الحياة، شملت تحسين تناول البروتينات الغذائية، وممارسة تمارين القفز بانتظام (مثل قفز الحبل)، وتحسين عادات النوم. كما قُدمت استشارة وراثية للعائلة بشأن التصنيف الحالي لـ VUS، ومخاطر التكرار النظرية المرتبطة باضطراب وراثي متنحٍ، وخيارات الإنجاب المتاحة، بما في ذلك التشخيص قبل الولادة والاختبار الوراثي قبل الزرع.

نظرًا لعدم توفر علاج شافٍ حاليًا للاضطرابات المرتبطة بـ PCNT، تركز الإدارة طويلة الأمد على المراقبة متعددة التخصصات. ويوصى بإجراء تصوير مريحي وعائي (MRA) للدماغ سنويًا، بدءًا من سن 5 سنوات، للمرضى الذين يعانون من MOPD II بسبب الخطر المعروف للمضاعفات الوعائية الدماغية، بما في ذلك مرض مويامويا، وفقًا لتوصيات المراقبة الوعائية المنشورة. كما أوصي بتكرار تخطيط كهربائية القلب بـ 12 مسرى وإجراء تقييم رسمي في طب قلب الأطفال لتحديد ما إذا كانت فترة QTc الحدية قابلة للتكرار. لم يكن التدخل الدوائي مطلوبًا وقت التقييم، ولكن سيتم إعادة النظر فيه في حال حدوث استطالة مستمرة في فترة QTc (>460 ms) أو ظهور عدم انتظام في ضربات القلب المصحوب بأعراض. كما أوصي بمواصلة المتابعة الغدد الصماء، والتقييم النمائي، وعلاج النطق، والعلاج الوظيفي، والدعم التعليمي الفردي. كما ينبغي الاستمرار في تقييم العلاج بهرمون النمو بحذر نظرًا لعدم التأكد من فعاليته والمخاطر الوعائية النظرية المبلغ عنها في الاضطرابات المرتبطة بـ PCNT.

لم تكن بيانات المتابعة الطولية متاحة بسبب فقدان الاتصال بالمريض بعد التقييم الأولي في عام 2019. وبناءً على ذلك، تعذر توثيق المراقبة الغدية اللاحقة، بما في ذلك تقييم فعالية rhGH وتركيزات عامل النمو الشبيه بالإنسولين 1 (IGF-1)، والتقدم النمائي، وإعادة تقييم القلب، والاستشارات الوراثية الإضافية. لذا، لا يزال المسار السريري طويل الأمد والاستجابة للعلاج غير معروفين.

كان التقييم التشخيصي محدوداً بسبب عدم توفر عينات الحمض النووي (DNA) للوالدين لإجراء تحليل الفصل، وغياب الدراسات الوظيفية لتحديد التأثيرات البيولوجية لمتغيرات PCNT المحددة. وبناءً على ذلك، لم يتسنَّ تحديد طور المتغيرين (cis مقابل trans)، ولم يتم تأكيد حالة تغاير الزيجوت المركب، وظل كلا المتغيرين مصنفين كمتغيرات ذات دلالة غير مؤكدة (VUS). بالإضافة إلى ذلك، لا يمكن لتسلسل الإكسوم الكامل استبعاد المتغيرات الممرضة الموجودة داخل المناطق الإنترونية العميقة أو المناطق التنظيمية؛ لذا، قد يتم النظر في إجراء تسلسل الجينوم الكامل في التحقيقات المستقبلية. وبالنظر إلى المخاطر المعروفة للمضاعفات الوعائية الدماغية والأيضية المرتبطة بالاضطرابات المتعلقة بـ PCNT، فإن المراقبة طويلة المدى متعددة التخصصات تظل إجراءً مناسباً.

البروتوكول

أُجريت هذه الدراسة وفقاً لالتزام صارم بإعلان هلسنكي، وحصلت على موافقة لجنة الأخلاقيات بمستشفى تشانغشا للأمومة &؛ رعاية صحة الطفل (رقم الموافقة CSSFYBJYEC-SOP-005-F07V2.0). تم الحصول على موافقة مستنيرة مكتوبة من والدي المريض للمشاركة في هذه الدراسة ولنشر البيانات السريرية والصور المرفقة. وقد تم تجهيل جميع بيانات وصور المرضى الواردة في هذه المخطوطة بدقة لحماية خصوصية المريض. وأدوات البحث المستخدمة في هذا البروتوكول مدرجة في جدول المواد.

1. التقييم السريري الأولي والتوصيف المظهري

  1. تم الحصول على القياسات الأنثروبومترية بينما كان المريض واقفاً حافي القدمين في وضع عمودي باستخدام مقاييس طول رقمية ومعايرة وموازين إلكترونية.
  2. تم رسم الطول والوزن مقابل المعايير الوطنية الصينية للنمو لعام 2009 لتقييم حالة النمو. وقيس محيط الرأس القذالي الجبهي (OFC) باستخدام شريط قياس غير قابل للتمدد، ورُسم على مخططات نمو خاصة بالعمر والجنس لتقييم صغر الرأس، والذي يُعرّف بأنه محيط رأس قذالي جبهي أقل من –2 SD أو أقل من المئين الثالث (3rd percentile).
  3. أجرى اختصاصي وراثة إكلينيكية معتمد فحصاً شاملاً لتشوهات الشكل لتوثيق السمات القحفية الوجهية. كما أُجري تقييم للنمو العصبي باستخدام مقياس وكسلر لذكاء الأطفال (WISC).
  4. تم حساب حاصل ذكاء المقياس الكلي (FSIQ) وتفسيره وفقاً لمعايير التشخيص في الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية، الطبعة الخامسة (DSM-5)، الخاصة بتشخيص الإعاقة الذهنية (بسيطة: 50–69؛ متوسطة: 35–49؛ شديدة: 20–34؛ عميقة: <20).

2. التقييم القلبي الوعائي والهيكلي

  1. تم إجراء تخطيط كهربائية القلب (ECG) القياسي بـ 12 مسرى باستخدام سرعة ورق تبلغ 25 mm/s ومعايرة تبلغ 10 mm/mV. تم قياس فاصل QT يدويًا في المسريين II وV5، وحُسب فاصل QT المصحح (QTc) باستخدام صيغة بازيت (QTc = QT/√RR). وعُرِّف استطالة QTc وفقًا للقيم المرجعية للأطفال بأنها >440 ms لدى الذكور.
  2. تم الحصول على صور أشعة مسحية للهيكل العظمي، بما في ذلك مناظر أمامية خلفية وجانبية لليد اليسرى والمعصم. وقام أخصائي أشعة للأطفال بتقييم العمر العظمي باستخدام أطلس Greulich–Pyle لتقييم النضج الهيكلي والكشف عن خلل التنسج الهيكلي.

3. الفحص التشخيصي الجيني

  1. تم إجراء تسلسل متغيرات عدد النسخ الكروموسومية (CNV-seq) باستخدام الحمض النووي DNA من الدم المحيطي. وقد أُجري تسلسل منخفض التغطية للجينوم الكامل لتقييم حالات اختلال الصيغة الصبغية والنسخ الكروموسومية المسببة للأمراض بدقة كشف تزيد عن 100 kb.
  2. أُجري تسلسل الإكسوم الكامل (WES) على الحمض النووي الجينومي المستخلص من كرات الدم البيضاء المحيطية باستخدام مجموعة استخلاص DNA تجارية. وتم تنفيذ التقاط الإكسوم باستخدام مجموعة التقاط إكسوم تجارية، تلا ذلك التسلسل على منصة تسلسل من الجيل التالي، مما أنتج قراءات مزدوجة الطرف بطول 2 × 150 bp.
  3. تمت محاذاة قراءات التسلسل مع الجينوم المرجعي GRCh38/hg38 باستخدام خوارزمية محاذاة معتمدة، وأُجري تحديد المتغيرات باستخدام مسار معلوماتية حيوية معتمد.
  4. أظهرت مقاييس مراقبة الجودة أن متوسط عمق التسلسل كان أكبر من 100×، مع تحقيق أكثر من 98% من الإكسونات المستهدفة لتغطية لا تقل عن 20×، وتجاوزت تغطية إكسون PCNT نسبة 99%.
  5. أُجري تسلسل سانجر لتأكيد وجود وتماثل الزيجوت للمتغيرات المحددة في جين PCNT لدى الشخص المفحوص. ونظراً للفترة الطويلة التي انقضت منذ التقييم السريري الأولي، لم تعد مخططات كروماتوغرافيا تسلسل سانجر الأصلية متاحة في الأرشيفات المؤسسية.
  6. لم تتوفر عينات DNA من الوالدين؛ وبالتالي، لم يتسنَّ إجراء تحليل الانعزال لتحديد طور المتغيرات المحددة.
  7. تم تفسير المتغيرات وفقاً لإرشادات ACMG/AMP لعام 2015. وتضمن سير عمل المعلوماتية الحيوية توصيف المتغيرات، وتقييم التكرار السكاني باستخدام gnomAD (v2.1.1)، وExAC، وقاعدة بيانات Shenzhou Genome الخاصة بالصينيين، والتنبؤ بالإمراضية عبر الحاسوب in silico باستخدام SIFT وPolyPhen-2 وCADD (v1.6)، وتحليل الحفظ التطوري باستخدام PhyloP ومحاذاة multiz (متصفح UCSU Genome)، ورسم خرائط نطاقات البروتين باستخدام UniProt وقاعدة بيانات AlphaFold لبنية البروتين.
  8. كما تمت مراجعة الأدبيات المنشورة وقاعدة بيانات ClinVar لتحديد التصنيفات النهائية للمتغيرات.

4. إطار التشخيص التفريقي

  1. تم إعطاء الأولوية لمرض القزم البدائي عظمي التنسج صغير الرأس من النوع الثاني (MOPD II; OMIM #210720) بسبب الفشل النموي الشديد الذي يبدأ قبل الولادة، والإعاقة الذهنية، والسمات القحفية الوجهية المميزة رغم غياب صغر الرأس الجلي عند التقييم الأولي (درجة Z لمحيط الرأس المعدلة حسب العمر والجنس > –2 SD).
  2. تم النظر في متلازمة سيكل (OMIM #210600) ولكن استُبعدت بسبب غياب المظهر الوجهي الذي يشبه رأس الطائر، وغياب المتغيرات الممرضة أو المرجح أن تكون ممرضة في الجينات المرتبطة (على سبيل المثال، ATR و CEP152) التي تم تحديدها من خلال تحليل مجموعة بيانات تسلسل الإكسوم الكامل (WES).
  3. استُبعدت متلازمة ماير-جورلين (OMIM #224690) نظراً لغياب نقص تنسج أو غياب الرضفة، وعدم تحديد أي متغيرات ممرضة أو مرجح أن تكون ممرضة في جينات معقد ما قبل التضاعف (على سبيل المثال، ORC1 و ORC4 و ORC6 و CDC6 و CDC45 و GMNN و MCM5) أثناء تحليل مجموعة بيانات تسلسل الإكسوم الكامل (WES).

النتائج

حدد التقييم السريري الشامل والتحليل الجينومي ملفاً جزيئياً وظاهرياً يتوافق مع اشتباه في الإصابة بـالقزامة البدائية المرتبطة بجين PCNT. وقد كشف تسلسل الإكسوم الكامل (WES) عن وجود متغيرين جديدين من نوع "مغلط للمعنى" (missense variants) في جين PCNT (NM_006031.5)، وهما: c.5675A>G (p.Glu1892Gly) في الإكسون 28 و c.9734G>T (p.Arg3245Ile) في الإكسون 45. كما لم يحدد تسلسل متغيرات عدد النسخ (CNV-seq) أي متغيرات مرضية في عدد النسخ أو اختلالات في الصيغة الصبغية تتجاوز عتبة الكشف البالغة 100 kb (الشكل 2).

يعتمد تصنيف هذه المتغيرات على أنها "جديدة" على غيابها من قواعد بيانات المجموعات السكانية الرئيسية (gnomAD، وExAC، وقاعدة بيانات مشروع 1000 Genomes، وقاعدة بيانات Shenzhou Genome الخاصة بالصينيين)، وقاعدة بيانات ClinVar، والمستودعات الخاصة بالأمراض (مثل LOVD لـ PCNT)، والأدبيات المنشورة المتاحة في وقت التحليل. وقد أسفرت تحليلات In silico عن تنبؤات متباينة؛ حيث حصل المتغير c.5675A>G على درجة CADD PHRED بلغت 18.82 وتوقع برنامج SIFT أن يكون ضاراً، بينما حصل c.9734G>T على درجة CADD بلغت 7.87 وتوقع أن يكون متحملاً أو حميداً. وأظهرت تحليلات PhyloP وmultiz alignment التي أُجريت باستخدام UCSC Genome Browser أنماطاً متميزة من الحفظ التطوري؛ إذ كان ثمالة Glu1892 محفوظاً للغاية عبر 100 نوع من الفقاريات (درجة PhyloP: 4.88)، بينما كان ثمالة Arg3245 محفوظاً بدقة داخل الرئيسيات ولكن أظهر تبايناً أكبر عبر السلالات الثديية الأخرى. كما حدد رسم خرائط نطاق البروتين باستخدام UniProt كلا المتغيرين في نطاق قضيب الملف اللولبي المركزي لبروتين pericentrin.

سريريًا، أظهر المريض فشلاً شديدًا في النمو بعد الولادة، حيث بلغ طوله 103.5 cm (–4.04 SD) عند التقييم الأولي، وهو ما يقل عن المئوية الثالثة (3rd) بالنسبة للعمر. وأظهر تقييم النمو العصبي تأخرًا نمائيًا شاملًا وحاصل ذكاء كلي (FSIQ) قدره 50. كما كشف الفحص البدني عن تباعد العينين، وقصر الشقوق الجفنية، وانخفاض مستوى الأذنين، وجسر أنفي عريض. وأظهر تقييم تخطيط كهربائية القلب فاصل QT المصحح (QTc) واحدًا على الحد الفاصل بلغ 450 ms (الشكل 1A، B).

وفقاً لإرشادات ACMG/AMP والأدلة الملخصة في الجدول 1، تم تصنيف كلا المتغيرين في جين PCNT كمتغيرات ذات أهمية غير محددة (VUS).

متغيرتدوين HGVSتطبيق معايير ACMGملخص الأدلةالتصنيف النهائي
المتغير ١NM_006031.5:c.5675A>G p.(Glu1892Gly)PM2, PP3PM2: غائبة عن قواعد بيانات المجموعات السكانية (gnomAD، وExAC، وقاعدة بيانات مشروع 1000 Genomes، وقاعدة بيانات Shenzhou Genome الخاصة بالصينيين). PP3: دعمت الأدلة الحسابية وجود تأثير ضار بناءً على تحليل SIFT ودرجة CADD PHRED البالغة 18.82. كما أظهرت تحليلات PhyloP ومحاذاة multiz حفظاً تطورياً قوياً للبقية Glu1892 (درجة PhyloP: 4.88).متغير غير محدد الأهمية (VUS)
المتغير 2NM_006031.5:c.9734G>T p.(Arg3245Ile)PM2، PP3PM2: غائب عن قواعد بيانات المجموعات السكانية (gnomAD وExAC وقاعدة بيانات مشروع 1000 Genomes وقاعدة بيانات Shenzhou Genome الخاصة بالصينيين). PP3: أسفرت التحليلات الحسابية عن أدلة محدودة. ورغم أن الحفظ التطوري ضمن الرئيسيات والتقييم البنيوي قد اقترحا تأثيراً محتملاً على نطاق اللولب الملتف المركزي، إلا أن درجة CADD (7.87) والتنبؤات الحاسوبية (in silico) قدمت أدلة غير كافية لدعم الإمراضية بما يتجاوز تصنيف متغير غير معروف الأهمية (VUS).متغير غير محدد الدلالة
الاختصارات: ACMG، الكلية الأمريكية للوراثة الطبية وعلم الجينوم؛ CADD، الاستنفاد المعتمد على التعليق التوضيحي المشترك؛ HGVS، جمعية تنوع الجينوم البشري؛ PM2، غائب من قواعد بيانات السكان؛ PP3، دليل حوسبي؛ VUS، متغير ذو دلالة غير محددة.

الجدول 1: تصنيف ACMG/AMP لمتغيرات PCNT المحددة. ملخص لمتغيرين من نوع missense في جين PCNT تم تحديدهما عن طريق تسلسل الإكسوم الكامل، بما في ذلك تسمية HGVS، ومعايير ACMG/AMP المطبقة، والأدلة الداعمة، والتصنيف النهائي للمتغير.

المناقشة

يصف تقرير الحالة هذا صبياً صينياً يبلغ من العمر 7 سنوات يحمل متغيرين جديدين من نوع "missense" في جين PCNT (c.5675A>G/p.Glu1892Gly و c.9734G>T/p.Arg3245Ile)، والذي عانى من فشل نمو شديد بعد الولادة (الطول 103.5 cm، بمقدار –4.04 SD في سن 7 سنوات)، وتأخر نمائي شامل، وإعاقة ذهنية (مقياس الذكاء العام = 50 وفقاً لمقياس وكسلر للذكاء)، وتشوهات قحفية وجهية مميزة، ولكنه افتقر إلى العديد من السمات التقليدية لمرض MOPD II الكلاسيكي. ومقارنة بالنمط الظاهري التشخيصي الكلاسيكي، لم يظهر المريض تقيداً شديداً للنمو داخل الرحم (وزن الولادة 2.5 kg، مصنف كصغير بالنسبة لعمر الحمل)، أو خللاً هيكلياً مميزاً، أو صغر رأس واضحاً. وأظهر تقييم الهيكل العظمي تأخراً في العمر العظمي (6 سنوات) دون وجود تشوهات شعاعية مميزة، وظلت محيط الرأس القذالي الجبهي المعدل وفقاً للعمر والجنس فوق العتبة التشخيصية لصغر الرأس (Z-score: –1.2) عند التقييم الأولي. بالإضافة إلى ذلك، لم يحدد تحليل CNV-seq أي متغيرات عددية منسوخة ممرضة أو اختلالات في الصيغة الصبغية تتجاوز 100 kb، مما يدعم التقييم اللاحق لمسبب جيني واحد.

على الرغم من أن النمط الظاهري يختلف عن المعايير التشخيصية الكلاسيكية لمرض MOPD II، فإن الاضطرابات المرتبطة بجين PCNT تظهر تباينًا ظاهريًا ملحوظًا وتعبيرًا يعتمد على العمر. وقد أظهرت دراسات أترابية سابقة أن صغر الرأس والمظاهر الهيكلية قد تكون خفيفة أو تصبح أكثر وضوحًا خلال مرحلة الطفولة المتأخرة أو المراهقة، كما يظهر بعض الأفراد المصابين بشكل أساسي بفشل شديد في النمو بعد الولادة وسمات قحف وجهية مميزة دون وجود تقييد نمو كلاسيكي داخل الرحم أو خلل تنسج هيكلي3,4. وبناءً على ذلك، فمن الأفضل تفسير هذه النتائج على أنها نمط ظاهري غير نمطي ومشبوه للقزامة البدائية المرتبطة بجين PCNT مع تداخل في السمات مع مرض MOPD II، بدلاً من اعتبارها تشخيصًا نهائيًا لمرض MOPD II الكلاسيكي.

إن استجابة هرمون النمو القصوى الطبيعية (12.39 ng/mL)، التي لوحظت رغم قصر القامة الشديد، تتفق مع الفهم الحالي بأن ضعف النمو في الاضطرابات المرتبطة بـ PCNT يرتبط أساساً بتشوهات في التطور الهيكلي ووظيفة صفيحة النمو بدلاً من نقص الهرمونات النخامية. ويؤكد هذا الملاحظة أهمية التقييم الجينومي الشامل للمرضى الذين يعانون من قصر قامة شديد مع نتائج فحوصات غدد صماء طبيعية.

توضح التنبؤات المتباينة التي تم الحصول عليها in silico للمتغيرين في جين PCNT محدودية تقييم الإمراضية حاسوبياً بالنسبة للمتغيرات مغلطة المعنى في البروتينات الكبيرة متعددة النطاقات. فقد حصل المتغير c.5675A>G على دعم حاسوبي أقوى للإمراضية (درجة CADD PHRED بلغت 18.82؛ ونتيجة SIFT ضارة)، بينما تم التنبؤ باستمرار بأن المتغير c.9734G>T يكون متحملًا أو حميدًا (درجة CADD بلغت 7.87). وتثبت هذه النتائج أن التنبؤ الحاسوبي وحده غير كافٍ لتصنيف المتغيرات، خاصة بالنسبة لبروتينات السقالة الكبيرة ذات النطاقات البنيوية والوظيفية المعقدة. ويعد بروتين بيريسنترين، الذي يشفره جين PCNT، بروتين سقالة جسيمي مركزي أساسي يشارك في تنظيم المغزل الميتوزي، والاستجابة لتلف DNA، وتنظيم دورة الخلية8. كما أظهرت الدراسات التجريبية أن فقدان البيريسنترين يعطل ارتباط المريكزات عند أقطاب المغزل، مما يؤدي إلى انفصال المريكزات قبل الأوان وظهور تشوهات في الجسيم المركزي9.

أظهر تخطيط كهربائية القلب لمرة واحدة فاصل QT المصحح عند الحد الفاصل وهو 450 ms. ولم يصاحب هذه النتيجة أي أعراض، أو اضطرابات في الكهارل، أو تعرض لأدوية تؤدي إلى إطالة فاصل QT، أو تاريخ عائلي من عدم انتظام ضربات القلب الموروث10. وعلى الرغم من أن الدراسات التجريبية أشارت إلى أدوار محتملة لبروتينات الجسم المركزي في البيولوجيا القلبية الوعائية، بما في ذلك تنظيم خلايا العضلات الملساء الوعائية والتحكم في دورة حياة الخلايا العضلية القلبية، فإن الأهمية السريرية لـ QTc الحد الفاصل الملحوظ لدى هذا المريض تظل غير مؤكدة11. وسيكون من الضروري إجراء تخطيط كهربائية القلب مرة أخرى، والمراقبة المتنقلة، وتقييم رسمي من قبل تخصص طب قلب الأطفال لتحديد ما إذا كانت هذه النتيجة قابلة للتكرار وذات صلة سريرية12.

يجب مراعاة عدة قيود عند تفسير هذه الحالة. وباعتبار أن هذا التقرير يتناول مريضًا واحدًا، فإن النتائج لا يمكنها إثبات علاقات جينية-نمطية (genotype–phenotype) قطعية. كما لم تتوفر عينات DNA من الوالدين، مما حال دون إجراء تحليل الفصل (segregation analysis) وتأكيد التكوين المتقابل (trans configuration) للمتغيرين في جين PCNT. وبناءً على ذلك، لم يتسنَّ تأكيد حالة تغاير الزيجوت المركب (compound heterozygosity)، وظل كلا المتغيرين مصنفين كمتغيرات ذات أهمية غير محددة (VUS). لم يتم إجراء دراسات وظيفية لتقييم التأثيرات البيولوجية لهذه المتغيرات، مما ترك تبعاتها الجزيئية دون حل. ورغم أن تسلسل الإكسوم الكامل (WES) يوفر تغطية واسعة للمناطق المشفرة، إلا أنه لا يمكن استبعاد وجود متغيرات ممرضة تقع ضمن المناطق الإنترونية العميقة أو المناطق التنظيمية. بالإضافة إلى ذلك، لم تتوفر بيانات المتابعة الطولية لأن المريض انقطع عن المتابعة بعد التقييم الأولي، مما منع تقييم الاستجابة للعلاج، والنتائج التنموية، وإعادة تقييم حالة القلب.

على الرغم من هذه القيود، فإن تحديد المتغيرات المرشحة في الإكسونات 28 و45 يضيف معلومات سريرية وجزيئية إضافية إلى الطيف المتوسع للاضطرابات المرتبطة بـ PCNT، ويسلط الضوء على قيمة الفحوصات الجينومية الشاملة لدى المرضى الذين يعانون من فشل شديد في النمو وتأخر في النمو4. كما تدعم هذه النتائج الإدارة متعددة التخصصات، بما في ذلك المراقبة للكشف عن المضاعفات الوعائية وفقاً لتوصيات المراقبة الوعائية المنشورة10 والمتابعة المستمرة في قسم أمراض القلب فيما يتعلق بفاصل QTc الحدّي الملحوظ. يجب أن يوضح الإرشاد الوراثي بشكل جلي التصنيف الحالي لـ VUS وعدم اليقين المحيط بمسببات المرض إلى حين توفر أدلة إضافية تتعلق بالفصل الوراثي أو الأدلة الوظيفية. ينبغي أن تركز الدراسات المستقبلية على التوصيف الوظيفي لهذه المتغيرات باستخدام الخلايا الليفية المشتقة من المرضى لتقييم التموضع الجسيمي وعيوب المغزل الانقسامي13، والتقييم القلبي المنهجي في مجموعات أكبر من مرضى PCNT، والاستمرار في مشاركة البيانات من خلال المستودعات مثل ClinVar لتسهيل تصنيف المتغيرات مستقبلاً.

الإفصاحات

ليس لدى المؤلفين أي تعارض مصالح للإفصاح عنه.

شكر وتقدير

يشكر المؤلفون المريض وعائلته على مشاركتهم في هذه الدراسة وتقديم موافقتهم على نشر تقرير هذه الحالة. كما يقر المؤلفون بفضل فريق الوراثيات السريرية في مستشفى تشانغشا لرعاية الأم والطفل على مساهماتهم في رعاية المريض وتوصيف النمط الظاهري، وكذلك طاقم المختبر في مركز الوراثة الطبية على دعمهم الفني في تسلسل الإكسوم الكامل. تم دعم هذا العمل من قبل المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (منحة رقم 82301845) ومؤسسة هونان الإقليمية للعلوم الطبيعية (منحة رقم 2024JJ40187). لم يكن لوكالات التمويل أي دور في تصميم الدراسة، أو جمع البيانات، أو تحليل البيانات، أو قرار النشر، أو إعداد المخطوطة.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
جهاز تخطيط كهربائية القلب بـ 12 مسرىGE HealthcareMAC 5500 HD (Software v2.0)التقييم القلبي وقياس فاصل QT
جهاز ABI 3730xl Genetic AnalyzerApplied BiosystemsFirmware v3.0التحقق من تسلسل سانجر
ANNOVARمستشفى فيلادلفيا للأطفال (CHOP)v2021-02-01توصيف المتغيرات الجينية
طقم BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing KitThermo Fisher ScientificCat. No. 4337456تفاعلات تسلسل سانجر
BWA-MEMBroad Institutev0.7.17محاذاة التسلسلات
ClinVarالمركز الوطني لمعلومات التقنية الحيوية (NCBI)تم الدخول في يونيو 2026قاعدة بيانات المتغيرات السريرية
Combined Annotation Dependent Depletion (CADD)جامعة واشنطنv1.6توقع الإمراضية حاسوبياً (In silico)
نظام التصوير الشعاعي الرقمي (DR)Siemens HealthineersYsio Max (syngo.via v4.0)المسح الهيكلي وتقييم العمر العظمي
Ensembl Variant Effect Predictor (VEP)EMBL-EBIv104توصيف المتغيرات الجينية
GATK HaplotypeCallerBroad Institutev4.2.6.1تحديد المتغيرات الجينية
قاعدة بيانات تجميع الجينوم (gnomAD)Broad Institutev2.1.1 / v3.1.2قاعدة بيانات ترددات المجموعات السكانية
الجينوم المرجعي GRCh38/hg38Genome Reference ConsortiumBuild 38, Patch 13مرجع محاذاة التسلسلات
طقم تحضير مكتبة تسلسل الجينوم الكامل منخفض التغطيةBerry Genomicsمتوفر تجارياًتحضير مكتبة CNV-seq
نظام التسلسل NovaSeq 6000IlluminaReagent Kit v1.5 (300 cycles)تسلسل الإكسوم الكامل
PolyPhen-2كلية الطب بجامعة هارفاردv2.3.10توقع الإمراضية حاسوبياً (In silico)
طقم QIAamp DNA Blood Mini KitQIAGENCat. No. 51104استخلاص الحمض النووي الجينومي
SIFTمعهد ج. كريج فينترv5.2.2توقع الإمراضية حاسوبياً (In silico)
طقم SureSelect Human All Exon V6 KitAgilent TechnologiesCat. No. G9904Bالتقاط الإكسوم وتحضير المكتبة

المراجع

  1. Gharehdaghi EE, et al. Novel mutation in patients with microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type II (MOPD II). Metab Brain Dis. 2024;40(1):18.
  2. Bober MB, Jackson AP. Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism, type II: a clinical review. Curr Osteoporos Rep. 2017;15(2):61-69.
  3. Rauch A, et al. Mutations in the pericentrin (PCNT) gene cause primordial dwarfism. Science. 2008;319(5864):816-19.
  4. Willems M, et al. Molecular analysis of pericentrin gene (PCNT) in a series of 24 Seckel/microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type II (MOPD II) families. J Med Genet. 2010;47(12):797-802.
  5. Jurca AD, et al. Clinical challenges in diagnosing primordial dwarfism: insights from a MOPD II case study. Medicina (Kaunas). 2024;60(11):1906.
  6. Retterer K, et al. Clinical application of whole-exome sequencing across clinical indications. Genet Med. 2016;18(7):696-704.
  7. Miller DT, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64.
  8. Watanabe S, et al. Centriole-independent mitotic spindle assembly relies on the PCNT-CDK5RAP2 pericentriolar matrix. J Cell Biol. 2020;219(12):e202006010.
  9. Kim J, Kim J, Rhee K. PCNT is critical for the association and conversion of centrioles to centrosomes during mitosis. J Cell Sci. 2019;132(6):jcs225789.
  10. Duker AL, et al. Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type II is associated with global vascular disease. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):231.
  11. Majumder S, et al. Pericentrin deficiency in smooth muscle cells augments atherosclerosis through HSF1-driven cholesterol biosynthesis and PERK activation. JCI Insight. 2023;8(21):e173247.
  12. Steinfeldt J, Becker R, Vergarajauregui S, Engel FB. Alternative splicing of pericentrin contributes to cell-cycle control in cardiomyocytes. J Cardiovasc Dev Dis. 2021;8(8):87.
  13. Waich S, et al. Novel PCNT variants in MOPD II with attenuated growth restriction and pachygyria. Clin Genet. 2020;98(3):282-7.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

اتصل بنا
أوصِ بها للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

2026 © حقوق الطبع والنشر MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.