يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة بحثية

تحليل العشوائية المندلية للسمات الالتهابية المرتبطة بالمصائد خارج الخلوية للعدلات وداء السكري من النوع الثاني ومضاعفاته

48 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/71230

⸱

أغسطس 21, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

في هذه المقالة

ملخص

حددت دراسة العشوائية المندلية (MR) المعتمدة على عينتين هذه ارتباطات محتملة بين السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الكريات البيضاء خارج الخلوية (NETs) والمتنبأ بها جينيًا مع مضاعفات داء السكري من النوع الثاني (T2DM). ارتبط إنترلوكين-6 (IL-6) المتنبأ به جينيًا عكسيًا بمرض الشرايين التاجية (CAD) السكري، بينما ارتبطت مصائد الكريات البيضاء خارج الخلوية (NETs) بمضاعفات كلوية ودورانية محيطية في داء السكري من النوع الثاني. وبشكل عام، دعمت تحليلات الحساسية استقرار هذه الارتباطات ذات الدلالة الإحصائية.

الملخص

تلعب السمات الالتهابية المرتبطة بالمصائد الخارج خلوية للعدلات (NETs) دوراً هاماً في داء السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته. ومن الجدير بالذكر أن IL-6، وهو سيتوكين التهابي رئيسي، يرتبط ارتباطاً وثيقاً بتكوين NETs وبالإمراض الخاص بداء السكري من النوع الثاني ومضاعفاته. هدفت هذه الدراسة إلى استكشاف العلاقة السببية بين السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs وداء السكري من النوع الثاني، بالإضافة إلى مضاعفاته، باستخدام منهج العشوائية المندلية (MR). اعتمدت هذه الدراسة تصميماً للعشوائية المندلية قائماً على عينتين باستخدام بيانات من دراسات الارتباط الجينومي الكامل (GWAS)، والتي تضم تحليلاً تلوياً واسع النطاق لسكان أوروبيين حول داء السكري من النوع الثاني ومضاعفاته. كانت الطريقة الأساسية للتحليل هي منهج وزن التباين العكسي (IVW)، مدعومة بطريقة انحدار MR-Egger، والوسيط الموزون، وطرق المنوال الموزون. تضمنت تحليلات الحساسية طرق MR-Egger و MR-PRESSO و Cochran’s Q وطريقة استبعاد واحد (leave-one-out) لتقييم متانة النتائج. أشارت الدراسة إلى أن مستويات interleukin-6 (IL-6) المتوقعة جينياً ارتبطت ارتباطاً عكسياً بمرض الشريان التاجي السكري (CAD) (OR = 0.8997, 95% CI: 0.8257–0.9803, P = 0.0158). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت NETs ارتباطات دالة إحصائياً مع داء السكري من النوع الثاني المصحوب بمضاعفات كلوية (OR=0.97, 95% CI 0.9428–0.998, P = 0.0358) وداء السكري من النوع الثاني المصحوب بمضاعفات وعائية محيطية (OR = 1.0342, 95% CI 1.002–1.0673, P = 0.037). ولم تظهر ارتباطات IVW الدالة أي دليل على عدم التجانس أو تعدد التأثيرات الأفقي. تشير هذه الدراسة إلى أن السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs والمتوقعة جينياً ترتبط بمضاعفات محددة لداء السكري من النوع الثاني؛ حيث ارتبط IL-6 المتوقع جينياً ارتباطاً عكسياً بمرض الشريان التاجي السكري، بينما ارتبطت NETs بالمضاعفات الكلوية والوعائية المحيطية في داء السكري من النوع الثاني.

المقدمة

لقد وصل مرض السكري من النوع الثاني (T2DM)، الذي يتميز بمقاومة الإنسولين وغالباً ما يصاحبه خلل وظيفي تدريجي في خلايا بيتا، إلى مستويات وبائية في جميع أنحاء العالم1,2. وتفرض هذه المضاعفات الناتجة عن مرض السكري من النوع الثاني، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية، والفشل الكلوي، والاعتلال العصبي، واعتلال الشبكية، عبئاً كبيراً ليس فقط على الأفراد من حيث صحتهم وجودة حياتهم، ولكن أيضاً على أنظمة الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم، مما يؤدي إلى إجهاد الموارد وزيادة التكاليف، وكذلك على الاقتصادات3,4. وبالنظر إلى الطبيعة المتعددة الأوجه لمرض السكري من النوع الثاني، فإن الأمر يتطلب استكشافاً دقيقاً لعوامله المسببة. وقد أشارت الأدلة المتراكمة إلى تورط المصائد خارج الخلوية للعدلات (NETs) في الفسيولوجيا المرضية لمختلف الاضطرابات الأيضية، لا سيما تلك المرتبطة بمرض السكري من النوع الثاني.

تعتبر المصائد خارج الخلوية للخلايا المتعادلة (NETs) شبكات خارج خلوية من الحمض النووي DNA منزوع التكثيف وبروتينات الحبيبات التي تمتلك خصائص قوية مبيدة للميكروبات5,6. وتعمل الواسمات مثل الحمض النووي DNA الخالي من الخلايا والهيستون H3 المـسيتيرلّن كـمؤشرات رئيسية لعملية NETosis، مما يعكس النشاط الالتهابي في أمراض مختلفة7,8. وتشير الأدلة المتراكمة إلى أن مرض السكري يحفز تكوين NETs، مما يؤدي بدوره إلى نشر الالتهاب وإصابة الأنسجة9,10. وسريرياً، ترتبط زيادة واسمات NETs بارتفاع نسبة السكر في الدم والنتائج السلبية عبر مضاعفات سكري متعددة. فعلى سبيل المثال، ترتبط زيادة مستويات dsDNA باختلال تنظيم الجلوكوز لدى مرضى STEMI11، بينما ترتبط مكونات NETs بتطور اعتلال الشبكية السكري12 وتتنبأ بمخاطر البتر في قرح القدم السكرية13. ورغم هذه الارتباطات، لا تزال العلاقة السببية الدقيقة بين NETs وتطور مرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته بحاجة إلى توضيح كامل. وتبرز الأدلة المتراكمة وجود تفاعل ثنائي الاتجاه بين IL-6 و NETs في الالتهاب الأيضي؛ حيث يهيئ فرط سكر الدم الخلايا المتعادلة لعملية NETosis، ويعمل IL-6 كمحفز قوي لهذه العملية المعتمدة على الطاقة14. وسريرياً، يتنبأ IL-6 بشكل مستقل بارتفاع واسمات NETs (مثل H3Cit والحمض النووي DNA الخالي من الخلايا) في مرض السكري من النوع الثاني، والتي ترتبط بقوة بحالات محفزة للتخثر والمضاعفات الوعائية الدقيقة مثل اعتلال الشبكية السكري15,16. علاوة على ذلك، يمكن لعملية NETosis الناجمة عن العدوى أن تعزز إشارات trans-signaling لـ IL-6، مما يؤسس حلقة تنظيمية متبادلة17. وإجمالاً، تؤكد هذه النتائج على الفيزيولوجيا المرضية المترابطة بدقة بين IL-6 و NETs، لا سيما ضمن البيئة السكرية.

تُعد العشوائية المندلية (Mendelian Randomization - MR) طريقة إحصائية قوية تستفيد من المتغيرات الجينية التي تحدث طبيعيًا كمتغيرات أداتية لتقدير التأثيرات السببية للتعرضات القابلة للتعديل على النتائج الصحية، مما يوفر رؤى حول مسارات الأمراض المعقدة18. هذا النهج، المتجذر في قوانين مندل للوراثة، يتيح للباحثين استنتاج السببية في الدراسات الرصدية من خلال استغلال التوزيع العشوائي للأليلات أثناء الانقسام المنصف، وبالتالي تجاوز بعض قيود الطرق الوبائية التقليدية في إثبات علاقات السبب والنتيجة19.

حتى الآن، كانت التقارير محدودة بشأن دراسات العشوائية المندلية (MR) التي تبحث في العلاقة السببية بين السمات الالتهابية المرتبطة بالمصائد الخارج خلوية للعدلات (NETs) والمتوقعة جينيًا وبين مرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته. لذلك، تهدف الدراسة الحالية إلى استكشاف الارتباطات السببية المحتملة بين السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs ومرض T2DM، بالإضافة إلى مضاعفاته، باستخدام طريقة تحليل العشوائية المندلية ذات العينات الثنائية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

تصميم الدراسة

استخدم هذا البحث نهج العشوائية المندلية (MR) لعينتين لاستكشاف العلاقة السببية بين السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الخلايا المتعادلة خارج الخلوية (NETs) ومرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته. يعتمد إطار العشوائية المندلية على ثلاثة افتراضات رئيسية20: 1) يجب أن يكون المتغير الجيني مرتبطاً بقوة بالتعرض، 2) يجب أن يؤثر المتغير الجيني على النتيجة فقط من خلال التعرض (استبعاد تعدد التأثيرات الجينية)، 3) يجب ألا يكون المتغير الجيني مرتبطاً بأي عوامل مربكة. للحصول على نظرة عامة مفصلة عن سير هذه الدراسة، يرجى الرجوع إلى الشكل 1. تلتزم المخطوطة بإرشادات MR-STROBE الخاصة بالإبلاغ عن دراسات العشوائية المندلية، مما يضمن معايير صارمة من الشفافية وقابلية التكرار21.

مصادر البيانات

تم الحصول على بيانات دراسات الارتباط الجينومي الكامل (GWAS) المستخدمة في تحليل مندلية العشوائية (MR) هذا من قواعد بيانات GWAS العامة. وفيما يتعلق بملخصات دراسات GWAS الخاصة بمرض السكري من النوع الثاني (T2DM)، فقد تم دمج أكبر تحليل تالٍ (meta-analysis) لسكان أوروبيين، والذي شمل 74,124 حالة و824,006 مجموعة ضابطة، إلى جانب دراسة تتبعية متداخلة للحالات والأتراب أجريت في أوروبا، وضمّت 9,978 حالة و12,348 مجموعة ضابطة22. وبالنسبة لمضاعفات السكري، بما في ذلك T2DM مع مضاعفات كلوية وT2DM مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفية، استرجعت هذه الدراسة إحصائيات ملخصات GWAS من دراسات كانت الحالات فيها من مرضى T2DM الذين يعانون من تلك المضاعفات المحددة، بينما كانت المجموعات الضابطة من أفراد لا يعانون من T2DM. يمكن العثور على معلومات مفصلة حول مصادر البيانات في الجدول التكميلي 1.

تم الحصول على بيانات دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS) للسمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs من كتالوج GWAS (انظر الجدول التكميلي 2). ولمعالجة التباين في الخصوصية البيولوجية، صنفت هذه الدراسة التعرضات المدرجة إلى مجموعتين متميزتين بناءً على أدوارها الوظيفية في بيولوجيا الخلايا المتعادلة: (1) العوامل الأساسية المرتبطة بـ NETosis: تشمل هذه الفئة العلامات المشاركة مباشرة في التكوين الهيكلي لـ NETs أو العملية الإنزيمية لإزالة تكثيف الكروماتين. وتحديداً، شملت هذه الدراسة NETs نفسها، والميلوبيروكسيداز (MPO)، وإيلاستاز الخلايا المتعادلة (NE)، ومعقد MPO-DNA. ويُعد MPO وNE إنزيمات أساسية لتحلل الهيستون وإزالة تكثيف الكروماتين، بينما يمثل معقد MPO-DNA علامة بديلة محددة لـ NETs23. (2) الوسائط الالتهابية المرتبطة بـ NETs: تضم هذه الفئة السيتوكينات والوسائط التي تعمل كمنظمات علوية أو مؤثرات سفلية مرتبطة ارتباطاً وثيقاً بـ NETosis ولكنها تشارك أيضاً في مسارات التهابية أوسع. وتشمل هذه المجموعة إنترلوكين-6 (IL-6)24، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)25، ومستويات ليبوكالين المرتبط بـ جيلاتينيز الخلايا المتعادلة (NGAL)26، وعامل شبكة التواصل الخلوي 1 (CCN1)27.

تم الحصول على البيانات المستخدمة في هذه الدراسة من قواعد بيانات مفتوحة الوصول أو دراسات GWAS نُشرت في أبحاث سابقة؛ وبناءً على ذلك، لم يتطلب هذا البحث موافقة أخلاقية.

اختيار الأدوات الجينية المرتبطة بمصائد الخلايا المتعادلة (NETs)

نظراً لأن تشكّل المصائد خارج الخلوية للخلايا المتعادلة (NETs) يمثل عملية بيولوجية ديناميكية لا يتم قياسها مباشرة في دراسات الارتباط الجينومي الكامل (GWAS) التقليدية، فقد اعتمدت هذه الدراسة نهجاً قائماً على الجينات لتحديد الأدوات الجينية للسمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs. وقد تم اختيار مجموعة شاملة تضم 257 جيناً معروفاً بمشاركتها الجوهرية في تشكّل وتنظيم NETs، مثل MPO، بالإضافة إلى الجينات التي تشفر الهستونات وبروتينات حبيبات الخلايا المتعادلة، وذلك بناءً على دراسات ميكانيكية راسخة ومؤلفات منشورة28.

اختيار المتغيرات الأداتية

لتحديد أدوات جينية قوية للسمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الخلايا нейтроفيلية (NETs)، طبقت هذه الدراسة سير عمل تصفية تسلسلي باستخدام إحصائيات ملخصة من دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS). وكانت الخطوات التشغيلية المحددة كما يلي:

الفحص الأولي: تم استخراج المتغيرات الجينية المرتبطة بشكل كبير بسمات التعرض29 بناءً على عتبة دلالة P < 5 × 10⁻6.

تصفية تكرار الأليل النادر (MAF): لضمان القوة الإحصائية، تم استبعاد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) التي كان تكرار الأليل النادر فيها MAF ≤ 0.0130.

تجميع اختلال التوازن الارتباطي (LD): للتخفيف من تأثير التداخل الناتج عن اختلال التوازن الارتباطي (LD)، تم اختيار تعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة (SNPs) المستقلة باستخدام دالة التجميع مع ضبط المعايير على r2 < 0.001 ضمن نافذة قدرها 10,000 kb31.

تقييم قوة الأداة: تم قياس قوة كل متغير IV متبقٍ باستخدام إحصائية F، والتي حُسبت وفق المعادلة F = R2 × (N-2) / (1-R2). وقد تم الاحتفاظ فقط بـ SNPs التي كانت إحصائية F لها > 10 لتقليل انحياز الأداة الضعيفة32.

تحديد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) البديلة وتنسيق البيانات

لمعالجة تعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة (SNPs) المفقودة في مجموعة بيانات النتائج، أجرت هذه الدراسة عملية بحث عن البدائل (proxy search) وعملية تنسيق البيانات:

استبدال البدائل: عندما يكون تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) المستهدف من دراسة GWAS للتعرض غير متاح في دراسة GWAS للنتيجة، استخدمت هذه الدراسة دالة ()LDproxy بناءً على لوحة مرجعية أوروبية من مشروع 1,000 Genomes. تم اختيار SNP بديل مرشح فقط إذا أظهر ارتباطاً جينياً (LD) عالياً مع الـ SNP الأصلي (r2 > 0.8). وفي حال عدم العثور على بديل مؤهل، تم استبعاد الـ SNP.

التنسيق: تم محاذاة مجموعات بيانات التعرض والنتائج باستخدام دالة ()harmonise_data من حزمة TwoSampleMR (إصدار R 4.0.5). حددت هذه الدراسة المعلمة action = 2 لمحاذاة جميع الـ SNPs تلقائياً مع الشريط الأمامي وإزالة الـ SNPs المتناظرة ذات التوجه الغامض للشريط.

التحقق: بعد عملية التنسيق، قامت هذه الدراسة بفحص مجموعة البيانات المنسقة يدويًا للتأكد من أن ترددات الأليل المؤثر كانت متسقة بين بيانات التعرض والنتائج.

تحليل التوزيع العشوائي المندلي واختبارات الحساسية

أُجري الاستدلال السببي باستخدام حزمة TwoSampleMR (إصدار R 4.0.5).

التحليلات الأولية والثانوية: طبقت هذه الدراسة طريقة وزن التباين العكسي (IVW) كنهج أساسي33. وأجريت تحليلات تكميلية باستخدام طرق MR-Egger34، والوسيط الموزون، والمنوال الموزون لضمان المتانة35.

تقييمات الحساسية: تم تقييم عدم التجانس بين المتغيرات الأداتية (IVs) باستخدام اختبار Cochran’s Q36 عبر دالة mr_heterogeneity(). كما تم تقييم تعدد الأنماط الظاهرية الأفقي باستخدام اختبار تقاطع MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

كشف القيم المتطرفة: استخدمت هذه الدراسة حزمة MR-PRESSO للكشف عن القيم المتطرفة المحتملة37. تم تنفيذ دالة mr_presso() باستخدام 1,000 محاكاة. وتمت إزالة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) المتطرفة المحددة (P < 0.05)، وأُعيد حساب تقديرات العلاقة السببية للتحقق من استقرار النتائج. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تحليل "استبعاد واحد في كل مرة" (leave-one-out analysis) لضمان أن الارتباط السببي لم يكن مدفوعاً بـ SNP واحد38.

التصحيح الإحصائي

لمعالجة مشكلة الاختبارات المتعددة، تم تصحيح قيم P التي تم الحصول عليها من تحليلات MR باستخدام طريقة معدل الاكتشاف الكاذب (FDR). وقد نُفذ ذلك باستخدام الدالة P.adjust() في لغة R مع ضبط المعامل method = "fdr". واعتبرت الارتباطات التي كانت قيمة P المصححة فيها (PFDR) < 0.05 ذات دلالة إحصائية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

المتغيرات الأداتية المختارة

أُجريت هذه الدراسة لتحليل المندلية العشوائية (MR) باستخدام السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الخلايا العصبية خارج الخلوية (NETs) كعامل تعرض. تم تحديد ما مجموعه 106 متغيرات أداتية (IVs) لهذا الغرض، مع توفير التفاصيل في الجدول التكميلي 3. وقد بلغ متوسط قيمة إحصائية F لهذه المتغيرات الأداتية 26.46، حيث تراوحت بين حد أدنى قدره 20.6 وحد أقصى قدره 250.4.

عند اعتماد مرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته المختلفة (الحماض ال...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

تستخدم هذه الدراسة نهج المندلية العشوائية (MR) ثنائي العينات لبحث الارتباطات بين السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الكريات البيضاء خارج الخلوية (NETs) ومرض السكري من النوع الثاني (T2DM)، بالإضافة إلى مضاعفاته. وتشير النتائج الأولية إلى وجود ارتباط عكسي ذو دلالة إحصائية بين مستويات IL-6 المتوقعة جينياً ومرض الشرايين التاجية (CAD) السكري. وقد يعكس هذا الاكتشاف البنية الجينية المعقدة لمسارات إشارات IL-6 بدلاً من وجود تأثير وقائي مباشر لـ IL-6 الدوري على المضاعفات القلبية الوعائية للسكري. بالإضافة إلى ذلك، تكشف هذه الدراسة ع...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

يقر المؤلفون بعدم وجود أي تضارب في المصالح.

شكر وتقدير

تم دعم هذه الدراسة من قبل المشروع الرئيسي لبحوث العلوم الاجتماعية والتكنولوجية في تشونغشان (رقم المنحة: 2021B3013) ومشروع بحوث العلوم الاجتماعية والتكنولوجية في تشونغشان (رقم المنحة: 2022B1080). ولم يكن للممولين أي دور في تصميم الدراسة، أو جمع البيانات وتحليلها، أو قرار النشر، أو إعداد المخطوطة.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
CCN1كتالوج GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
مرض الشريان التاجي السكريكتالوج GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6كتالوج GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOكتالوج GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-DNAكتالوج GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
حزمة MR-PRESSOGitHub (rondolab)الإصدار 1.0حزمة R تُستخدم للكشف عن التعددية الظاهرية وتصحيح تقديرات العلاقة السببية.
NEكتالوج GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsكتالوج GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALكتالوج GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
برمجية Rمؤسسة R للحوسبة الإحصائيةالإصدار 4.0.5بيئة الحوسبة الإحصائية الرئيسية المستخدمة في جميع التحليلات.
T2DFINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
داء السكري من النوع الثاني مع الحماض الكيتونيFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
داء السكري من النوع الثاني مع مضاعفات عصبيةFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
داء السكري من النوع الثاني مع مضاعفات بصريةFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
داء السكري من النوع الثاني مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفيةFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
داء السكري من النوع الثاني مع مضاعفات كلويةFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aكتالوج GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
حزمة TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)الإصدار 0.6.22حزمة R تُستخدم لإجراء تحليل العشوائية المندلية.

المراجع

  1. Tanase DM, et al. The intricate relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Diabetes Res. 2020;2020:3920196.
  2. Yan Y, et al. Prevalence, awareness and control of type 2 diabetes mellitus and risk factors in Chinese elderly population. BMC Public Health. 2022;22(1):1382.
  3. Dugani SB, Mielke MM, Vella A. Burden and management of type 2 diabetes in rural United States. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(5):e3410.
  4. Rodriquez IM, O'Sullivan KL. Youth-onset type 2 diabetes: Burden of complications and socioeconomic cost. Curr Diab Rep. 2023;23(5):59-67.
  5. Zhang H, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023;13(1):e1170.
  6. Hidalgo A, et al. Neutrophil extracellular traps: From physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2737-53.
  7. Goggs R, Jeffery U, Levine DN, Li RHL. Neutrophil-extracellular traps, cell-free DNA, and immunothrombosis in companion animals: A review. Vet Pathol. 2020;57(1):6-23.
  8. Tilley DO, et al. Histone H3 clipping is a novel signature of human neutrophil extracellular traps. Elife. 2022;11.
  9. Shafqat A, et al. Emerging role of neutrophil extracellular traps in the complications of diabetes mellitus. Front Med (Lausanne). 2022;9:995993.
  10. Njeim R, et al. NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications. J Mol Endocrinol. 2020;65(4):R65-76.
  11. Helseth R, et al. Glucose associated NETosis in patients with ST-elevation myocardial infarction: An observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):221.
  12. Magana-Guerrero FS, et al. Spontaneous neutrophil extracellular traps release are inflammatory markers associated with hyperglycemia and renal failure on diabetic retinopathy. Biomedicines. 2023;11(7).
  13. Ibrahim I, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) are associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcer related amputation: A prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024;15(6):1333-48.
  14. Joshi MB, et al. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013;587(14):2241-6.
  15. Bryk AH, et al. Predictors of neutrophil extracellular traps markers in type 2 diabetes mellitus: Associations with a prothrombotic state and hypofibrinolysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):49.
  16. Park JH, et al. Evaluation of circulating markers of neutrophil extracellular trap (NET) formation as risk factors for diabetic retinopathy in a case-control association study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(9):557-61.
  17. Winslow S, et al. Multi-omics links IL-6 trans-signalling with neutrophil extracellular trap formation and Haemophilus infection in COPD. Eur Respir J. 2021;58(4).
  18. Bowden J, Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization: A review. Res Synth Methods. 2019;10(4):486-96.
  19. Birney E. Mendelian randomization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(4).
  20. Sanderson E, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2.
  21. Skrivankova VW, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using Mendelian randomization: The STROBE-MR statement. JAMA. 2021;326(16):1614-21.
  22. Liang YC, et al. Association of circulating inflammatory proteins with type 2 diabetes mellitus and its complications: A bidirectional Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1358311.
  23. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010;191(3):677-91.
  24. Kindberg KM, et al. IL-6R signaling is associated with PAD4 and neutrophil extracellular trap formation in patients with STEMI. Int J Mol Sci. 2025;26(11).
  25. Mao CL, et al. Neutrophil extracellular traps in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1717671.
  26. Li H, et al. Hepatocytes and neutrophils cooperatively suppress bacterial infection by differentially regulating lipocalin-2 and neutrophil extracellular traps. Hepatology. 2018;68(4):1604-20.
  27. Li T, et al. Cellular communication network factor 1 promotes retinal leakage in diabetic retinopathy via inducing neutrophil stasis and neutrophil extracellular traps extrusion. Cell Commun Signal. 2024;22(1):275.
  28. Hao L, et al. Transcriptome sequencing and Mendelian randomization analysis identified biomarkers related to neutrophil extracellular traps in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2024;15:1408974.
  29. Wang S, et al. Association between periodontitis and temporomandibular joint disorders. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):143.
  30. Yin KJ, et al. No genetic causal association between periodontitis and arthritis: A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2022;13:808832.
  31. Genomes Project C, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73.
  32. Burgess S, Thompson SG, Collaboration CCG. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755-64.
  33. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658-65.
  34. Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 2017;32(5):377-89.
  35. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304-14.
  36. Greco MF, Minelli C, Sheehan NA, Thompson JR. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926-40.
  37. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Publisher correction: Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(8):1196.
  38. Cheng H, Garrick DJ, Fernando RL. Efficient strategies for leave-one-out cross validation for genomic best linear unbiased prediction. J Anim Sci Biotechnol. 2017;8:38.
  39. Cupido AJ, et al. Dissecting the IL-6 pathway in cardiometabolic disease: A Mendelian randomization study on both IL6 and IL6R. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2875-84.
  40. Indumathi B, Oruganti SS, Sreenu B, Kutala VK. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-alpha with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):29-39.
  41. Shrivastav D, et al. Comparative analysis of Nε-carboxymethyl-lysine and inflammatory markers in diabetic and non-diabetic coronary artery disease patients. World J Diabetes. 2023;14(12):1754-65.
  42. Chittaragi GH, Ambali AP, Honnutagi R, Ganesh V. Interleukin-6 and uric acid among type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Bioinformation. 2023;19(12):1134-8.
  43. Liu L, et al. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):272.
  44. Hua MJ, Butera G, Akinyemi O, Porterfield D. Biases and limitations in observational studies of long COVID prevalence and risk factors: A rapid systematic umbrella review. PLoS One. 2024;19(5):e0302408.
  45. Savitz DA, Wellenius GA. Can cross-sectional studies contribute to causal inference? It depends. Am J Epidemiol. 2023;192(4):514-6.
  46. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-48.
  47. Liu G, Ren X, Li Y, Li H. Midkine promotes kidney injury in diabetic kidney disease by increasing neutrophil extracellular traps formation. Ann Transl Med. 2022;10(12):693.
  48. Zheng F, et al. Neutrophil extracellular traps induce glomerular endothelial cell dysfunction and pyroptosis in diabetic kidney disease. Diabetes. 2022;71(12):2739-50.
  49. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403-15.
  50. Xiao Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.e427.
  51. Sater MS, et al. Plasma IL-6, TREM1, uPAR, and IL6/IL8 biomarkers increment further witnessing the chronic inflammation in type 2 diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2023;44(3):259-69.
  52. Martino N, et al. Endothelial SOCS3 maintains homeostasis and promotes survival in endotoxemic mice. JCI Insight. 2021;6(14).
  53. Akboua H, Eghbalzadeh K, Keser U, Wahlers T, et al. Impaired non-canonical transforming growth factor-β signalling prevents profibrotic phenotypes in cultured peptidylarginine deiminase 4-deficient murine cardiac fibroblasts. J Cell Mol Med. 2021;25(20):9674-84.
  54. Thiam HR, et al. NETosis proceeds by cytoskeleton and endomembrane disassembly and PAD4-mediated chromatin decondensation and nuclear envelope rupture. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7326-37.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

المصائد الخارجية للخلايا المتعادلةإنترلوكين-6مضاعفات السكريمرض الشريان التاجيالمضاعفات الكلويةمضاعفات الدورة الدموية الطرفيةدراسة الارتباط على نطاق الجينوم
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.