مقالة بحثية

تحليل العشوائية المندلية للسمات الالتهابية المرتبطة بالمصائد خارج الخلوية للعدلات وداء السكري من النوع الثاني ومضاعفاته

DOI:

10.3791/71230

⸱

أغسطس 21, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

في هذه المقالة

ملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

حددت دراسة العشوائية المندلية (MR) المعتمدة على عينتين هذه ارتباطات محتملة بين السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الكريات البيضاء خارج الخلوية (NETs) والمتنبأ بها جينيًا مع مضاعفات داء السكري من النوع الثاني (T2DM). ارتبط إنترلوكين-6 (IL-6) المتنبأ به جينيًا عكسيًا بمرض الشرايين التاجية (CAD) السكري، بينما ارتبطت مصائد الكريات البيضاء خارج الخلوية (NETs) بمضاعفات كلوية ودورانية محيطية في داء السكري من النوع الثاني. وبشكل عام، دعمت تحليلات الحساسية استقرار هذه الارتباطات ذات الدلالة الإحصائية.

الملخص

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تلعب السمات الالتهابية المرتبطة بالمصائد الخارج خلوية للعدلات (NETs) دوراً هاماً في داء السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته. ومن الجدير بالذكر أن IL-6، وهو سيتوكين التهابي رئيسي، يرتبط ارتباطاً وثيقاً بتكوين NETs وبالإمراض الخاص بداء السكري من النوع الثاني ومضاعفاته. هدفت هذه الدراسة إلى استكشاف العلاقة السببية بين السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs وداء السكري من النوع الثاني، بالإضافة إلى مضاعفاته، باستخدام منهج العشوائية المندلية (MR). اعتمدت هذه الدراسة تصميماً للعشوائية المندلية قائماً على عينتين باستخدام بيانات من دراسات الارتباط الجينومي الكامل (GWAS)، والتي تضم تحليلاً تلوياً واسع النطاق لسكان أوروبيين حول داء السكري من النوع الثاني ومضاعفاته. كانت الطريقة الأساسية للتحليل هي منهج وزن التباين العكسي (IVW)، مدعومة بطريقة انحدار MR-Egger، والوسيط الموزون، وطرق المنوال الموزون. تضمنت تحليلات الحساسية طرق MR-Egger و MR-PRESSO و Cochran’s Q وطريقة استبعاد واحد (leave-one-out) لتقييم متانة النتائج. أشارت الدراسة إلى أن مستويات interleukin-6 (IL-6) المتوقعة جينياً ارتبطت ارتباطاً عكسياً بمرض الشريان التاجي السكري (CAD) (OR = 0.8997, 95% CI: 0.8257–0.9803, P = 0.0158). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت NETs ارتباطات دالة إحصائياً مع داء السكري من النوع الثاني المصحوب بمضاعفات كلوية (OR=0.97, 95% CI 0.9428–0.998, P = 0.0358) وداء السكري من النوع الثاني المصحوب بمضاعفات وعائية محيطية (OR = 1.0342, 95% CI 1.002–1.0673, P = 0.037). ولم تظهر ارتباطات IVW الدالة أي دليل على عدم التجانس أو تعدد التأثيرات الأفقي. تشير هذه الدراسة إلى أن السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs والمتوقعة جينياً ترتبط بمضاعفات محددة لداء السكري من النوع الثاني؛ حيث ارتبط IL-6 المتوقع جينياً ارتباطاً عكسياً بمرض الشريان التاجي السكري، بينما ارتبطت NETs بالمضاعفات الكلوية والوعائية المحيطية في داء السكري من النوع الثاني.

المقدمة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

لقد وصل مرض السكري من النوع الثاني (T2DM)، الذي يتميز بمقاومة الإنسولين وغالباً ما يصاحبه خلل وظيفي تدريجي في خلايا بيتا، إلى مستويات وبائية في جميع أنحاء العالم1,2. وتفرض هذه المضاعفات الناتجة عن مرض السكري من النوع الثاني، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية، والفشل الكلوي، والاعتلال العصبي، واعتلال الشبكية، عبئاً كبيراً ليس فقط على الأفراد من حيث صحتهم وجودة حياتهم، ولكن أيضاً على أنظمة الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم، مما يؤدي إلى إجهاد الموارد وزيادة التكاليف، وكذلك على الاقتصادات3,4. وبالنظر إلى الطبيعة المتعددة الأوجه لمرض السكري من النوع الثاني، فإن الأمر يتطلب استكشافاً دقيقاً لعوامله المسببة. وقد أشارت الأدلة المتراكمة إلى تورط المصائد خارج الخلوية للعدلات (NETs) في الفسيولوجيا المرضية لمختلف الاضطرابات الأيضية، لا سيما تلك المرتبطة بمرض السكري من النوع الثاني.

تعتبر المصائد خارج الخلوية للخلايا المتعادلة (NETs) شبكات خارج خلوية من الحمض النووي DNA منزوع التكثيف وبروتينات الحبيبات التي تمتلك خصائص قوية مبيدة للميكروبات5,6. وتعمل الواسمات مثل الحمض النووي DNA الخالي من الخلايا والهيستون H3 المـسيتيرلّن كـمؤشرات رئيسية لعملية NETosis، مما يعكس النشاط الالتهابي في أمراض مختلفة7,8. وتشير الأدلة المتراكمة إلى أن مرض السكري يحفز تكوين NETs، مما يؤدي بدوره إلى نشر الالتهاب وإصابة الأنسجة9,10. وسريرياً، ترتبط زيادة واسمات NETs بارتفاع نسبة السكر في الدم والنتائج السلبية عبر مضاعفات سكري متعددة. فعلى سبيل المثال، ترتبط زيادة مستويات dsDNA باختلال تنظيم الجلوكوز لدى مرضى STEMI11، بينما ترتبط مكونات NETs بتطور اعتلال الشبكية السكري12 وتتنبأ بمخاطر البتر في قرح القدم السكرية13. ورغم هذه الارتباطات، لا تزال العلاقة السببية الدقيقة بين NETs وتطور مرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته بحاجة إلى توضيح كامل. وتبرز الأدلة المتراكمة وجود تفاعل ثنائي الاتجاه بين IL-6 و NETs في الالتهاب الأيضي؛ حيث يهيئ فرط سكر الدم الخلايا المتعادلة لعملية NETosis، ويعمل IL-6 كمحفز قوي لهذه العملية المعتمدة على الطاقة14. وسريرياً، يتنبأ IL-6 بشكل مستقل بارتفاع واسمات NETs (مثل H3Cit والحمض النووي DNA الخالي من الخلايا) في مرض السكري من النوع الثاني، والتي ترتبط بقوة بحالات محفزة للتخثر والمضاعفات الوعائية الدقيقة مثل اعتلال الشبكية السكري15,16. علاوة على ذلك، يمكن لعملية NETosis الناجمة عن العدوى أن تعزز إشارات trans-signaling لـ IL-6، مما يؤسس حلقة تنظيمية متبادلة17. وإجمالاً، تؤكد هذه النتائج على الفيزيولوجيا المرضية المترابطة بدقة بين IL-6 و NETs، لا سيما ضمن البيئة السكرية.

تُعد العشوائية المندلية (Mendelian Randomization - MR) طريقة إحصائية قوية تستفيد من المتغيرات الجينية التي تحدث طبيعيًا كمتغيرات أداتية لتقدير التأثيرات السببية للتعرضات القابلة للتعديل على النتائج الصحية، مما يوفر رؤى حول مسارات الأمراض المعقدة18. هذا النهج، المتجذر في قوانين مندل للوراثة، يتيح للباحثين استنتاج السببية في الدراسات الرصدية من خلال استغلال التوزيع العشوائي للأليلات أثناء الانقسام المنصف، وبالتالي تجاوز بعض قيود الطرق الوبائية التقليدية في إثبات علاقات السبب والنتيجة19.

حتى الآن، كانت التقارير محدودة بشأن دراسات العشوائية المندلية (MR) التي تبحث في العلاقة السببية بين السمات الالتهابية المرتبطة بالمصائد الخارج خلوية للعدلات (NETs) والمتوقعة جينيًا وبين مرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته. لذلك، تهدف الدراسة الحالية إلى استكشاف الارتباطات السببية المحتملة بين السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs ومرض T2DM، بالإضافة إلى مضاعفاته، باستخدام طريقة تحليل العشوائية المندلية ذات العينات الثنائية.

البروتوكول

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تصميم الدراسة

استخدم هذا البحث نهج العشوائية المندلية (MR) لعينتين لاستكشاف العلاقة السببية بين السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الخلايا المتعادلة خارج الخلوية (NETs) ومرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته. يعتمد إطار العشوائية المندلية على ثلاثة افتراضات رئيسية20: 1) يجب أن يكون المتغير الجيني مرتبطاً بقوة بالتعرض، 2) يجب أن يؤثر المتغير الجيني على النتيجة فقط من خلال التعرض (استبعاد تعدد التأثيرات الجينية)، 3) يجب ألا يكون المتغير الجيني مرتبطاً بأي عوامل مربكة. للحصول على نظرة عامة مفصلة عن سير هذه الدراسة، يرجى الرجوع إلى الشكل 1. تلتزم المخطوطة بإرشادات MR-STROBE الخاصة بالإبلاغ عن دراسات العشوائية المندلية، مما يضمن معايير صارمة من الشفافية وقابلية التكرار21.

مصادر البيانات

تم الحصول على بيانات دراسات الارتباط الجينومي الكامل (GWAS) المستخدمة في تحليل مندلية العشوائية (MR) هذا من قواعد بيانات GWAS العامة. وفيما يتعلق بملخصات دراسات GWAS الخاصة بمرض السكري من النوع الثاني (T2DM)، فقد تم دمج أكبر تحليل تالٍ (meta-analysis) لسكان أوروبيين، والذي شمل 74,124 حالة و824,006 مجموعة ضابطة، إلى جانب دراسة تتبعية متداخلة للحالات والأتراب أجريت في أوروبا، وضمّت 9,978 حالة و12,348 مجموعة ضابطة22. وبالنسبة لمضاعفات السكري، بما في ذلك T2DM مع مضاعفات كلوية وT2DM مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفية، استرجعت هذه الدراسة إحصائيات ملخصات GWAS من دراسات كانت الحالات فيها من مرضى T2DM الذين يعانون من تلك المضاعفات المحددة، بينما كانت المجموعات الضابطة من أفراد لا يعانون من T2DM. يمكن العثور على معلومات مفصلة حول مصادر البيانات في الجدول التكميلي 1.

تم الحصول على بيانات دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS) للسمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs من كتالوج GWAS (انظر الجدول التكميلي 2). ولمعالجة التباين في الخصوصية البيولوجية، صنفت هذه الدراسة التعرضات المدرجة إلى مجموعتين متميزتين بناءً على أدوارها الوظيفية في بيولوجيا الخلايا المتعادلة: (1) العوامل الأساسية المرتبطة بـ NETosis: تشمل هذه الفئة العلامات المشاركة مباشرة في التكوين الهيكلي لـ NETs أو العملية الإنزيمية لإزالة تكثيف الكروماتين. وتحديداً، شملت هذه الدراسة NETs نفسها، والميلوبيروكسيداز (MPO)، وإيلاستاز الخلايا المتعادلة (NE)، ومعقد MPO-DNA. ويُعد MPO وNE إنزيمات أساسية لتحلل الهيستون وإزالة تكثيف الكروماتين، بينما يمثل معقد MPO-DNA علامة بديلة محددة لـ NETs23. (2) الوسائط الالتهابية المرتبطة بـ NETs: تضم هذه الفئة السيتوكينات والوسائط التي تعمل كمنظمات علوية أو مؤثرات سفلية مرتبطة ارتباطاً وثيقاً بـ NETosis ولكنها تشارك أيضاً في مسارات التهابية أوسع. وتشمل هذه المجموعة إنترلوكين-6 (IL-6)24، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)25، ومستويات ليبوكالين المرتبط بـ جيلاتينيز الخلايا المتعادلة (NGAL)26، وعامل شبكة التواصل الخلوي 1 (CCN1)27.

تم الحصول على البيانات المستخدمة في هذه الدراسة من قواعد بيانات مفتوحة الوصول أو دراسات GWAS نُشرت في أبحاث سابقة؛ وبناءً على ذلك، لم يتطلب هذا البحث موافقة أخلاقية.

اختيار الأدوات الجينية المرتبطة بمصائد الخلايا المتعادلة (NETs)

نظراً لأن تشكّل المصائد خارج الخلوية للخلايا المتعادلة (NETs) يمثل عملية بيولوجية ديناميكية لا يتم قياسها مباشرة في دراسات الارتباط الجينومي الكامل (GWAS) التقليدية، فقد اعتمدت هذه الدراسة نهجاً قائماً على الجينات لتحديد الأدوات الجينية للسمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs. وقد تم اختيار مجموعة شاملة تضم 257 جيناً معروفاً بمشاركتها الجوهرية في تشكّل وتنظيم NETs، مثل MPO، بالإضافة إلى الجينات التي تشفر الهستونات وبروتينات حبيبات الخلايا المتعادلة، وذلك بناءً على دراسات ميكانيكية راسخة ومؤلفات منشورة28.

اختيار المتغيرات الأداتية

لتحديد أدوات جينية قوية للسمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الخلايا нейтроفيلية (NETs)، طبقت هذه الدراسة سير عمل تصفية تسلسلي باستخدام إحصائيات ملخصة من دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS). وكانت الخطوات التشغيلية المحددة كما يلي:

الفحص الأولي: تم استخراج المتغيرات الجينية المرتبطة بشكل كبير بسمات التعرض29 بناءً على عتبة دلالة P < 5 × 10⁻6.

تصفية تكرار الأليل النادر (MAF): لضمان القوة الإحصائية، تم استبعاد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) التي كان تكرار الأليل النادر فيها MAF ≤ 0.0130.

تجميع اختلال التوازن الارتباطي (LD): للتخفيف من تأثير التداخل الناتج عن اختلال التوازن الارتباطي (LD)، تم اختيار تعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة (SNPs) المستقلة باستخدام دالة التجميع مع ضبط المعايير على r2 < 0.001 ضمن نافذة قدرها 10,000 kb31.

تقييم قوة الأداة: تم قياس قوة كل متغير IV متبقٍ باستخدام إحصائية F، والتي حُسبت وفق المعادلة F = R2 × (N-2) / (1-R2). وقد تم الاحتفاظ فقط بـ SNPs التي كانت إحصائية F لها > 10 لتقليل انحياز الأداة الضعيفة32.

تحديد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) البديلة وتنسيق البيانات

لمعالجة تعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة (SNPs) المفقودة في مجموعة بيانات النتائج، أجرت هذه الدراسة عملية بحث عن البدائل (proxy search) وعملية تنسيق البيانات:

استبدال البدائل: عندما يكون تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) المستهدف من دراسة GWAS للتعرض غير متاح في دراسة GWAS للنتيجة، استخدمت هذه الدراسة دالة ()LDproxy بناءً على لوحة مرجعية أوروبية من مشروع 1,000 Genomes. تم اختيار SNP بديل مرشح فقط إذا أظهر ارتباطاً جينياً (LD) عالياً مع الـ SNP الأصلي (r2 > 0.8). وفي حال عدم العثور على بديل مؤهل، تم استبعاد الـ SNP.

التنسيق: تم محاذاة مجموعات بيانات التعرض والنتائج باستخدام دالة ()harmonise_data من حزمة TwoSampleMR (إصدار R 4.0.5). حددت هذه الدراسة المعلمة action = 2 لمحاذاة جميع الـ SNPs تلقائياً مع الشريط الأمامي وإزالة الـ SNPs المتناظرة ذات التوجه الغامض للشريط.

التحقق: بعد عملية التنسيق، قامت هذه الدراسة بفحص مجموعة البيانات المنسقة يدويًا للتأكد من أن ترددات الأليل المؤثر كانت متسقة بين بيانات التعرض والنتائج.

تحليل التوزيع العشوائي المندلي واختبارات الحساسية

أُجري الاستدلال السببي باستخدام حزمة TwoSampleMR (إصدار R 4.0.5).

التحليلات الأولية والثانوية: طبقت هذه الدراسة طريقة وزن التباين العكسي (IVW) كنهج أساسي33. وأجريت تحليلات تكميلية باستخدام طرق MR-Egger34، والوسيط الموزون، والمنوال الموزون لضمان المتانة35.

تقييمات الحساسية: تم تقييم عدم التجانس بين المتغيرات الأداتية (IVs) باستخدام اختبار Cochran’s Q36 عبر دالة mr_heterogeneity(). كما تم تقييم تعدد الأنماط الظاهرية الأفقي باستخدام اختبار تقاطع MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

كشف القيم المتطرفة: استخدمت هذه الدراسة حزمة MR-PRESSO للكشف عن القيم المتطرفة المحتملة37. تم تنفيذ دالة mr_presso() باستخدام 1,000 محاكاة. وتمت إزالة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) المتطرفة المحددة (P < 0.05)، وأُعيد حساب تقديرات العلاقة السببية للتحقق من استقرار النتائج. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تحليل "استبعاد واحد في كل مرة" (leave-one-out analysis) لضمان أن الارتباط السببي لم يكن مدفوعاً بـ SNP واحد38.

التصحيح الإحصائي

لمعالجة مشكلة الاختبارات المتعددة، تم تصحيح قيم P التي تم الحصول عليها من تحليلات MR باستخدام طريقة معدل الاكتشاف الكاذب (FDR). وقد نُفذ ذلك باستخدام الدالة P.adjust() في لغة R مع ضبط المعامل method = "fdr". واعتبرت الارتباطات التي كانت قيمة P المصححة فيها (PFDR) < 0.05 ذات دلالة إحصائية.

النتائج

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

المتغيرات الآلية المختارة

أُجريت هذه الدراسة لتحليل التوزيع العشوائي المندلي (MR) باستخدام السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs كعامل تعريض. وقد تم تحديد إجمالي 106 متغيرات أداتية (IVs) لهذا الغرض، مع توفير التفاصيل في الجدول التكميلي 3. وبلغ متوسط قيمة إحصائيات F لهذه المتغيرات الأداتية 26.46، حيث تراوحت بين حد أدنى قدره 20.6 وحد أقصى قدره 250.4.

عند اعتماد داء السكري من النوع الثاني ومضاعفاته المختلفة (الحماض الكيتوني السكري، والمضاعفات الكلوية، والمضاعفات العينية، والمضاعفات العصبية، ومضاعفات الدورة الدموية الطرفية) كـنتائج، تعذر مطابقة المعلومات الخاصة بثلاثة من تعددات الأشكال للنيوكليوتيدات المفردة (SNPs) في البيانات الملخصة. وقد استُخدمت تعددات أشكال للنيوكليوتيدات المفردة بديلة (Proxy SNPs) في هذه الدراسة (الجدول التكميلي 4).

الارتباط السببي للسمات الالتهابية المرتبطة بالمصائد خارج الخلوية للعدلات (NETs) بمرض السكري من النوع الثاني ومضاعفاته

تُعرض النتائج الرئيسية المستخلصة من طريقة IVW في الجدول 1، بينما يوضح الجدول التكميلي 5 تفاصيل تقديرات MR التكميلية المشتقة عبر مناهج MR-Egger، والوسيط المرجح، والمنوال المرجح. ومن الملاحظ أن نتائج IVW كشفت عن ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين مستويات إنترلوكين-6 (IL-6) ومرض CAD المصاحب للسكري (OR = 0.8997, 95% CI 0.8257–0.9803, P = 0.0158)، وهو ما يتفق مع نتيجة طريقة الوسيط المرجح. وتشير هذه النتائج إلى أن IL-6 مرتبط وراثياً بالمضاعفات القلبية الوعائية لمرض السكري. بالإضافة إلى ذلك، أشارت نتائج تحليل IVW إلى أن NETs ترتبط بشكل ملحوظ بمرض T2DM مع مضاعفات كلوية (OR = 0.97, 95% CI 0.9428–0.998, P=0.0358) وبمرض T2DM مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفية (OR = 1.0342, 95% CI 1.002–1.0673, P = 0.037). ويظهر المخطط المبعثر والمخطط الغابوي للنتائج الإيجابية المذكورة أعلاه في الشكل 2.

أشارت نتائج انحدار MR Egger إلى عدم وجود دليل على تعددية تأثيرية أفقية في التحليل، كما هو مفصل في الجدول 2. وبناءً على نتائج عدم التجانس الموضحة في اختبار Cochran’s Q (الجدول 2) و مخططات القمع (الشكل 3A–C)، لوحظ أن جميع قيم P لإحصائية Q لم تكن أقل من العتبة التقليدية البالغة 0.05، مما يشير إلى عدم وجود عدم تجانس معنوي بين المتغيرات الأداتية (IVs) للنتائج الرئيسية محل الاهتمام في هذه الدراسة.

علاوة على ذلك، حدد تحليل MR-PRESSO (الجدول 3) قيمة متطرفة (rs139237904) عندما كان CCN1 هو التعرض وT2DM هو النتيجة؛ وظلت النتائج غير دالة إحصائياً بعد استبعادها. وبالمثل، عندما كان MPO هو التعرض وT2DM هو النتيجة، تم اكتشاف قيمتين متطرفين (rs10916508 وrs6544660)، واستمرت النتائج غير الدالة إحصائياً بعد إزالتهما. وبالنسبة لـ NGAL كتعرض مع T2DM كنتيجة، تم العثور على قيمة متطرفة واحدة (rs10497219)، وظلت النتائج السلبية قائمة بعد استبعادها. وفي حالة TNF-α كتعرض وT2DM مع الحماض الكيتوني كنتيجة، كانت هناك قيمة متطرفة واحدة (rs10103048)، ولم يغير الاستبعاد النتيجة غير الدالة إحصائياً. ومع ذلك، عندما ارتبط NGAL بـ T2DM والمضاعفات العصبية، تم تحديد قيمتين متطرفين (rs10497219 وrs1287048)، وبعد إزالتهما، تحولت النتائج إلى إيجابية، مما يشير إلى وجود ارتباط دال إحصائياً. ويوفر تحليل "استبعاد واحد" (الشكل 3D–F) دليلاً إضافياً على متانة النتائج. وباختصار، يشير تحليل MR هذا إلى دور محتمل لـ IL-6 وNETs في مسببات مضاعفات السكري، مما يستدعي مزيداً من الاستقصاء.

توفّر البيانات:

جميع البيانات التي تم إنشاؤها أو تحليلها خلال هذه الدراسة مدرجة في هذا المقال وفي الجدول التكميلي 1، والجدول التكميلي 2، والجدول التكميلي 3، والجدول التكميلي 4، والجدول التكميلي 5.

figure-results-1
الشكل 1: تصميم الدراسة في دراسة العشوائية المندلية هذه. (A) تعتمد تحليلات MR على ثلاثة افتراضات أساسية. (B) مخطط لتصميم الدراسة. NETs: المصائد خارج الخلوية للعدلات؛ T2DM: داء السكري من النوع 2؛ SNP: تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة؛ MR: العشوائية المندلية؛ IVW: المرجح بتباين عكسي؛ MR-PRESSO: العشوائية المندلية لتحليل مجموع البقايا والمتطرفات في تعدد التأثيرات يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-2
الشكل 2: الارتباط السببي للسمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs في مرض السكري من النوع الثاني ومضاعفاته. (A) مخطط تشتت يوضح الارتباط بين مستويات IL-6 ومرض الشرايين التاجية السكري. (B) مخطط تشتت يوضح الارتباط بين NETs ومرض السكري من النوع الثاني مع المضاعفات الكلوية. (C) مخطط تشتت يوضح الارتباط بين NETs ومرض السكري من النوع الثاني مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفية. (D) مخطط غابوي لمستويات IL-6 في مرض الشرايين التاجية السكري. (E) مخطط غابوي لـ NETs في مرض السكري من النوع الثاني مع المضاعفات الكلوية. F: مخطط غابوي لـ NETs في مرض السكري من النوع الثاني مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-3
الشكل 3: نتائج تحليل الحساسية. (A) مخطط القمع لمستويات IL-6 في مرض CAD السكري. (B) مخطط القمع لـ NETs في مرض T2D مع مضاعفات كلوية. (C) مخطط القمع لـ NETs في مرض T2D مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفية. (D) تحليل الحساسية بطريقة استبعاد دراسة واحدة لمستويات IL-6 في مرض CAD السكري. (E) تحليل الحساسية بطريقة استبعاد دراسة واحدة لـ NETs في مرض T2D مع مضاعفات كلوية. (F) تحليل الحساسية بطريقة استبعاد دراسة واحدة لـ NETs في مرض T2D مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الجدول 1: الارتباط السببي الأولي للسمات الالتهابية المرتبطة بمصائد العدلات (NETs) بمرض السكري من النوع الثاني ومضاعفاته يرجى النقر هنا لتحميل هذا الجدول.

الجدول 2: نتائج عدم التجانس وتعدد التأثيرات للمتغيرات الاداتية يرجى النقر هنا لتحميل هذا الجدول.

الجدول 3: نتائج MR-PRESSO يرجى النقر هنا لتحميل هذا الجدول.

الجدول التكميلي 1: مصدر بيانات مرض السكري من النوع الثاني ومضاعفاته يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.

الجدول التكميلي 2: مصدر بيانات السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.

الجدول التكميلي 3: اختيار المتغيرات المساعدة (IVs) يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.

الجدول التكميلي 4: قائمة بـ SNPs البديلة المستخدمة في تحليل MR يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.

الجدول التكميلي 5: تقديرات العشوائية المندلية (MR) التكميلية للارتباطات السببية بين السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs ومضاعفات مرض السكري من النوع الثاني (T2DM) يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.

المناقشة

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تستخدم هذه الدراسة نهج المندلية العشوائية (MR) ثنائي العينات لبحث الارتباطات بين السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد الكريات البيضاء خارج الخلوية (NETs) ومرض السكري من النوع الثاني (T2DM)، بالإضافة إلى مضاعفاته. وتشير النتائج الأولية إلى وجود ارتباط عكسي ذو دلالة إحصائية بين مستويات IL-6 المتوقعة جينياً ومرض الشرايين التاجية (CAD) السكري. وقد يعكس هذا الاكتشاف البنية الجينية المعقدة لمسارات إشارات IL-6 بدلاً من وجود تأثير وقائي مباشر لـ IL-6 الدوري على المضاعفات القلبية الوعائية للسكري. بالإضافة إلى ذلك، تكشف هذه الدراسة عن ارتباطات بين NETs ومختلف مضاعفات السكري، بما في ذلك المضاعفات الكلوية والدورانية الطرفية لدى مرضى T2DM. وتسلط هذه الارتباطات الضوء على أهمية NETs في نشأة المضاعفات المرتبطة بالسكري، وقد تساهم في توجيه الاستراتيجيات العلاجية المستقبلية التي تستهدف هذه المسارات الالتهابية.

لقد كانت العلاقة بين IL-6 ومرض الشرايين التاجية المرتبط بالسكري موضوعاً لنقاش مستفيض، حيث قدمت الدراسات وجهات نظر متباينة حول دور IL-6. وتشير هذه الدراسة إلى أن IL-6 قد يكون له ارتباط سلبي ومعقد بالمضاعفات القلبية الوعائية المرتبطة بالسكري. وقد أكد Cupido et al.39 هذه النتائج، حيث ربطوا اضطراب إشارات IL-6 بانخفاض مخاطر أمراض القلب والأيض. وفي المقابل، لاحظ Indumathi et al.40 نقص ميثيلة IL-6 وفرط تعبيره لدى المصابين بالسكري، مما يشير إلى دور ممرض في مرض الشرايين التاجية. ويتفق هذا مع ما توصل إليه Shrivastav et al.41 و Chittaragi et al.42، الذين حددوا المستويات المرتفعة من IL-6 كمحفزات التهابية وعلامات إنذارية في مرض الشرايين التاجية المرتبط بالسكري. ومع ذلك، يسلط Liu et al.43 الضوء على الطبيعة المزدوجة للأديبوكينات مثل IL-6 في تصلب الشرايين؛ ومن المرجح أن هذه الازدواجية المعتمدة على السياق تفسر الأدلة المتضاربة عبر الدراسات. ويمكن إرجاع التضارب في النتائج إلى عدة عوامل؛ أولاً، قد تؤدي التباينات في تصميمات الدراسات، ومجتمعات المرضى، والطرق المستخدمة لقياس مستويات IL-6 إلى استنتاجات متفاوتة44. وثانياً، فإن العلاقة الزمنية بين IL-6 وتطور مرض الشرايين التاجية معقدة وقد تتضمن مكونات سببية وتفاعلية معاً، وهو ما قد لا يتم رصده بشكل كامل في الدراسات المقطعية أو حتى في بعض الدراسات الطولية45.

في حين تشير الدراسة الحالية وعدة دراسات أخرى إلى وجود ارتباط وثيق بين IL-6 ومرض الشريان التاجي المرتبط بالسكري، فإن الطبيعة الدقيقة لهذه العلاقة تظل معقدة وقد تتأثر بعوامل بيولوجية ومنهجية متنوعة. ومن الجدير بالذكر أن تحليل MR يشير إلى وجود ارتباط سلبي ذو دلالة إحصائية بين مستويات IL-6 المتوقعة جينيًا ومرض الشريان التاجي المرتبط بالسكري (OR=0.8997)، وهو ما يتعارض مع الرؤية التقليدية التي ترى أن IL-6 يحفز الاعتلالات القلبية الوعائية. وقد يعزى هذا التباين إلى الدور المزدوج والمعقد لـ IL-6 في الالتهاب وإصلاح الأنسجة46، أو إلى احتمالية أن الأدوات الجينية المستخدمة في تحليل MR تعكس مسارًا بيولوجيًا محددًا لإشارات IL-6 يختلف عن تأثيره الجهازي العام. ولا ينبغي تفسير الارتباط السلبي الملحوظ في هذه الدراسة ببساطة على أنه يشير إلى أن IL-6 له تأثير واقٍ للقلب؛ بل من المرجح أنه يعكس الآليات الجينية المعقدة التي تقوم عليها إشارات مستقبلات IL-6. وبدلاً من ذلك، قد يكون الارتباط السلبي المرصود متأثراً بآليات تعويضية أو حلقات تغذية راجعة سلبية ضمن الشبكة الالتهابية لا يتم رصدها بشكل كامل في الدراسات الرصدية التقليدية. وينبغي أن تهدف الأبحاث المستقبلية إلى توضيح هذه التعقيدات من خلال دراسات طولية مصممة جيداً وعن طريق مراعاة الطبيعة متعددة العوامل لإمراضية مرض الشريان التاجي.

لقد تم الاعتراف بشكل متزايد بدور مصائد الخلايا المتعادلة خارج الخلوية (NETs) في المضاعفات السكرية، خاصة في سياق أمراض الكلى، كوسيط مهم للالتهاب وتلف الأنسجة. حيث ربط Magaña-Guerrero et al.12 بين NETs وفرط سكر الدم والفشل الكلوي في اعتلال الشبكية السكري، مما يجعلها مؤشرات على تطور المرض. وفي سياق مرض الكلى السكري (DKD)، أظهر Liu et al.47 أن زيادة تنظيم midkine تعزز إصابة الكلى عن طريق تحفيز تكوين NETs، بينما أظهر Zheng et al.48 أن NETs تحفز خللاً في وظائف الخلايا البطانية الكبيبية والموت الخلوي المبرمج الالتهابي (pyroptosis)، وهي تأثيرات يتم تخفيفها بواسطة العلاج بـ DNase I. وإلى جانب هذه النتائج التجريبية، حددت تحليلات العشوائية المندلية (MR) والترانسكريبتومية الأخيرة جينات محددة مرتبطة بـ NETs (مثل CLIC3 و GBP2) كعوامل خطر مسببة لاعتلال الشبكية السكري التكاثري28. ومن المثير للاهتمام أن هذه الأدلة الجينية تتناقض بشكل صارخ مع هذه النتائج التي تشير إلى وجود ارتباط سلبي مع المضاعفات الكلوية، مما يسلط الضوء على الآليات الخاصة بالأنسجة لـ NETs. وبشكل جماعي، تكمل هذه الدراسة هذا المشهد من خلال إثبات وجود ارتباط سببي كبير بين NETs ومضاعفات الدورة الدموية الطرفية في مرض السكري من النوع الثاني (T2DM). ومن الضروري إجراء المزيد من الأبحاث لفك تشابك التفاعل المعقد للعوامل التي قد تؤثر على دور NETs في اعتلال الكلية السكري.

على الرغم من أن هذه الدراسة حددت ارتباطاً محتملاً بين IL-6 وداء الشرايين التاجية السكري، فضلاً عن وجود ارتباط معنوي بين NETs والمضاعفات السكرية الأخرى، إلا أن التفاعل بين هذين الوسيطين الالتهابيين يستدعي مزيداً من البحث. ورغم أن هذه الدراسة لم تجرِ تحليلاً مخصصاً للمندلية العشوائية (MR) لاختبار المسار السببي من IL-6 إلى NETs، فإن مجموعة كبيرة من الأدلة التجريبية تشير إلى أن IL-6 قد يعمل كمحرك علوي للسمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs.

من الناحية البيولوجية، يعد IL-6 سيتوكينًا محوريًا في استجابة المرحلة الحادة49 وقد ثبت أنه يهيئ الخلايا المتعادلة لتكوين NETs50. ويمكن لمستويات IL-6 المرتفعة، والتي تُلاحظ غالبًا في البيئة الدقيقة لفرط سكر الدم في مرض السكري51، أن تنشط مسار إشارات JAK/STAT3 داخل الخلايا المتعادلة52. ويعد هذا التنشيط خطوة حرجة في التنظيم التصاعدي النسخي لإنزيم peptidylarginine deiminase 4 (PAD4)53، وهو الإنزيم المسؤول عن سترلة الهيستون وإزالة تكثيف الكروماتين54، وهما من السمات المميزة لعملية NETosis54. وبناءً على ذلك، فمن المعقول بيولوجيًا افتراض وجود محور مرضي متسلسل: حيث يؤدي التنظيم التصاعدي الجهازِي لـ IL-6 إلى تعزيز التكوين المفرط لـ NETs، والتي بدورها تزيد من تفاقم تلف البطانة والتخثر، مما يؤدي إلى مضاعفات سكرية متنوعة، بما في ذلك مرض الشريان التاجي السكري والآفات الكلوية. وهناك حاجة إلى دراسات مستقبلية تستخدم MR متعدد المتغيرات أو تحليل الوساطة لتقدير المدى الذي تتم من خلاله الآثار الضارة لـ IL-6 عبر NETs بشكل كمي ورسمي.

ينطوي الإطار التحليلي المعروض هنا على إمكانات كبيرة للتطبيقات المستقبلية. فمن الناحية المنهجية، يمكن توسيع سير العمل هذا ليشمل المندلية العشوائية متعددة المتغيرات (MVMR) لتفكيك التأثيرات السببية المستقلة للتعرضات المترابطة، مما يساهم في معالجة المسارات البيولوجية المعقدة بشكل أكثر شمولاً. علاوة على ذلك، فإن دمج تحليلات التوضع المشترك (colocalization) في الإصدارات المستقبلية من شأنه أن يساعد في التحقق من أن التعرض والنتيجة يتشاركان المتغير السببي نفسه، مما يقلل بشكل أكبر من مخاطر انحياز عدم التوازن الارتباطي. أما من الناحية السريرية، فإن هذا النهج يوفر مخططاً قوياً للتحقق من صحة الأهداف الدوائية؛ فمن خلال التصفية المنهجية لتعدد التأثيرات الأفقي (horizontal pleiotropy) وضمان صلاحية الأدوات المستخدمة، يمكن لهذا الإطار تحديد أولويات الأهداف العلاجية ذات الاحتمالية الأعلى للنجاح السريري. وفي نهاية المطاف، فإن ترجمة هذه الرؤى الجينية إلى نماذج للتنبؤ بالمخاطر قد تسهل استراتيجيات الطب الدقيق، مما يساعد في تحديد المجموعات الفرعية عالية المخاطر التي ستستفيد بشكل أكبر من التدخل المبكر.

تعتمد هذه الدراسة منهجية العشوائية المندلية (MR) ذات العينة المزدوجة، والتي توظف المتغيرات الجينية كمتغيرات 도الة (IVs) لإثبات السببية، مما يوفر إطاراً قوياً لاستكشاف العلاقة بين السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد العدلات خارج الخلوية (NETs) ومرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته. ويحسن هذا النهج من نتائج الدراسات الرصدية عبر استخدام العشوائية المندلية للتخفيف من حدة العوامل المربكة والسببية العكسية. وبخلاف تطبيقات العشوائية المندلية القياسية التي تعتمد حصرياً على تقديرات الوزن العكسي للمتغيرات الدالة (IVW)، دمجت هذه الدراسة تحليلات حساسية قوية (الوسيط المرجح، وMR-Egger) واختبارات تعدد التأثيرات الجينية (pleiotropy). ويضمن هذا الإطار متعدد المناهج عدم استناد التقديرات السببية إلى أدوات غير صالحة، مما يمنحها مصداقية أكبر من التحليلات أحادية المنهج. علاوة على ذلك، تم ضمان قابلية تكرار هذا النهج من خلال بروتوكول موحد وشفاف لتنسيق البيانات ومراقبة الجودة، مما يعالج "أزمة التكرار" التي تظهر غالباً في التحليلات الجينية المعقدة. ومن حيث الكفاءة والقابلية للتطبيق، يقلل هذا المسار المنسق من العبء الحسابي المرتبط بالتنسيق اليدوي للبيانات، مما يسمح بالفحص السريع لأنماط ظاهرية متعددة. وتجعل هذه القابلية للتوسع الإطار قابلاً للتطبيق على نطاق واسع في التحليلات، وأيضاً في مسوحات الارتباط واسعة النطاق للأنماط الظاهرية عالية الإنتاجية، مما يوفر أداة أكثر تنوعاً لاستكشاف الشبكات البيولوجية المعقدة مقارنة بالنهج الرصدية الجامدة أحادية الخطوة.

ومع ذلك، لا تخلو هذه الدراسة من بعض القيود. إذ يعتمد استخدام الأدوات الجينية على افتراض أن المتغيرات المختارة ترتبط بالتعرض المستهدف والنتيجة من خلال مسار واحد، وهو ما قد لا يستوعب التعقيد الكامل للأنظمة البيولوجية. ثانياً، بما أن هذه الدراسة اعتمدت بشكل أساسي على بيانات من المجموعات السكانية الأوروبية في تحليل MR، فقد تكون إمكانية تعميم النتائج على مجموعات عرقية أو جغرافية أخرى محدودة. ثالثاً، على الرغم من أن هذه الدراسة حددت ارتباطات محتملة بين السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs ومرض T2DM ومضاعفاته، فإن الشبكات التنظيمية الجزيئية المحددة والآليات البيولوجية الكامنة تتطلب مزيداً من التوضيح من خلال دراسات تجريبية لاحقة. ومن المهم ملاحظة أن الارتباطات السببية ذات الدلالة كانت مقتصرة على مضاعفات محددة، مثل CAD السكري، والمضاعفات الكلوية، ومضاعفات الدورة الدموية الطرفية، ولم تُلاحظ بشكل موحد عبر جميع نتائج السكري التي تم اختبارها. بالإضافة إلى ذلك، فبينما يمكن لـ MR تقليل العوامل المربكة، إلا أنه لا يمكنه تفسير جميع المصادر المحتملة للانحياز، مثل العوامل البيئية غير المقاسة أو الطبقية السكانية.

علاوة على ذلك، قد تكون إمكانية تعميم النتائج محدودة بسبب المجموعات السكانية المحددة التي اشتُقت منها البيانات الجينية، ومن الضروري تكرار الدراسة على مجموعات سكانية متنوعة لتأكيد هذه النتائج. ورغم أن هذه الدراسة تستفيد من إحصائيات ملخصة واسعة النطاق لدراسات GWAS، إلا أن غياب بيانات تسلسل multi-omics التكميلية من المجموعات السريرية أو النماذج التجريبية يحد من القدرة على التحقق من الآليات الجزيئية والتغيرات النسخية الكامنة وراء الارتباطات السببية المرصودة. تطلب سير عمل MR هذا تعديلات محددة لمعالجة التحديات التحليلية، خاصة فيما يتعلق بتوافق الأليلات وتعدد التأثيرات (pleiotropy). ولتخفيف غموض السلسلة المرتبط بـ SNPs المتناظرة، قامت هذه الدراسة بتعديل مسار التحليل لاستبعاد المتغيرات ذات ترددات الأليلات المتوسطة (>0.42) بشكل صارم. علاوة على ذلك، ولحل مشكلات تعدد التأثيرات الأفقي المحتمل، دمجت هذه الدراسة اختبار MR-PRESSO للقيم المتطرفة في سير العمل هذا، مما سمح بالإزالة التكرارية للمتغيرات الاداتية غير الصالحة، لضمان أن تكون التقديرات السببية النهائية قوية وغير مدفوعة بالقيم المتطرفة ذات التأثيرات المتعددة.

تعتمد صحة نتائج الـ MR بشكل كبير على عدة خطوات تحليلية حاسمة. أولاً، يعد الاختيار الدقيق للمتغيرات المساعدة (IVs) أمراً بالغ الأهمية؛ فمن خلال الالتزام بعتبات دلالة صارمة على مستوى الجينوم بالكامل (P<5×10-6) وعملية التجميع (clumping) لعدم التوازن الارتباطي (r2<0.001)، قللت هذه الدراسة من خطر تحيز الأدوات الضعيفة، مما يضمن أن SNPs المختارة مرتبطة بقوة بالتعرض. ثانياً، تتوقف متانة التقديرات السببية على معالجة تعدد التأثيرات الأفقي (horizontal pleiotropy). وقد اعتمدت هذه الدراسة على طرق تكميلية متعددة، وتحديداً MR-Egger، والوسيط المرجح (weighted median)، وMR-PRESSO، والتي وفرت ضماناً ضرورياً؛ حيث إن الاتساق عبر هذه الطرق، إلى جانب التقاطعات غير الدالة إحصائياً في MR-Egger، يدعم الافتراض بأن الـ IVs تؤثر على النتيجة فقط من خلال التعرض. وعلى الرغم من أن الاختلافات الجينية يمكن أن تعمل كبدائل للسمات الالتهابية المرتبطة بـ NET، إلا أنها قد لا تعكس بشكل كامل التقلبات الديناميكية اللحظية لعملية NETosis في الجسم الحي، حيث إن المسارات التنظيمية من النمط الجيني الجرثومي إلى التنشيط النسخي وإطلاق البروتين تتضمن عمليات بيولوجية معقدة ليست خطية تماماً. وفيما يتعلق بقابلية التكرار، فإن استخدام إحصائيات ملخصة من GWAS متاحة للعموم وعلى نطاق واسع يضمن إمكانية التحقق من هذا التحليل بشكل مستقل. كما تسمح شفافية مسار التحليل، بما في ذلك المعلمات المحددة للتوافق (harmonization) وإزالة القيم المتطرفة، بإعادة استنساخ هذه النتائج بدقة. وتعزز هذه الخطوات مجتمعة الصلاحية الداخلية لهذه الدراسة وتوفر إطاراً قابلاً للتكرار للبحوث المستقبلية.

في الختام، توظف هذه الدراسة نهج التوزيع العشوائي المندلي (MR) لعينةين لاستكشاف الارتباط بين السمات الالتهابية المرتبطة بمصائد العدلات خارج الخلوية (NETs) ومرض السكري من النوع الثاني (T2DM) ومضاعفاته. وتشير النتائج إلى وجود ارتباط معنوي بين مستويات IL-6 ومرض الشرايين التاجية السكري، مما يسلط الضوء على الدور المحتمل لـ IL-6 في المضاعفات القلبية الوعائية للسكري. بالإضافة إلى ذلك، تكشف هذه الدراسة عن ارتباطات بين NETs ومختلف مضاعفات السكري، بما في ذلك المضاعفات الكلوية والدورانية الطرفية، مما يؤكد أهمية السمات الالتهابية المرتبطة بـ NETs في إمراض الحالات المرتبطة بالسكري. وتساهم هذه الرؤى في فهم التفاعل المعقد بين الالتهاب واستقلاب الجلوكوز والصحة الوعائية في مرض T2DM. وبينما تقدم الدراسة أدلة قيمة على دور NETs في مضاعفات السكري، فإنها تقر أيضًا بتعقيد الآليات البيولوجية المعنية والحاجة إلى مزيد من الأبحاث لتوضيح المسارات الدقيقة والأهداف العلاجية المحتملة.

الإفصاحات

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يقر المؤلفون بعدم وجود أي تضارب في المصالح.

شكر وتقدير

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

تم دعم هذه الدراسة من قبل المشروع الرئيسي لبحوث العلوم الاجتماعية والتكنولوجية في تشونغشان (رقم المنحة: 2021B3013) ومشروع بحوث العلوم الاجتماعية والتكنولوجية في تشونغشان (رقم المنحة: 2022B1080). ولم يكن للممولين أي دور في تصميم الدراسة، أو جمع البيانات وتحليلها، أو قرار النشر، أو إعداد المخطوطة.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
CCN1كتالوج GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
مرض الشريان التاجي السكريكتالوج GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6كتالوج GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOكتالوج GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-DNAكتالوج GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
حزمة MR-PRESSOGitHub (rondolab)الإصدار 1.0حزمة R تُستخدم للكشف عن التعددية الظاهرية وتصحيح تقديرات العلاقة السببية.
NEكتالوج GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsكتالوج GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALكتالوج GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
برمجية Rمؤسسة R للحوسبة الإحصائيةالإصدار 4.0.5بيئة الحوسبة الإحصائية الرئيسية المستخدمة في جميع التحليلات.
T2DFINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
داء السكري من النوع الثاني مع الحماض الكيتونيFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
داء السكري من النوع الثاني مع مضاعفات عصبيةFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
داء السكري من النوع الثاني مع مضاعفات بصريةFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
داء السكري من النوع الثاني مع مضاعفات الدورة الدموية الطرفيةFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
داء السكري من النوع الثاني مع مضاعفات كلويةFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aكتالوج GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
حزمة TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)الإصدار 0.6.22حزمة R تُستخدم لإجراء تحليل العشوائية المندلية.

المراجع

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Tanase DM, et al. The intricate relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Diabetes Res. 2020;2020:3920196.
  2. Yan Y, et al. Prevalence, awareness and control of type 2 diabetes mellitus and risk factors in Chinese elderly population. BMC Public Health. 2022;22(1):1382.
  3. Dugani SB, Mielke MM, Vella A. Burden and management of type 2 diabetes in rural United States. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(5):e3410.
  4. Rodriquez IM, O'Sullivan KL. Youth-onset type 2 diabetes: Burden of complications and socioeconomic cost. Curr Diab Rep. 2023;23(5):59-67.
  5. Zhang H, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023;13(1):e1170.
  6. Hidalgo A, et al. Neutrophil extracellular traps: From physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2737-53.
  7. Goggs R, Jeffery U, Levine DN, Li RHL. Neutrophil-extracellular traps, cell-free DNA, and immunothrombosis in companion animals: A review. Vet Pathol. 2020;57(1):6-23.
  8. Tilley DO, et al. Histone H3 clipping is a novel signature of human neutrophil extracellular traps. Elife. 2022;11.
  9. Shafqat A, et al. Emerging role of neutrophil extracellular traps in the complications of diabetes mellitus. Front Med (Lausanne). 2022;9:995993.
  10. Njeim R, et al. NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications. J Mol Endocrinol. 2020;65(4):R65-76.
  11. Helseth R, et al. Glucose associated NETosis in patients with ST-elevation myocardial infarction: An observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):221.
  12. Magana-Guerrero FS, et al. Spontaneous neutrophil extracellular traps release are inflammatory markers associated with hyperglycemia and renal failure on diabetic retinopathy. Biomedicines. 2023;11(7).
  13. Ibrahim I, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) are associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcer related amputation: A prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024;15(6):1333-48.
  14. Joshi MB, et al. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013;587(14):2241-6.
  15. Bryk AH, et al. Predictors of neutrophil extracellular traps markers in type 2 diabetes mellitus: Associations with a prothrombotic state and hypofibrinolysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):49.
  16. Park JH, et al. Evaluation of circulating markers of neutrophil extracellular trap (NET) formation as risk factors for diabetic retinopathy in a case-control association study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(9):557-61.
  17. Winslow S, et al. Multi-omics links IL-6 trans-signalling with neutrophil extracellular trap formation and Haemophilus infection in COPD. Eur Respir J. 2021;58(4).
  18. Bowden J, Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization: A review. Res Synth Methods. 2019;10(4):486-96.
  19. Birney E. Mendelian randomization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(4).
  20. Sanderson E, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2.
  21. Skrivankova VW, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using Mendelian randomization: The STROBE-MR statement. JAMA. 2021;326(16):1614-21.
  22. Liang YC, et al. Association of circulating inflammatory proteins with type 2 diabetes mellitus and its complications: A bidirectional Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1358311.
  23. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010;191(3):677-91.
  24. Kindberg KM, et al. IL-6R signaling is associated with PAD4 and neutrophil extracellular trap formation in patients with STEMI. Int J Mol Sci. 2025;26(11).
  25. Mao CL, et al. Neutrophil extracellular traps in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1717671.
  26. Li H, et al. Hepatocytes and neutrophils cooperatively suppress bacterial infection by differentially regulating lipocalin-2 and neutrophil extracellular traps. Hepatology. 2018;68(4):1604-20.
  27. Li T, et al. Cellular communication network factor 1 promotes retinal leakage in diabetic retinopathy via inducing neutrophil stasis and neutrophil extracellular traps extrusion. Cell Commun Signal. 2024;22(1):275.
  28. Hao L, et al. Transcriptome sequencing and Mendelian randomization analysis identified biomarkers related to neutrophil extracellular traps in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2024;15:1408974.
  29. Wang S, et al. Association between periodontitis and temporomandibular joint disorders. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):143.
  30. Yin KJ, et al. No genetic causal association between periodontitis and arthritis: A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2022;13:808832.
  31. Genomes Project C, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73.
  32. Burgess S, Thompson SG, Collaboration CCG. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755-64.
  33. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658-65.
  34. Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 2017;32(5):377-89.
  35. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304-14.
  36. Greco MF, Minelli C, Sheehan NA, Thompson JR. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926-40.
  37. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Publisher correction: Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(8):1196.
  38. Cheng H, Garrick DJ, Fernando RL. Efficient strategies for leave-one-out cross validation for genomic best linear unbiased prediction. J Anim Sci Biotechnol. 2017;8:38.
  39. Cupido AJ, et al. Dissecting the IL-6 pathway in cardiometabolic disease: A Mendelian randomization study on both IL6 and IL6R. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2875-84.
  40. Indumathi B, Oruganti SS, Sreenu B, Kutala VK. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-alpha with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):29-39.
  41. Shrivastav D, et al. Comparative analysis of Nε-carboxymethyl-lysine and inflammatory markers in diabetic and non-diabetic coronary artery disease patients. World J Diabetes. 2023;14(12):1754-65.
  42. Chittaragi GH, Ambali AP, Honnutagi R, Ganesh V. Interleukin-6 and uric acid among type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Bioinformation. 2023;19(12):1134-8.
  43. Liu L, et al. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):272.
  44. Hua MJ, Butera G, Akinyemi O, Porterfield D. Biases and limitations in observational studies of long COVID prevalence and risk factors: A rapid systematic umbrella review. PLoS One. 2024;19(5):e0302408.
  45. Savitz DA, Wellenius GA. Can cross-sectional studies contribute to causal inference? It depends. Am J Epidemiol. 2023;192(4):514-6.
  46. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-48.
  47. Liu G, Ren X, Li Y, Li H. Midkine promotes kidney injury in diabetic kidney disease by increasing neutrophil extracellular traps formation. Ann Transl Med. 2022;10(12):693.
  48. Zheng F, et al. Neutrophil extracellular traps induce glomerular endothelial cell dysfunction and pyroptosis in diabetic kidney disease. Diabetes. 2022;71(12):2739-50.
  49. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403-15.
  50. Xiao Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.e427.
  51. Sater MS, et al. Plasma IL-6, TREM1, uPAR, and IL6/IL8 biomarkers increment further witnessing the chronic inflammation in type 2 diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2023;44(3):259-69.
  52. Martino N, et al. Endothelial SOCS3 maintains homeostasis and promotes survival in endotoxemic mice. JCI Insight. 2021;6(14).
  53. Akboua H, Eghbalzadeh K, Keser U, Wahlers T, et al. Impaired non-canonical transforming growth factor-β signalling prevents profibrotic phenotypes in cultured peptidylarginine deiminase 4-deficient murine cardiac fibroblasts. J Cell Mol Med. 2021;25(20):9674-84.
  54. Thiam HR, et al. NETosis proceeds by cytoskeleton and endomembrane disassembly and PAD4-mediated chromatin decondensation and nuclear envelope rupture. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7326-37.

إعادة الطباعة والأذونات

طلب إذن لإعادة استخدام النص أو الأشكال في مقالة JoVE هذه

طلب إذن

الوسوم

6

مقالات ذات صلة